본 연구는 단일기관에서 시행된 후향적 관찰 연구로 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며 누네안과병원 임상연구윤리위원회(Institutional Review Board, IRB) 승인을 획득하였다(승인번호: N-2211-002-999). 의무기록 검색을 통해 -6.0디옵터 이상의 구면렌즈대응치 또는 안축장 길이가 26 mm 이상의 환자 중 근시성 맥락막신생혈관으로 진단되어 필요할 때마다 유리체강 내 항혈관내피성장인자(anti-VEGF) 주사를 시행받은 경우를 대상으로 하였다. 또한, 첫 치료 시 칼라 안저사진, 빛간섭단층촬영이 시행되었으며 첫 치료 후 36개월 이상 경과 관찰이 되었던 경우를 대상으로 하였다. 제외 기준은 다음과 같다. 1) 이전 유리체망막수술을 시행받은 경우, 2) 다른 원인에 의한 안구 내 주사 또는 광역학요법 치료 병력이 있는 경우, 3) 약시, 4) 고혈압성 망막병증, 당뇨망막병증, 습성 나이관련황반변성이 동반된 경우 등이며, 경과 관찰 기간 동안 양안이 진단된 경우는 먼저 발생한 안을 대상으로 하였다.

첫 치료 시 최대교정시력, 세극등현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography; Spectralis^TM Heidelberg Engineering, Dossenheim, Germany) 및 형광안저혈관조영술을 시행하였으며 인도시아닌그린혈관조영술은 의사의 판단에 따라 일부에서 시행되었다. 환자는 진단 후 1회 혹은 연속적으로 2-3회 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사를 시행받았다. 주사 후 경과 관찰 기간 동안 빛간섭단층촬영에서 망막하액, 망막내액이 발생된 경우나 안저검사에서 망막출혈이 발생된 경우를 재발로 판단하여 추가적인 주사 치료를 시행하였다.

자료 분석은 첫 치료 시와 마지막 경과 관찰 시점에서의 나이, 성별, 구면렌즈대응치, 기저 질환, 수정체 상태, 굴절교정수술 여부, 주사 횟수, 재발 여부, 재발 횟수, 재발까지의 기간, 경과 관찰 기간 등이 포함되었다. 빛간섭단층촬영 소프트웨어에서 분절(segmentation)이 정확하지 않아 중심와 위치에서 수동 측정한 길이를 중심망막두께로 정의하였으며, 황반하 망막색소상피층의 외측 경계와 맥락막공막 경계까지 1:1 μm 모드로 측정한 수직 길이를 맥락막두께로 정의하였다. 첫 치료 시점과 마지막 경과 관찰 시점에서 중심망막두께, 맥락막두께를 2명의 안과의사가 측정하였다. 또한, ATN grading system을 참고하여 칼라안저사진 및 빛간섭단층촬영을 이용하여 첫 치료 시와 마지막 경과 관찰 시점에서의 위축성 요인, 견인성 요인을 평가하였다(Table 1). 평가는 각 환자의 정보를 제공하지 않고 안저 및 빛간섭단층촬영 사진만을 관찰자에게 무작위 순서로 제공하여 판독을 하였으며 의견이 다른 경우 망막 전문의의 결과값을 사용하였다.

통계분석은 IBM SPSS Statistics version 29.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 최대교정시력은 통계학적 분석을 위해 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하였다. 변수들과 최종 시력과의 연관성을 알아보기 위해 단변량 분석과 다변량 분석을 시행하였다. 첫 치료 시 환자의 나이를 기준으로 50세 이전에 발생한 군과 50세 이상에서 발생한 군으로 분류하여 추가적인 비교 분석을 시행하였다. 연속변수의 경우 Mann-Whitney U test를 이용하였으며, 명목변수의 비교에서는 chi-square test를 이용하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.

총 21명의 환자가 포함되었으며 평균 연령은 52.29 ± 14.6세, 평균 경과 관찰 기간은 57.65 ± 18.8개월이었다. 여성이 18명(85.7%)이었으며 12안(57.1%)은 좌안에서 발생되었다. 굴절교정수술을 시행받았던 환자는 9명(42.9%)이었으며 백내장수술을 시행받았던 환자는 5명(23.8%)이었다. 구면렌즈대응치는 -5.98 ± 6.4디옵터, 첫 치료 시 logMAR 최대교정시력은 0.44 ± 0.30이었다. 경과 관찰 기간 동안 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사 횟수는 평균 2.9 ± 1.9회였으며 7안(33.3%)에서 재발이 발생되었으며 첫 재발까지의 발생 기간은 37.71 ± 16.5개월이었다(Fig. 1.). 5명(23.8%)에서 경과 관찰 기간 동안 반대안에서도 발생되었다. 최종 방문 시점에서의 logMAR 최대교정시력은 0.33 ± 0.39였다(Table 2). 최종 방문 시점에서는 logMAR 최대교정시력과 단변량 분석에서 첫 치료 시 logMAR 최대교정시력이 나쁠수록(r=0.528, p=0.017), 구면렌즈대응치가 낮을수록(r=-0.446, p=0.043) 나쁜 결과를 보였다. 다변량 분석에서 첫 치료 시 logMAR 최대교정시력(p=0.026)이 최종 방문 시점에서의 시력과 통계적으로 유의한 관계를 보였다(Table 3).

