데스메막박리자동각막내피이식 후 각막내피세포 밀도에 영향을 주는 인자 분석
Factors Influencing Corneal Endothelial Cell Density after Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty
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Abstract
목적
데스메막박리자동내피각막이식 12개월 후 각막내피세포 밀도를 결정하는 인자들이 무엇인지 알아보고자 한다.
대상과 방법
본 연구는 2021년 3월부터 2022년 3월까지 해외기증각막을 통해 데스메막박리자동내피각막이식을 시행받은 수포각막병증 환자들을 대상으로 하였다. 수술 전 수여자의 인자들(나이, 수포각막병증의 원인, 안압, 시력, 전방부피, 전방각, 전방깊이, 동공 크기, 각막윤부직경, 수술 전 각막내피세포 밀도 등)과 기증자의 인자들(나이, 사후 안구보존까지의 시간, 안구보존 후 각막이식까지의 시간, 사후 각막이식까지의 시간, 각막내피세포 밀도, 원형 절제[trephine) 크기, 미리 절개된 조직[precut) 두께)을 측정하였다. 이를 통해 각막이식 후 12개월까지의 각막내피세포 밀도와 연관된 요인을 분석하였다.
결과
본 연구는 53명의 환자가 참여하였으며, 수술 전 수여자의 평균 나이는 65.9 ± 14.6세였다. 기증자의 평균 각막내피세포 밀도는 2,871.6 ± 271.6 cells/mm2로 측정되었다. 수술 후 6개월과 12개월에는 각각 기증각막의 각막내피세포 밀도 대비 각각 36.9%, 47.2%로 각막내피세포 밀도가 감소하였다. 다변량 선형 회귀분석 결과, 수술 후 3달째와 12달째 각막내피세포 밀도는 수여자의 나이와 전방 깊이가 연관이 있었다.
결론
데스메막박리자동내피각막이식 후 12개월 동안의 각막내피세포 밀도는 초기 손실 후 안정화되는 경향을 보이며, 수여자의 나이가 많을수록, 전방깊이가 얕을수록 높은 각막내피세포 밀도를 보인다.
Trans Abstract
Purpose
To identify determinants of corneal endothelial cell density at 12 months after Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK).
Methods
This study included patients with bullous keratopathy who underwent DSAEK with internationally sourced donor corneas from March 2021 to March 2022. We assessed various preoperative factors in recipients (age, cause of bullous keratopathy, intraocular pressure, visual acuity, anterior chamber volume, depth and angle, pupil size, white-to-white corneal diameter, and preoperative corneal endothelial cell density) and donors (age, death to preservation time, preservation to transplantation time, death to transplantation time, corneal endothelial cell density, trephine size, and precut tissue thickness). We analyzed factors influencing corneal endothelial cell density up to 12 months after keratoplasty.
Results
This study involved 53 patients, with an average recipient age of 65.9 ± 14.6 years prior to surgery. Donor corneas had an average endothelial cell density of 2,871.6 ± 271.6 cells/mm2. At 6 and 12 months postoperatively, endothelial cell densities had decreased by 36.9% and 47.2%, respectively, compared with preoperative levels. Multivariate linear regression analysis indicated that endothelial cell densities at 3 and 12 months postoperatively were linked to recipient age and anterior chamber depth.
Conclusions
Corneal endothelial cell density after DSAEK typically stabilized after initial decline; higher densities were found in older recipients and individuals with shallower anterior chambers.
