국내 단일기관에서 진행한 63명의 비증후군성 망막색소변성의 유전자 분석 보고
Genetic Characteristics of 63 Patients with Non-syndromic Retinitis Pigmentosa at a Single Korean Institution
Article information
Abstract
목적
국내 단일기관에서 시행한 비증후군성 망막색소변성 환자의 유전자 분석 결과의 특징을 알아보고자 하였다.
대상과 방법
임상적으로 비증후군성 망막색소변성을 진단받고, 유전자 분석을 시행한 63명을 대상으로 후향적으로 연구하였다. 이 중 가장 많이 발견된 EYS 또는 USH2A 유전자 변이에서 일반적인 망막색소변성의 검사 결과를 이용하여 변이에 따른 임상 양상을 확인하였다.
결과
63명 중 유의미한 변이가 발견된 경우는 22명(34.9%)이었으며, EYS와 USH2A 각각 5명(7.9%), RP1 4명(6.3%) 등이었다. EYS 유전자 변이는 진단 당시 나이는 평균 38.8세이고, USH2A 유전자 변이는 평균 41.8세였다. 두 변이의 평균 교정시력은 각각 logMAR 0.08, logMAR 0.51이었으며, 모두 안저사진에서 황반부의 정상 부위는 연령이 증가함에 따라 감소하였으며, USH2A 유전자 변이의 경우 EYS 유전자 변이와 비교하여 빛간섭단층촬영에서 중심황반두께와 중심와타원체구역의 길이의 유의미한 감소가 있었다. 시야검사에서 중심 10도 이내의 감소를 보인 경우는 각각 2명(40%)과 3명(60%)이었으며, 망막전위도는 각각 2명(40%)과 4명(80%)이 전체 감지불능으로 나타났다.
결론
본 연구에서 변이 유전자가 확인된 경우의 45%를 EYS와 USH2A 유전자가 차지했으며, 이 두 변이는 40대 전후 성인 시기에 진단되었고, EYS 유전자 변이는 망막의 기능과 중심와의 구조가 비교적 잘 유지되는 것으로 확인되었다.
Trans Abstract
Purpose
To investigate the genetic characteristics of patients with non-syndromic retinitis pigmentosa (RP) analyzed at a single institution.
Methods
We conducted a retrospective analysis of 63 patients clinically diagnosed with non-syndromic RP who underwent genetic testing. The clinical features of patients exhibiting the most common mutations, EYS and USH2A, were further assessed through routine ophthalmic examinations.
Results
Of the 63 patients, 22 (34.9%) exhibited significant mutations. Notably, EYS and USH2A mutations were each found in 5 patients (7.9%); RP1 mutations were found in 4 patients (6.3%). The average ages at diagnosis were 38.8 years for EYS mutations and 41.8 years for USH2A mutations. The average best-corrected visual acuities were logMAR 0.08 for EYS mutations and logMAR 0.51 for USH2A mutations. Both mutation types showed a decrease in the normal macular area in fundus photographs with increasing age. In USH2A mutations, optical coherence tomography revealed a more pronounced reduction in central macular thickness and central foveal ellipsoid length compared with EYS mutations. Visual field tests indicated a reduction within the central 10° in 40% of EYS mutations and 60% of USH2A mutations. Electroretinography showed non-detectable responses in 2 individuals with EYS mutations and 4 individuals with USH2A mutations (40% and 80%, respectively).
Conclusions
EYS and USH2A mutations represented 45% of the genetically identified cases; affected patients typically were diagnosed in their 40s. EYS mutations tended to preserve retinal function and central foveal structure better than USH2A mutations.