ATN grading system에 따른 분석에서 두 명의 평가자 간 일치도는 위축성 요인에서 85.7% (kappa=0.732, p<0.001), 견인성 요인에서 83.3% (kappa=0.709, p<0.001)였다. 첫 치료 시 위축성 요인은 A0 2안(9.5%), A1 5안(23.8%), A2 5안(23.8%), A3 9안(42.9%)이었으며 최종 방문 시점에서는 A0 1안(4.8%), A1 3안(14.3%), A2 7안(33.3%), A3 10안(47.6%)이었다. 위축성 요인에서 grading이 진행된 경우는 4안(19.0%)이었으며 17안(81.0%)에서는 grading의 변화가 없었다. 견인성 요인은 첫 치료 시 T0 19안(90.5%), T1 1안(4.8%), T2 1안(4.8%)이었으며, 최종 방문 시점에서는 T0 14안(66.7%), T1 5안(23.8%), T2 1안(4.8%), T3 1안(4.8%)으로 평가되었다. 견인성 요인에서 5안(23.8%)에서 grading의 진행이 있었으며, 1안(4.8%)에서 grading이 호전되었고 15안(71.4%)에서는 grading의 변화는 없었다(Table 4, Fig. 2). 위축성 요인과 견인성 요인의 진행 여부에 따른 주사 횟수, 재발 횟수, 최종 방문 시점에서의 시력 등을 분석한 결과 통계학적으로 유의한 차이나 상관관계는 나타나지 않았다.

나이에 따른 집단 분석에서 50세 미만 환자군과 50세 이상 환자군에서 첫 치료 시 logMAR 최대교정시력은 각각 0.39 ± 0.34, 0.47 ± 0.26이었으며, 최종 방문 시 logMAR 최대교정시력은 각각 0.36 ± 0.39, 0.30 ± 0.41로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 첫 치료 시 맥락막두께는 50세 미만 환자군에서 111.5 ± 91.87 μm, 50세 이상 환자군에서 52.30 ± 36.49 μm로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 마지막 방문 시 맥락막두께는 50세 미만 환자군에서 85.00 ± 65.02 μm, 50세 이상 환자군에서 32.09 ± 24.70 μm으로 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.043). 주사 횟수는 50세 미만 환자군에서 2.60 ± 1.71회, 50세 이상 환자군에서 3.18 ± 2.27회로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 50세 미만 환자군에서는 6안(60%)에서 재발, 50세 이상 환자군에서는 1안(9.1%)에서 재발되었으며 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.013) (Table 5).

근시는 흔한 안과 장애의 한 유형으로 특히 동아시아에서 유병률이 높은 것으로 알려져 있다. 국내 5세에서 18세의 983명을 기준으로 실시한 국민건강영양조사 7기 자료에서 65.4%에서 근시가 있었으며, 구면렌즈대응치가 -6.0디옵터 이하로 정의한 고도근시의 비율은 6.9%였다.¹¹ 이는 기존 4, 5기 국민건강영양조사 자료에서 고도근시의 비율이 5.9%였던 것과 비교하면 국내에서 고도근시의 비율이 증가하는 추세로 향후 근시성 맥락막신생혈관, 근시성 견인성 황반병증과 같은 근시성 황반질환 또한 증가할 것으로 생각된다.^12,13

본 연구에서는 여성이 85.7%로 여성의 비율이 높았는데 이는 Lee et al⁸의 연구의 여성 비율(83.7%)과 비슷한 결과를 보였다. 하지만 다른 인종의 연구에서는 남성의 비율(50.9%)이 더 높은 연구도 있어 인종별 차이가 있을 것으로 생각된다.¹⁴ 미국 연구에서는 남성보다 여성의 유병률이 높음을 보고하였다.¹⁵ 근시성 맥락막신생혈관이 주로 여성에서 빈번한 원인은 고도근시안의 맥락막신생혈관에 에스트로겐 수용체가 발현되어 신생혈관의 발생을 촉진하는 것으로 생각된다.¹⁶