내피각막이식(endothelial keratoplasty, EK)은 각막 내피 기능 이상으로 인한 수포각막병증의 치료를 위한 잘 알려진 수술방법이다. 2005년에 최초로 Price and Price1에 의해 데스메막박리내피각막이식(Descemet stripping endothelial keratoplasty, DSEK) 방법이 보고되었으며, 2006년에는 Gorovoy,2 Melles3 및 Terry4 등에 의해 데스메막박리자동내피각막이식(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty, DSAEK) 방법이 보고되었다. 전체층각막이식(penetrating keratoplasty, PK)과 비교하여 빠른 시력 회복, 심하지 않은 수술 유발 난시, 적은 이식 거부 반응, 그리고 생체역학적 특성 보존 등 여러 이점이 있다.5
이전 연구에서 각막내피세포 감소는 내피각막이식과 전층각막이식 모두 이식 실패의 주요 원인이지만, 원인은 다를 수 있다. 전층각막이식 후 위험 요인에는 기증자 및 수여자 연령, 원형 절제(trephine) 크기, 렌즈 상태, 녹내장 여부, 이식 거부반응 등이 포함된다.6-9 그러나 이러한 요인들이 데스메막박리자동내피각막이식 후 각막내피세포 감소에 미치는 영향은 상대적으로 적게 연구되어 있다.
본 연구는 12개월 동안의 수포각막병증(bullous keratopathy) 으로 데스메막박리자동내피각막이식을 받은 후 각막 내피세포 밀도에 미치는 영향을 고려한 기증자와 수여자의 여러 인자를 조사하였다.
대상과 방법
본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 가톨릭대학교 서울성모병원 연구윤리심의위원회(institutional review board, IRB)의 승인을 얻어 진행되었다(승인 번호: KC23RASI0636).
2021년 3월부터 2022년 3월까지 가톨릭대학교 서울성모병원에 수포각막병증으로 내원하여 한 명의 숙련된 의사(H.S.K.)에게 수입 각막을 이용하여 데스메막박리자동내피 각막이식 수술을 받은 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하였다. 포함 기준으로 푹스각막이상증으로 인한 수포각막병증, 푹스각막이상증이 없는 수포각막병증(인공수정체 수포각막병증, 레이저 홍채절개술에 의한 수포각막병증), 이전에 섬유주절제술 또는 녹내장유출장치수술을 받은 후 생긴 수포각막병증으로 각막이식을 받은 환자가 연구에 포함되었다. 또한 각막이식 후 발생하는 홍채 차단, 공기 전방 재주입, 수술 후 거부 반응 등이 발생한 경우 제외하였다. 데스메막박리자동내피각막이식 수술 후 추가적인 전층각막이식, 데스메막 내피각막이식(descemet membrane endothelial keratoplasty, DMEK) 수술이 이루어진 경우들은 제외하였고, 수술 후 12개월까지 경과관찰을 하지 않은 경우에도 연구 대상에서 제외되었다.
수술 전 수여자의 인자인 나이, 안압, 시력, 전방부피, 전방각, 전방깊이, 동공크기, 각막윤부직경(white-to-white), 수술 전 각막내피세포 밀도, 인공수정체 수포각막병증 환자에서는 백내장 수술 후 이식까지의 시간 등을 측정하였다. 기증자의 인자는 나이, 사후 안구보존까지의 시간, 안구 보존 후 각막이식까지의 시간, 사후 각막이식까지의 시간, 각막내피세포 밀도, 원형 절제 크기, 미리 절개된 조직(precut) 두께를 측정하였다. 각막이식 후 3주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월째 경면현미경(specular microscope; CELL CHECK SL; Konan, Inc., Hyogo, Japan)으로 각막내피세포 밀도를 1-5방향으로 측정하였고, 각 시기에서 가장 높은 각막내피세포 밀도를 해당 시기의 값으로 선택하였다. 이후 단변량 선형 회귀분석(univariate linear regression analysis)을 통해 각막내피세포 밀도와 연관된 인자를 분석하였다. 또한, 단변량 선형 회귀분석에서 p값이 0.2 이하인 변수와 추가로 연관성을 보일 수 있는 요인들을 고려하여 다변량 선형 회귀분석(multivariate linear regression analysis)을 수행하였다.
각막이식에 사용한 각막은 Eversight (Ann Arbor, MI, USA)에서 미세각막 절개 도구를 사용하여 절개한 뒤 S 모양 표식을 적용한 조직을 수입하였다. 5 mm 공막절개창을 통해 이식편이 내장된 Tan endoglide (Coronet®; Network Medical Products, North Yorkshire, UK)를 사용하여 전방에 삽입시킨 후 무균 공기를 전방에 주입하여 이식편이 잘 붙도록 하였다.