유전망막변성(inherited retinal degeneration)은 실명을 초래할 수 있는 망막의 여러 진행성 질환군이며, 이는 망막 기능에 중요한 역할을 하는 유전자의 변이로 인한 광수용체(photoreceptor cell)와 망막색소상피의 손상과 그로 인한 망막의 위축과 기능 저하가 생기는 것을 특징으로 한다.1 망막색소변성(retinitis pigmentosa)은 유전망막변성의 대표적인 질환으로, 야맹증, 시야감소 그리고 중심 시력저하로 이어지는 특징을 가지고 있으며, 눈 증상만 가지고 있는 비증후군성 망막색소변성과 눈 이외 기관의 질환을 동반하는 증후군성 망막색소변성으로 나눌 수 있다.2,3
Dryja et al4이 1990년에 망막색소변성의 원인유전자로 로돕신(Rhodopsin)을 보고한 이후, 매 해 새로운 유전자들이 추가되고 있다. 현재, 유전망막변성의 원인 유전자는 320여 개가 알려졌으며, 이 중 망막색소변성과 관련된 유전자는 160여 개이고, 이 중 비증후군성 망막색소변성과 관련된 유전자는 80여 개이다(https://web.sph.uth.edu/RetNet/). 패널기반의 유전자 검사를 통해 현재까지 유전망막변성 환자의 2/3정도에서 원인 유전자를 알 수 있으며, 아동의 경우는 85%까지 가능하다고 보고되고 있다.5-8 이러한 유전자 분석의 발달과 함께 유전망막변성의 진행을 늦추기 위한 유전자 치료도 좋은 결과를 보여주고 있다.9-13 대표적으로 RPE65 유전자 변이에 의한 망막색소변성의 치료가 미국식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 승인을 받은 첫 번째 유전질환 치료제이다.9-12
유전망막변성에서 원인 유전자를 확인하는 것은 망막의 구조와 기능뿐만 아니라, 질환의 병리와 경과를 이해하는 데 도움이 된다.1,14,15 유전 망막변성의 유전자 분포는 인종 별, 지역별로 다르다고 알려져 있으며, 국내 환자를 대상으로 한 연구를 살펴보면, Kim et al16은 44명의 망막색소변성 환자 중 유전자 변이를 18명(40.9%)에서 확인했으며, eyes shut homolog (EYS) 4명(9%), PDE6B 3명(6.8%), Usher syndrome type 2A (USH2A) 2명(4.5%) 등을 보고하였고, Ma et al17은 107명의 망막색소변성 환자에서 58명(54.2%)의 유전자 변이를 확인했으며, USH2A (12.1%), EYS (5.5%), RP1 (3.7%)으로 보고하였다. 다른 국내 연구에서는 279명의 환자 중 169명(60.6%)의 유전자 변이를 확인하여 EYS (8.2%), USH2A (6.8%), PDE6B (4.7%)로 보고했다.8
EYS (OMIM 612424) 변이와 USH2A (OMIM 608400) 변이는 한국을 포함한 동아시아에서 많은 변이로 보고되고 있으며, 두 변이는 망막색소변성에서 흔하게 발견되는 상염색체 열성 유전자 변이다.8,15-23 EYS 유전자는 2008년 처음 변이가 발견된 이후, 270여 개가 넘는 변이가 발견되었으며, 6q12 염색체의 약 2 Mb를 차지하여 현재까지 알려진 가장 큰 눈 관련 유전자로, 초파리나 제브라피시에서 광수용체의 형태와 관련된 역할을 하는 것으로 알려져 있다.24-27 USH2A 유전자는 1q41 염색체에 위치하며, 망막의 광수용체나 내이 모세포(cochlear hair cell)의 기저막을 구성하는 usherin 단백질을 인코딩한다.28,29 아직 국내 문헌에서 국내 유전자 분석 결과 및 다빈도 유전자 변이의 임상 특징에 대한 보고가 없어 알아보고자 하였다.
대상과 방법
본 후향적 연구는 김안과병원에서 헬싱키 선언에 입각하여 시행되었으며, 김안과병원 Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(2024-01-006). 2020년 7월부터 2024년 1월까지 본원을 방문하여 임상적으로 비증후군성 망막색소변성을 진단받은 환자 중, 유전자 검사에 동의하여 이를 시행받은 63명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 조사하여 분석하였다. 환자의 증상이 나타난 나이, 진단 당시 나이, 최대교정시력, 안저검사, 빛간섭단층촬영(optical coherent tomography, OCT), 시야검사, 망막전위도검사(electroretinography, ERG) 및 유전자 검사결과 등을 수집하였다.