근시성 맥락막신생혈관 치료는 주로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사가 이용된다. 라니비주맙과 애플리버셉트의 효과는 3상 임상시험에서 확인되었으며 치료 목적으로 공인된 약제이다. 라니비주맙 임상 연구에서는 근시성 맥락막신생혈관 환자들을 대상으로 주사 치료를 시행하여 6개월 시점에서 48명의 환자들을 분석한 결과 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 차트로 평균 12.2 글자의 시력이 향상되었고 중심망막두께는 감소하였음을 보고 하였다.¹⁷ 애플리버셉트 임상 연구에서도 48주 동안 애플리버셉트 치료군은 평균 4.2회의 주사 치료를 받았으며, 평균 13.5 글자의 시력 향상 효과를 보였고, 대조군에서는 3.9 글자의 시력 개선을 보고하였다.¹⁸ 베바시주맙 또한 임상에서 많이 사용되며 장기 연구 또한 많이 이루어졌다. 세 가지 약제 간 효과를 비교하기 위한 대규모 전향적 연구 결과가 부족하여 직접적인 비교는 어려운 상태다. Cha et al¹⁹은 근시성 맥락막신생혈관 치료로 베바시주맙과 라니미주맙 비교 연구에서 1년 후 비슷한 기능적 결과와 해부학적 결과를 보고하였으며, Pham et al²⁰은 망막 상태에 따라 항혈관내피성장인자 치료에 대한 메타분석을 시행하였는데 근시성 맥락막신생혈관에서 베바시주맙과 라니비주맙 사이에 시력향상에 대한 유의한 차이는 없었고 베바시주맙이 근시성 맥락막신생혈관에서 라니비주맙과 애플리버셉트의 합리적인 대체치료제로 사용될 수 있다고 하였다. 본 연구에서는 주로 베바시주맙이 치료에 사용되었으며 2명의 환자에서 라니비주맙이 사용되었는데 치료약제가 시력에 대해 유의할 정도의 차이를 보이지 않았을 것으로 생각된다.

베바시주맙으로 필요할 때마다 치료한 연구를 살펴보면 1년 이상 환자에서 약 2.7회의 치료가 시행되었으며 5년 이상 연구에서는 평균 4.9회, 10년 이상 연구에서는 평균 6.8회 주사 치료가 시행되었다.^5,6,19 본 연구에서는 3년 이상 경과 관찰 환자에서 2.9회 시행되었는데 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사 횟수는 경과 관찰 기간이 증가함에 따라 증가될 것으로 생각된다.

근시성 맥락막신생혈관에서 반대안에 발생하는 빈도는 장기간(8-10년) 연구에서 약 30% 정도로 알려져 있다.^1,6 본 연구에서는 5안(23.8%)에서 발생하였는데 경과 관찰이 길어진다면 반대안에서 발생 빈도는 조금 더 올라갈 것으로 생각된다. 근시성 맥락막신생혈관은 치료 후 재발할 수 있고 재발 기간은 개인마다 차이가 있다. Lee et al⁸은 1년 이상 경과 관찰 연구에서 43안 중 17안(39.5%)에서 재발을 보고 하였으며 그중 6안이 24개월 이후에 발생하였다. 본 연구에서는 21안 중 7안(33.3%)에서 재발하였는데 이는 근시성 맥락막신생혈관 환자에서 반대안 검사를 소홀히 하지않아야 하며 장기간 재발이 없더라도 경과 관찰이 필요함을 시사한다.

나이에 따른 치료 효과를 분석한 기존 연구에서는 나이가 적은 군에서 나이가 많은 군보다 더 적은 주사 횟수와 시력호전을 보였다고 보고하였다.^21,22 또한 재치료에 대한 필요가 나이에 영향을 받는다고 하였다.²² 본 연구에서는 50세 이상 환자군에서 재발이 더 적었으나 평균 주사 횟수는 더 많았는데, 표본이 적었으며 50세 이상에서 재발된 1명의 환자에서 총 9회의 주사가 필요하여 재발 시 많은 주사 치료가 필요하였던 점이 영향을 주었을 수 있다.