통계 분석에서 연속형 자료의 경우 paired t-test를 사용하여 분석하였으며, p-value <0.05를 통계적으로 유의미한 값으로 정의하였다. 통계 분석 프로그램으로는 SPSS® 28.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다.
결 과
총 53안의 수포각막병증이 연구에 포함되었으며 각막이식 수여자의 평균 나이는 65.9 ± 14.6세, 수술 전 각막내피세포 밀도는 413.8 ± 416.0 cells/mm2, 푹스각막이상증으로 인한 수포각막병증 5안(9.4%), 푹스각막이상증이 없는 수포각막병증(인공수정체 수포각막병증, 레이저 홍채절개술에 의한 수포각막병증) 43안(81.1%), 이전에 섬유주절제술 또는 녹내장유출장치수술을 받은 후 생긴 수포각막병증 5안(9.4%)이 측정되었다(Table 1).
Preoperative characteristics of recipient (n = 53)
각막 기증자의 평균 나이는 48.4 ± 14.5세, 사후 안구보존까지의 시간은 7.2 ± 1.9시간, 안구보존 후 각막이식까지의 시간은 130.8 ± 22.9시간, 사후 각막이식까지의 시간은 137.9 ± 22.1시간, 각막내피세포 밀도는 2,871.6 ± 271.6 cells/mm2로 측정되었다(Table 2).
Preoperative characteristics of donor
각막이식 후 3주째, 평균 각막내피세포 밀도는 1,649.2 ± 516.1 cells/mm2로 측정되었으며, 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화는 42.2 ± 18.1%, 기증각막의 각막내피세포 밀도에서 42.6% 유의하게 감소하였다(p<0.001). 수술 후 1달째, 각막내피세포 밀도는 1,804.0 ± 485.4 cells/mm2로 측정되었으며, 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화는 36.6 ± 17.1%로 수술 후 3주째 각막내피세포 밀도보다 증가했지만 유의한 차이는 없었다(p=0.081). 수술 후 3달째, 각막내피세포 밀도는 1,768.9 ± 576.6 cells/mm2로 측정되었으며 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화는 38.5 ± 18.9%로 수술 후 1달째 각막내피세포 밀도와 비교했을 때 유의한 변화가 없었다(p=0.957). 수술 후 6달째, 각막내피세포 밀도는 1,811.8 ± 672.9 cells/mm2로 측정되었으며, 기증각막의 각막내피세포 밀도에서 36.9% 감소하였다. 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화는 37.1 ± 22.8%로, 수술 후 3달째 각막내피세포 밀도와 비교했을 때 유의한 변화가 없었다(p=0.573). 수술 후 12달째, 각막내피세포 밀도는 1,515.9 ± 583.2 cells/mm2로 측정되었으며 기증각막의 각막내피세포 밀도에서 47.2% 감소하였다. 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화는 47.0 ± 20.2%로 수술 후 6달째 각막내피세포 밀도와 비교했을 때 유의하게 감소하였다(p=0.002) (Fig. 1, Table 3).
Endothelial cell density after Descemet stripping automated endothelial keratoplasty, with error bars indicating standard deviations above and below the average; Asterisk (*) indicates paired t-test p-value smaller than 0.05.
Postoperative endothelial cell density
수술 후 3달째 각막내피세포 밀도에 영향을 미치는 인자들을 분석한 단변량 선형 회귀분석 결과, 각막이식 수여자의 나이(p=0.036)가 많을수록, 전방부피(p=0.007)가 적을수록, 전방각(p=0.006)이 좁을수록, 전방깊이(p=0.001)가 얕을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 단변량 선형 회귀분석 결과에서 p값이 0.2 미만인 변수를 이용하여 다변량 선형 회귀분석을 수행하였을 때, 2단계 후진 소거가 수행된 결과, 수여자의 나이(p=0.037)가 많을수록, 전방깊이(p=0.024)가 얕을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화에서도 다변량 선형 회귀분석에서 4단계 후진 소거가 수행된 결과, 수여자의 나이와 전방깊이가 유의한 변수로 나타났다(각각 p=0.008, 0.026) (Table 4).