시력검사는 decimal 시력표를 이용하여 측정한 후, logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하였다. 안저검사는 광각안저촬영(Optomap®; Optos inc., Dunfermline, UK)을 이용하여 시행하였다. OCT (Spectralis HRA-
OCT®; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)에서 중심황반두께(central macular thickness, CMT)와 중심와 타원체구역(ellipsoid zone band, EZ band)이 온전히 보존되어 있는 길이를 측정하였다. 또한 시야검사는 험프리(Humphrey) 시야검사와 골드만(Goldmann) 시야검사를 혼용하여 사용하였다. 단, 두 가지 시야검사를 혼용하였으므로, 중심 30도 이내의 부위 중 0°, 90°, 180°, 270° 4군데의 시야로 산정하였다. 그리고 전반적인 시야 변화의 양과 망막신경절 세포의 상태를 mean deviation (MD), visual field index (VFI)를 이용하여 확인하였다. 국제시력전기생리학회 지침에 따른 망막전위도 검사를 시행하였다.30
유전자 검사는 임상적으로 비증후군성 망막색소변성으로 진단된 환자 중 유전자 검사를 동의한 63명을 대상으로 혈액을 이용한 패널기반의 차세대 염기서열분석법(nextgeneration sequencing panels)으로 유전성망막변성과 관련된 98개의 유전체 변이를 분석하였다(https://genius.com). 미국의학유전학회(American Medical College of Medical Genetics and Genomes, ACMG)와 ClinVar database(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)를 기반으로 하여 pathogenic, likely pathogenic에 해당하는 경우를 유의미한 변이로 판단하였다. Variants of uncertain significance에 해당하는 경우, 환자의 임상양상을 토대로 실제 유전자 변이가 아미노산 변이를 일으킨 경우에 국한하면서, 기존의 문헌을 참고하여 충분한 가능성이 있을 경우 포함시켰다.19,27
통계 분석에는SPSS 프로그램(SPSS ver. 25.0 for Windows; IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 EYS 유전자 변이와 USH2A 유전자 변이를 비교하였다. 두 변이의 평균 비교에는 Mann–Whitney U test를 이용하였고, Fisher’s exact t-test를 사용하여 빈도 비교를 하여, 0.05 미만의 p 값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.
결 과
유전자 검사를 받은 63명의 환자 중, 유의미한 유전자 변이를 나타낸 환자는 총 22명(34.9%)으로, EYS 5명(7.9%), USH2A 5명(7.9%), RP1 4명(6.3%)이었다(Fig. 1).
Distribution of the causative genes in 63 patients with non-syndromic retinitis pigmentosa (RP) who underwent genetic analysis. The data labels are listed in the order of the percentage for individual genes.
EYS 유전자 변이군의 대상환자는 남자 3명, 여자 2명으로 증상이 나타난 나이가 10대 중반에서 50대 중반까지 다양하였으며, 진단 시 나이도 20세에서 63세까지 다양하게 분포하였다. 최대교정시력의 경우, 5명 중 4명이 logMAR 0.15 이하의 좋은 시력이었다. 진단 당시 시행한 광각안저 사진에서 주변부의 특징적인 탈색소와 망막색소상피의 위축, 뼈조각 모양 색소침착(bony-spicule pigmentation)이 관찰되었으나, 모두 황반부는 보존되어 있었다. 시야손상은 중심시야 10도 이내로 감소된 경우에서 30도까지 다양하였다. 망막전위도 검사에서 막대세포의 반응은 거의 없었으며, 원뿔세포 반응은 다양하게 감소되어 있었다(Fig. 2, 3, Table 1). USH2A 유전자 변이군의 대상환자는 남자 3명, 여자 2명의 성별분포를 보였다. 20대 초반에서 40대 후반에 증상을 처음 느꼈고, 27세에서 57세 사이에 처음 진단을 받았다. 시력은 logMAR 0.15 이하의 좋은 시력은 5명 중 3명이었다. 광각안저사진에서 역시 주변부의 특징적인 변성이 관찰되었고, 나이가 증가함에 따라 정상 황반부의 범위는 줄어들었으나, 중심와의 해부학적 구조는 심한 위축성 변화가 관찰되는 한 명(P8)을 제외하고는 비교적 잘 보존되어 있었다. 시야는 중심 5도에서 중심 15도까지 다양하게 감소되었으며, 망막전위도 검사에서는 막대세포와 원뿔세포 반응이 모두 감소되어 있었다(Fig. 2, 3, Table 2).
