Address reprint requests to Kiyoung Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Kyung Hee University Hospital, Kyung Hee University School of Medicine, #23 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, Korea 펨브로리주맙(pembrolizumab)은 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)의 한 종류로 진행된 비소세포폐암 및 흑색종에서 항종양 활성을 갖는 단클론성 IgG 항체이다. 단클론성 면역글로불린G (immunoglobuin G, IgG) 항체는 T세포를 활성화하고 항종양 면역반응을 강화하는 세포독성 T세포의 programmed death-1 (PD-1) 수용체를 차단한다.1,2 하지만 면역관문억제제의 부작용으로 면역 관련 이상반응이 전신 어디에나 나타날 수 있는데 이는 자가면역체계 활성화와 관련되어 발생하는 염증 반응으로서 환자의 70-80%에서 발생할 수 있다고 보고된다.3
보크트-고야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada disease)은 눈뿐만 아니라 귀, 중추신경계, 피부 멜라닌세포의 이상으로 두통, 시력 및 청력상실, 백반증, 소아마비와 같은 증상을 동반할 수 있는 양측성 자가면역 미만성 육아종성 포도막염이다.4 면역관문억제제 사용과 연관된 포도막염의 발생률은 0.3%에서 6% 사이로 알려져 있으며,5 이 중 보크트-고야나기-하라다병 증례는 드물게 보고되어 있다. 2015년 이필리무맙(ipilimumab) 면역요법을 받은 흑색종 환자에서 약물 유발 보크트-고야나기-하라다병 사례가 처음 보고되었고,6 최근에는 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브로리주맙 또는 병합요법 치료 후 유발된 보크트-고야나기-하라다 유사증후군 사례들이 보고되었다.7,8 외국에는 펨브로리주맙 사용 초기에 보크트-고야나기-하라다병이 발생한 연구가 보고된 바 있으나, 국내에서는 아직 보고 사례가 없다.8 이에, 저자는 비소세포폐암 환자에서 펨브로리주맙 사용 중기에 유발된 보크트-고야나기-하라다 유사 증후군 1예를 보고하고자 한다.
증례보고
2022년 3월에 3일 전부터 시작된 양안의 시력저하를 주소로 64세 여자 환자가 내원하였다. 환자는 2020년 12월부터 호흡기내과 및 신경외과에서 다발성 뇌전이를 동반한 비소세포폐암(선암종, cT1bN3M1c, stage IVB)로 치료를 받고 있었다. 호흡기내과에서는 2021년 1월부터 페메트렉시드(pemetrexid), 시스플라틴(cisplatin) 병합요법 4주기, 2021년 4월부터 페메트렉시드 유지요법 6주기, 2021년 8월부터 펨브로리주맙 단일요법 8주기를 시행하였다. 신경외과에서는 뇌전이로 감마나이프 치료를 받았다. 환자는 펨브로리주맙 단일요법 8주기 치료 후 양안 시력저하 및 두통을 호소하였다. 안과적 수술력은 없었고, 고혈압 이외의 특이 전신 질환은 없었다. 최대교정시력은 우안 0.2, 좌안 0.7이었다. 세극등검사상 양안에 결막충혈이 있었다. 빛간섭단층촬영에서 양안 삼출성 망막박리가 확인되었다(Fig. 1). 형광안저 혈관조영술상 양안 다중 과형광 누출, 인도시아닌그린 혈관조영술에서 양안 저형광 반점을 보였다(Fig. 2). 양안 보그트-고야나기-하라다 유사 증후군 진단을 받고 호흡기내과로 의뢰하여 경구 스테로이드 복용 가능함을 확인한 후 2주 동안 경구 프레드니솔론(prednisolone) 40 mg/day로 복용 시작하였다. 경구 프레드니솔론을 복용한 지 2주 후에 환자의 시력이 호전되었다. 최대교정시력은 우안 0.5와 좌안 0.7이었다. 세극등검사에서 양안 결막충혈은 없었고 빛간섭단층촬영상 양안 망막하액이 감소된 것으로 나타났다. 이후 경구 프레드니솔론 20 mg/day로 감량하여 2주 동안 복용 유지하였다.