Univariate and multivariate analysis of factors associated with postoperative 3 months ECD
수술 후 6달째 각막내피세포 밀도에 영향을 미치는 인자들을 분석한 단변량 선형 회귀분석 결과, 각막이식 수여자의 나이(p=0.007)가 많을수록, 전방부피(p=0.023)가 적을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 다변량 선형 회귀분석을 수행하였을 때, 2단계 후진 소거가 수행된 결과, 각막이식 수여자의 나이(p=0.044)가 많을수록, 사후 각막이식까지의 시간(p=0.045)이 짧을수록, 기증자의 각막내피세포 밀도(p=0.047)가 높을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화에서는, 다변량 선형 회귀분석에서 3단계 후진 소거가 수행된 결과, 수여자의 나이(p=0.016)가 적을수록, 안구보존 후 각막이식까지의 시간(p=0.023)이 길수록 변화가 많은 것으로 나타났다(Table 5).
Univariate and multivariate analysis of factors associated with postoperative 6 months ECD
수술 후 12달째 각막내피세포 밀도에 영향을 미치는 인자들을 분석한 단변량 선형 회귀분석 결과, 전방부피(p=0.015)가 적을수록, 각막윤부직경(p=0.040)이 작을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 다변량 선형 회귀분석을 시행하였을 때 3단계 후진 소거가 수행된 결과 각막이식 수여자의 나이(p=0.041)가 많을수록, 전방깊이(p=0.037)가 얕을수록 높은 각막내피세포 밀도와 유의하게 연관되었다. 기증각막의 각막내피세포 밀도로부터의 백분율 변화에서는, 다변량 선형 회귀분석에서 3단계 후진 소거가 수행된 결과, 수여자의 나이(p=0.039)가 적을수록, 전방깊이(p=0.031)가 깊을수록 변화가 많은 것으로 나타났다(Table 6).
Univariate and multivariate analysis of factors associated with postoperative 12 months ECD
고 찰
내피각막이식 후 각막내피세포 밀도와 각막내피세포의 손실은 여전히 중요한 과제 중 하나로 남아 있다. 데스메막박리자동내피각막이식 수술 후 초기에는 수술 중 조직 조작으로 인해 각막내피세포의 손실이 크게 나타날 수 있지만, 그 이후에는 세포 손실이 전층각막이식보다 더 느리게 발생한다는 것이 알려져 있다.10,11 내피각막이식 수술은 각막내피세포의 손실이 수술적 손상 이외에도 기증자의 특성에 영향을 받을 수 있는데, 이는 기증각막의 각막내피세포 밀도, 원형 절제 크기, 미리 절개된 조직 두께 등과 관련이 있다. 또한, 각막이식 수여자의 요인인 녹내장 수술 과거력, 홍채 손상 여부 등 여러 가지 변수에 따라 손실 정도가 다를 수 있다. 이러한 다양한 요인들은 최종적으로 수술 결과와 각막 생존율에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다.12-16
각막내피세포 밀도의 3-5년 경과를 보게 되면 시간이 지날수록 각막내피세포 밀도는 감소하는 것으로 알려져 있다.14-16 Price and Price11의 연구에서 데스메막박리내피각막 이식 후 6개월에 각막내피세포 밀도가 34%, 12개월에 36% 감소한 것으로 보고하였으며 Van Cleynenbreugel et al12의 연구에서는 수술 후 6개월에 39% 감소한 것으로 보고하였으며 Ishii et al16의 연구에서는 데스메막박리자동내피각막 이식 후 각막내피세포 밀도가 수술 후 3개월에 49.8%, 6개월에 53.1%, 12개월에 58.4% 감소하며 이후 수술 후 3년까지 계속해서 감소하는 경향을 보고하였다. 본 연구는 12개월 동안 분석되었으며, 수술 후 6개월에는 각막내피세포 밀도가 36.9%, 12개월에는 47.2% 감소했다. 수술 후 1개월, 3개월, 6개월까지는 각막내피세포 밀도가 비슷하게 유지되는 것을 확인하였다. 이는 수술로 의한 조직 손상으로 각막내피세포가 크게 감소한 이후에는 각막내피세포가 안정되며 재분배되어 밀도를 유지하고 천천히 감소하는 것으로 보인다.