Top row: wide-field fundus images; middle row: Humphrey visual field tests; bottom row: spectral domain optical coherence tomography images of patients with EYS mutations (P1 = 20 years old, c.4957dup; P2 = 29 years old, c.4957dup & c.8540G>A, in the left two columns) and USHA2A mutations (P7 = 45 years old, c.13112-13115del & c.12298T>C; P10 = 57 years old, c.2802T>G, in the right two columns).
Electroretinography (left columns) and Goldmann kinetic visual field tests (right columns) of EYS mutations in patients P2 (29 years old, c.4957dup & c.8540G>A, top row) and P5 (63 years old, c.8805C>A & c.6563T>C, middle row), and USH2A mutation in patient P6 (36 years old, c.11156G>A, bottom row). DA = dark-adapted; LA = light-adapted.
Clinical characteristics of patients with EYS mutations
Clinical characteristics of patients with USH2A mutations
위에서 조사한 임상적 특징을 두 변이에서 비교하였다. 증상이 시작된 나이는 EYS 유전자 변이의 경우 평균 30.25 ± 18.89세, USH2A 유전자 변이의 경우 29.75 ± 13.0세로 USH2A 유전자 변이에서 EYS 유전자 변이에 비해 증상을 일찍 느꼈으나 유의미한 차이는 아니었다. 최대 교정시력은 EYS 유전자 변이가 logMAR 0.08 ± 0.97, USH2A 유전자 변이는 logMAR 0.51 ± 0.79로 EYS 유전자 변이가 좋았다(p=0.052). OCT를 이용해 CMT와 온전한 EZ band의 길이를 비교하여 황반부의 위축 여부와 광수용체의 소실이 없는 부위의 길이를 확인하였다. EYS 유전자 변이가 평균 CMT가 더 두껍고, 황반부 EZ band의 길이는 길었으며, 모두 유의미한 차이가 있었다. 시야검사 결과 역시 USH2A 유전자 변이의 MD와 VFI가 모두 EYS 유전자 변이에 비해 저하되어 있었으며, 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 중심시야 10도 이내만 남은 진행된 시야감소를 보인 경우는 EYS 유전자 변이 2명, USH2A 유전자 변이 3명이었다. 마지막으로 망막전위도 검사에서 전체 감지 불능을 보인 경우는 각각 2명과 4명이었다(Table 3).
Comparison of clinical characteristics of patients with EYS mutations vs. with USH2A mutations
고 찰
본 연구에서는 63명의 유전자 검사를 받은 비증후군성 망막색소변성 환자 중 22명에서 유의미한 변이가 나왔으며, EYS와 USH2A 각각 5명(7.9%), RP1 4명(6.3%) 등이었다. 이 중 EYS 유전자 변이와 USH2A 유전자 변이는 망막색소변성에서 흔하게 발견되는 상염색체 열성 유전자 변이다.15,16 일본에서는 EYS 유전자 변이가 망막색소변성 환자의 18-23% 빈도의 가장 흔한 원인 유전자로 보고되고 있다.19,20,22,27 중국에서는 망막색소변성에서 USH2A 유전자 변이가 흔하게 발견되는 변이이며, 망막색소변성 환자의15-20%를 차지하는 것으로 보고하고 있다18,28,31-33 국내 환자를 대상으로 한 연구를 살펴보면, EYS, USH2A, PDE6B, RP1 등을 다빈도 유전자로 보고하고 있다.8,16,17,34 비록 연구별로 대상 환자나 유전자 분석 방법에 따라 빈도의 차이가 있으나 한국, 일본, 중국 등 동아시아 지역에서 EYS와 USH2A 유전자 변이가 주요 원인이 되고 있다.