Ohno‐Matsui et al²³은 병적근시 평가와 관련하여 International Photographic Classification and Grading System for myopic maculopathy (META‐PM) 분류 시스템을 발표하였다. 주로 위축을 평가하고 신생혈관은 부수적으로 평가하였으며 근시성 견인성 황반병증(myopic tractional maculopathy)에 대한 평가는 제외되었다. 그 후 Ruiz‐Medrano et al⁹이 근시성 견인성 황반병증을 평가할 수 있는 ATN classification and grading system을 도입하여 현재 많은 연구에 이용되고 있다. Kurt et al¹⁰은 항혈관내피성장인자 치료를 요하지 않는 흉터화된 경우를 포함한 근시성 맥락막신생혈관 연구에서 ATN system을 이용하여 분석을 시행하였다. 위축성 요인과 견인성 요인 사이의 유의한 상관관계는 없었으며 신생 혈관성 요인과 견인성 요인 사이의 유의한 상관관계는 없었지만 위축성 요인과 신생혈관성 요인 사이에서는 유의한 상관관계가 있음을 보고하였다. 위축이 신생혈관 흉터의 독립적인 예측인자이며 patchy 맥락막망막위축이 있는 경우 맥락막신생혈관이 가장 자주 발생되어 세심한 검사와 경과 관찰이 필요하다고 하였다. 본 연구에서는 모든 환자에서 항혈관내피성장인자 치료를 시행하였으며 ATN classification and grading system에 따른 위축의 진행은 4안(19.0%)에서 있었다. Chhablani et al⁵은 아바스틴 치료로 5년 이상 경과 관찰에서 첫 치료 시 12.5%에서, 마지막 방문은 29.1%에서 중심와 위축이 발생하였다고 보고하였으며, Mallone et al⁶은 아바스틴 치료 후 10년 경과 관찰 연구에서 80%에서 맥락막망막위축이 발생 및 진행하였다고 보고하였다. 이처럼 본 연구에서 위축의 진행이 적게 나타나는 것은 ATN classification and grading system이 patchy atrophy의 크기가 증가하는 것을 반영하지 못하여 실제로 위축이 진행되는 경우에도 같은 등급으로 분류되었기 때문이라고 생각된다.

본 연구에서는 견인성 요인에 대한 평가에서는 5안(23.8%)에서 진행이 있었으며, 1안(4.8%)에서 호전되었다. Shimada et al²⁴은 근시성 견인성 황반병증에 영향을 줄 수 있는 근시성 맥락막신생혈관 및 맥락막망막위축을 제외한 2년 이상 근시성 견인성 황반병증 관찰 연구에서 11.6%에서 진행, 3.9%에서 완화 또는 완전한 호전을 보고하였다. 호전되는 비율은 비슷하였으며 진행에 대한 비율은 본 연구에서 더 높게 나타났다. 유리체강 내 항혈관내피성장인자 치료 후 근시성 견인성 황반병증과 망막층간분리의 진행은 드물지만 독특한 합병증 중 하나이다.²⁵ 근시성 맥락막신생혈관에서 유리체강 내 주사가 근시성 견인성 망막병증을 악화시키는 명확한 기전은 불분명하지만 Shimada et al²⁶은 신생혈관의 퇴행 위치에서 내경계막이 수축되어 일어날 수 있음을 설명하였다. Wei et al²⁷은 섬유모세포를 포함한 수축력을 가진 다양한 세포에 포함되어 있는 알파 평활근 액틴이 여러 차례 항혈관내피성장인자 주사 후 유리체액에서 발현이 증가하여 내경계막이나 후유리체막의 수축을 유발시켜 망막층간분리가 진행될 수 있다고 하였다.

본 연구에서는 근시성 맥락막신생혈관으로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사 치료를 받고 3년 이상 경과 관찰된 환자를 대상으로 국내 연구 중 처음으로 ATN classification and grading system을 이용하여 장기 임상 결과 및 변화를 확인하였다. 본 연구의 제한점으로는 후향적 방법으로 시행되어 분석이 이루어졌고 피험자수가 적으며 기존 굴절교정수술이나 백내장수술로 구면렌즈대응치를 정확하게 반영하지 못하여 고도근시의 기준인 -6.0디옵터를 만족시키지 못하였다. 또한 경과 관찰이 규칙적으로 되지 못하였으며 초기 치료 시 주사 횟수가 통일되지 못하였던 점이 결과에 영향을 주었을 것으로 생각된다.

결론적으로 본 연구에서 근시성 맥락막신생혈관으로 항혈관내피성장인자 치료를 받고 3년 이상 경과 관찰된 환자는 71.4%에서 시력이 유지되거나 호전되는 것으로 나타났으며 일부에서 맥락막망막위축과 근시성 견인성 황반병증이 진행하는 것으로 나타났다. 이는 항혈관내피성장인자 주사가 근시성 맥락막신생혈관 장기 치료에 효과적인 방법임을 뒷받침하며, 경과 관찰 시 근시성 견인성 황반병증과 맥락막망막위축 변화에 대한 평가 또한 소홀하지 않도록 해야겠다.