Javadi et al14의 연구에서 푹스각막이상증, 인공수정체 수포각막병증 환자에서 다변량 회귀 분석 결과 데스메막박리자동내피각막이식 후 각막내피세포 밀도는 기증각막내피절편의 두께와 양의 연관, 추적관찰 기간과는 음의 연관이 확인되었다. 각막이식 수여자의 나이, 사후 안구보존까지의 시간은 유의한 연관성이 나타나지 않았다. 다른 이전의 연구17,18에서도 사후 안구보존까지의 시간은 각막내피세포 밀도와 연관성이 없다고 보고하였다. 반면 Hesham and Schultze13의 연구에서 사후 안구보전까지의 시간이 길수록 수술 후 2년쨰 높은 각막내피세포 밀도와 연관이 있다고 보고하였다. 직관적으로는 사후 안구보존까지의 시간이 길면 이식 전에 더 많은 내피세포 손실이 발생하여 수술 성공률이 낮아질 수 있으나, 어떤 이들은 기증자의 면역학적 항원의 소멸이 오히려 수술의 성공률을 높일 수 있다고 제안하기도 했다.13 본 연구에서는 사후 각막이식까지의 시간이 짧을수록, 안구보존 후 각막이식까지의 시간이 짧을수록 수술 후 6개월째 높은 각막내피세포 밀도와 연관성을 보였으나 12개월째에는 유의한 연관성을 보이지 않았다. 이런 상반된 연구 결과는 추후 더 많은 환자를 대상으로 한 후속 연구가 필요하다고 생각된다.
본 연구에서는 수술 후 3개월, 6개월, 12개월째 수여자의 나이가 많을수록 높은 각막내피세포 밀도를 보여주었다. 일반적으로 나이가 많을수록 면역 반응이 저하되어 거부반응, 염증 반응이 상대적으로 적게 나타난다. 이로 인해 나이가 많은 환자에서 각막내피세포 밀도의 감소가 상대적으로 더 적게 나타난 것으로 생각된다.
녹내장 수술을 포함한 대부분의 전방 수술을 받는 경우에는 전방깊이가 얕을수록 각막내피세포 손실이 증가하는 것으로 알려져 있다.19,20 직관적으로는 내피각막이식에서 전방깊이가 얕을수록 수술 난이도가 높아지고 수술로 인한 조직 손상이 증가할 것으로 보인다. 하지만, 본 연구에서는 수술 후 3개월, 12개월째 전방깊이가 얕을수록 높은 각막내피세포 밀도를 보여주었다. 기존 연구와는 다른 결과에 대해 신중하게 통계적 분석의 한계를 고려하고 실제로 전방깊이가 얕은 경우 각막내피세포 밀도에 긍정적인 예후와 연관 있는지에 대한 보다 포괄적인 검증을 위해 더 많은 환자를 대상으로 한 후속 연구가 필요하다고 생각된다.
본 연구의 한계점은 후향적 연구로 재현성을 확인하기 위해 더 많은 환자를 대상으로 하는 전향적 연구가 필요하다. 대부분의 환자가 인공수정체 수포각막병증인 점은 다른 진단에 의해 이식 수술을 받는 환자 집단에 적용될 수 있는지에 대한 한계가 있을 수 있으며, 이는 일반적인 환자 집단에 적용 가능성을 평가하는 추가 연구가 필요하다고 생각된다.
결론적으로 본 연구에서 수포각막병증 환자에서 데스메막박리자동내피각막이식 후 초기에 각막내피세포 밀도가 급격하게 감소하고 안정화되는 경향을 보이며, 각막이식 수여자의 나이가 많을수록, 전방깊이가 얕을수록 높은 각 막내피세포 밀도를 보인다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
박찬준 / Chanjoon Park
Department of Ophthalmology, College of Medicine, The Catholic University of Korea