본 연구에서 EYS 유전자 변이군은 30대 초반에 처음 증상을 느끼기 시작했고 평균 38.8세에 진단을 받았다. USH2A 유전자 변이군은 20대 후반에 증상을 느꼈으며, 평균 41.8세에 진단받았다. 66명의 EYS 유전자 변이 환자를 대상으로 한 일본의 연구에서 환자들은 평균 20대에 증상이 발생하며, 평균 46세에 진단을 받았다.27 69명의 USH2A 변이를 대상으로 한 중국의 연구에서는 증후군성 망막색소변성은 평균 17.7세, 비증후군성인 경우 평균 29.9세에 처음 야맹증의 증상이 나타났다.35 Kim et al8,23이 국내 환자를 대상으로 한 연구에서는 망막색소변성 전체에서는 처음 증상이 나타난 시기가 20세이며 진단받는 나이는 평균 43세였고, 유전자 변이별로 보면 EYS 유전자 변이는 처음 증상을 느낀 연령대가 평균 20.0세, 진단 시 나이는 평균 48.0세였으며, USH2A 유전자 변이는 각각 평균 37.5세, 40.5세였다. 2011년부터 2014년까지 희귀난치성질환 레지스트리(registry) 및 건강보험심사평가 서비스의 데이터를 이용한 국내 망막색소변성 환자의 유병률은 전체 인구에서 9,000명당 1명이나, 40세 이상에서는 6,000명당 1명이며, 진단 당시 나이는 평균 44.8세로 보고되었다.36 또한 국내 학술지 보고에서 Hwang et al3이 2014-2019년 사이 망막색소변성을 최초 진단받은 246명을 대상으로 시행한 연구에서 평균 48.0 ± 16.0세에 최초 진단을 받았음을 보고했다. 종합하여 보면, 국내의 망막색소변성은 40대 이후 진단받는 경우가 많으며, 이것은 국내 망막색소변성의 원인 유전자의 분포도 관련이 있을 것이다.
본 연구에서는 대상환자의 최대교정시력, OCT, 시야검사, 망막전위도 검사를 통해 망막의 기능과 구조를 비교하였으며, EYS 유전자 변이와 USH2A 유전자 변이는 OCT에 서 중심와의 구조, 그리고 시야검사에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 4). 국내의 망막색소변성 환자를 대상으로 한 연구를 보면, Hwang et al3은 246명의 망막색소변성 환자의 시력은 평균 logMAR 0.31 ± 0.50이었고, Kim et al23은 150명의 망막색소변성 전체는 평균 logMAR 0.3, 유전자 변이별로는 EYS 유전자 변이는 평균 logMAR 0.25, USH2A 유전자 변이는 평균 logMAR 0.3으로 보고하였다. EYS 유전자 변이의 경우 비교적 시력이 잘 보전되어 있으며, 일년에 약 5.7% (0.024 logMAR/year)가 감소한다는 연구 보고가 있다.37 USH2A 유전자 변이의 경우 전체 환자 중 27.3%가 snellen 0.3 이하의 안 좋은 시력이었고, 일년에 약 2.6%의 시력감소가 생긴다는 보고도 있다.35 본 연구에서도 두 변이 군의 교정시력은 각각 logMAR 0.08과 0.51로 EYS 유전자 변이의 경우가 교정시력이 좋았으나, 통계적으로 유의미한 수준에는 도달하지 못했다(p=0.052).
Mutation spectrums of the EYS mutations
OCT에서 광수용체층의 두께와 EZ band의 폭은 망막색 소변성 환자에서 시력과 연관성을 잘 반영한다고 알려져 있다.15,38,39 Kim et al23의 연구에서 EYS, PDE6B, RP1, USH2A 등 유전자 변이의 EZ band를 비교하였으며, 이 중 EYS 유전자 변이의 평균 EZ band 폭이 가장 길었고, USH2A 유전자 변이가 단축되는 속도가 가장 빨랐다. 본 연구에서도 USH2A 유전자 변이의 경우 EYS 유전자 변이에 비해 중심망막두께와 EZ band의 폭의 유의미한 감소가 관찰되었다(Table 3). ERG 검사는 망막색소변성의 진단뿐만 아니라 진행을 정량적으로 평가할 때 유용한 검사이며, ERG 진폭(amplitude)의 변수들은 광수용체가 보존되어 있는 범위와 관련이 있다.40,41 본 연구에서도 두 변이 모두 연령이 증가함에 따라 ERG의 막대세포와 원뿔세포의 반응이 모두 감소하여, 주변부의 병변이 광범위하게 진행되고 있음을 알 수 있었다. 이는 시야 결손의 진행과도 관련되어, 두 변이 모두 시야검사의 VFI, MD가 저하되어 있었으며, 중심시야 10도 이내로 감소한 경우는 EYS 변이군은 2명(40%), USH2A 변이군은 3명(60%)이었다(Fig. 3).