2주 후 빛간섭단층촬영에서 양안 망막하액은 더 감소하였고, 특히 좌안에서는 망막하액이 모두 소실되었다. 경구 프레드니솔론 10 mg/day로 2주 동안 감량하였고 이후 5 mg/day로 감량하여 2주 동안 유지하였다.
4주 후 빛간섭단층촬영에서 우안의 망막하액이 완전히 소실되었고 최대교정시력은 우안 0.6과 좌안 0.7이 되어 경구 스테로이드를 중단하였다(Fig. 3). 2022년 12월 외래 방문 시 환자 최대교정시력은 우안 1.0, 좌안 0.9, 양안 망막 하액 모두 소실된 상태로 유지되었다.
고 찰
PD-1은 T세포 또는 B세포표면에 붙어 있는 수용체로 암세포표면에 발현되는 리간드인 PD-L1과 상호작용을 한다. PD-1과 PD-L1이 결합하면 T세포는 암세포를 인식하지 못하여 공격하지 못하게 된다. 니볼루맙과 펨브로리주맙은 대표적인 PD-1 차단 항체로서 PD-1에 결합하여 PD-L1과의 상호작용을 차단해 활성화된 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 하며 흑색종, 호지킨 림프종, 간세포암, 두경부암, 폐암 등 다양한 악성 종양에서 사용이 FDA에서 승인되었다.1,7,9
펨브로리주맙을 비롯한 면역관문억제제에서 안과적 면역 관련 부작용은 드물며 환자의 1% 미만에서 발생한다. 부작용 중 포도막염이 가장 흔하게 발생하며 이외에도 안구 염증반응으로 주변부 궤양 각막염, 보크트-고야나기-하라다 증후군 등이 보고되었고, 안와 염증반응으로는 그레이브스병, 안와근염, 톨로사-헌트 증후군 등이 보고된 바가 있다.10
면역관문억제제에 의한 보크트-고야나기-하라다병의 기전은 불명확하지만 면역관문억제제에 의해 활성화된 T세포가 멜라닌 세포를 공격하게 하는 것으로 추정된다.11 면역 관련 부작용인 보크트-고야나기-하라다병은 악성 흑색종에서 면역관문억제제 일종인 이필리무맙을 사용하는 환자에서 처음 보고되었으며12 최근에는 니볼루맙과 드물게 펨브로리주맙 사용 후에 발생한 증례들이 보고되었다.4,7,8
최근에 일본에서 보고된 비소세포암 환자의 보크트-고야나기-하라다병 증례는 펨브로리주맙 요법을 3주기 동안 사용 후 발병하였으며 초기 증상은 안구통증과 청력 감소였다.8 다른 증례에서는 비소세포폐암에 대한 펨브로리주맙 요법 4개월 후에 진단되었으며 초기 증상은 두통에 이어 시력저하 및 청력 감소가 뒤따랐다.13 하지만 본 증례에서는 발생 시점이 펨브로리주맙 치료 8개월 후인 8주기 이후로 이전 보고보다 늦었으며 두통을 동반한 시력저하를 주소로 내원하였다는 점에서 차이가 있다. 또한 치료에서의 차이점은 대부분의 니볼루맙 및 펨브로리주맙 유발 보고트-고야나기-하라다병 환자에서 초기 치료로 고용량의 정맥 내 스테로이드(150-1,000 mg/day) 사용 후 경구 스테로이드로 완전관해를 보였으나,6,7,12 본 증례에서는 경구 프레드니솔론 40 mg/day 용량으로 초기 치료를 시작하여 질병의 완전한 회복을 보였다.
보고트-고야나기-하라다병은 일반적으로 30대와 40대의 젊은 사람들에게 발생하지만14 본 증례를 포함한 면역관문억제제 사용과 연관된 사례에서는 대부분 60대 이상의 고령 환자들에서 발생한다. 또한 보크트-고야나기-하라다병의 일차 치료로 일반적으로 고용량의 스테로이드 치료가 권장되지만 고령이나 기저 질환이 있는 환자에서는 당뇨나 감염과 같은 부작용으로 인해 고용량 스테로이드의 사용이 어려운 경우가 많다. 따라서 본 증례는 면역항암치료제로 유발된 보고트-고야나기-하라다병에서의 조기 진단 후 경구 스테로이드 치료만으로 재발 없이 해부학적 및 기능적 예후가 양호할 수 있음을 보여준 증례라고 할 수 있다.
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