본 연구에 속한 환자들의 임상양상과 유사하게 현재까지 발표되어 온 다수의 연구도 두 유전자 변이는 증상이 심하지 않다고 보고하고 있으나, 서로 상반된 결과를 보여주기도 한다.42,43 또한 본 연구에서도 USH2A 유전자 변이에서 OCT에서 중심와의 위축성 변화와 이로 인한 시력저하가 심한 경우도 있었다(Fig. 4). 이 경우(P8) 유전자 변이가 비교적 경미한 형질 변화를 일으키는 missense 변이가 아닌 splice site와 nonsense 변이가 발견되었다(Table 4, 5). 이는 같은 유전자라도 변이의 위치나 종류 또는 다른 보상 기전에 따라 표현형이 다를 수 있으므로, 연구에 포함되어 있는 대상 환자의 단순 유전자 변이만으로 전체를 특정 짓기에는 부족함이 있을 수 있으므로, 반드시 유전자 변이의 세부사항도 살펴보아야 할 것이다(Table 4, 5).37,43,44
A severe case of USH2A mutation due to splice site and nonsense mutation. Wide-field fundus image (A), spectral domain optical coherence tomography (OCT) image (B) of patient P8 with USH2A mutation (46 years old, c.8559-2A>G & c.4217>A), with severe decreased visual acuity (logMAR 2). OCT reveals atrophic changes in the whole outer retinal layers, and the absence of ellipsoid zone at the fovea.
Mutation spectrums of the USH2A mutations
최근 진단과 치료의 발전으로 인해 유전망막변성을 새로 진단받는 환자들의 경우, 실명과 유전 가능성에 대한 불안감과 함께 치료에 대한 기대로 병의 예후와 치료 방법 등 최신의 지견을 포함하는 자세한 상담을 원한다. 이런 경우 환자에게 원하는 정보를 정확히 전달하기 위해서는 먼저 자세한 맟춤형 정보가 필요하다. 본 연구는 국내 망막색소 변성 환자의 유전자 빈도와 이 중 다수를 차지하는 EYS와 USH2A 유전자 변이의 임상양상을 확인하였으며, 따라서 환자 상담을 할 경우 정보를 제공할 수 있는 근거로 사용할 수 있다고 생각한다. 또한 향후에도 많은 데이터를 확보하여 변이에 대한 세부 자료를 정리할 필요가 있을 것이다.
본 연구의 한계점으로 첫째, 대상 환자가 작고, 단면연구의 특성상 진행성 질환인 망막색소변성 환자의 특성을 설명하기에 부족한 면이 있었으나, 나이와 진행 정도가 다양한 환자군을 포함하고 있어 유전자 변이에 따른 병의 경과를 파악할 수 있었다. 둘째, 가족력이나 가족의 유전자 검사가 부족하여 병원성을 판단하기 어려운 경우가 있었으나, 이 경우 실제 유전자 변이가 아미노산의 변이를 일으킨 경우로 제한하고, 기존의 보고가 없는 경우는 모두 배제하였다. 세 번째, 전문 병원을 선호하는 환자군의 연령과 분포가 데이터에 일부 영향을 미쳤을 것이라고 여겨지며, 이 부분은 향후 다기관 연구 등을 통해 국내의 유전망막변성에 대한 포괄적인 분석이 필요할 것이다.
요약하면, 본 연구는 국내 망막색소변성 환자에서 유전자 분석을 시행하고 빈도 조사를 하였으며, 이 중 다빈도를 차지한 EYS 유전자 변이와 USH2A 변이군을 대상으로 임상 양상을 살펴보았다. 결론적으로 국내에서 흔한 두 유전자 변이는 성인 시기에 증상이 나타나고, 중심시력은 비교적 잘 유지된다는 것을 확인할 수 있었으나, 같은 유전자 변이에서도 임상 양상은 다르게 나타날 수 있으므로 좀 더 많은 데이터를 축적하여 변이의 위치나 종류에 따른 예후에 대한 추가 연구도 필요할 것이다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
김사라 / Sa Ra Kim
Kim’s Eye Hospital