Address reprint requests to Daniel Duck-Jin Hwang, MD, PhD Hangil Eye Hospital, #35 Bupyeong-daero, Bupyeong-gu, Incheon 21388, Korea 기대여명이 늘어남에 따라 나이관련황반변성은 고령인구에서 시력 저하를 일으키는 주요한 안과 질환 중 하나가 되었다.1-3 나이관련황반변성은 건성과 습성으로 나뉘며, 습성 나이관련황반변성은 질병이 더 빠르게 진행하고, 더 심각한 시력 저하를 초래한다.2-4
유리체내 항혈관내피성장인자항체(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF) 주사는 맥락막에 미성숙한 신생혈관이 생성되는 것을 억제하고, 망막하, 망막내, 망막색소상피하 공간의 액체 또는 혈액 저류를 예방한다.2,4 Anti-VEGF 치료의 도입 이후, 나이관련황반변성 환자들의 시력 예후는 유의하게 개선되었고,5-7 해당 질환으로 인한 법정 실명의 발생률 또한 유의미하게 감소하였다.6,8
Anti-VEGF는 전 세계적으로 널리 시행되고 있으며, 이에 따라 반복적 유리체내 anti-VEGF 주사로 인한 망막신경섬유층 손상 가능성이 새로운 문제로 대두되고 있다. 망막신경섬유층 손상의 예상 기전은 두 가지가 알려져 있다. 첫째, 유리체내 anti-VEGF 주사 후 발생하는 안압 변동이 망막신경섬유층의 손상을 초래할 수 있다. 둘째, 혈관내피성장인자(VEGF)는 신경영양인자로서의 기능을 하므로, 반복적인 유리체내 anti-VEGF 주사는 이러한 신경 보호 효과를 억제하여 망막신경섬유층에 악영향을 미칠 수 있다.9-13
애플리버셉트는 VEGF-A, VEGF-B, 및 태반성장인자(placental growth factor)를 동시에 억제하는 융합 단백질로, 나이관련황반변성, 당뇨병성 망막부종 등 다양한 망막 질환에서 anti-VEGF 치료제로 널리 사용되고 있다.5 오리지널 제제인 Eylea는 뛰어난 임상효과를 바탕으로, 세계적으로 표준 치료제로 자리 잡았으며, 이후 미국과 유럽을 중심으로 Yesafili, Ahzantive, Pavblu 등 다수의 애플리버셉트 바이오시밀러가 개발 및 승인되었다. 최근 국내에서는 애플리버셉트의 바이오시밀러 제제인 아필리부 Afilivu® (SB15; Samsung Bioepis Co., Incheon, Korea)가 출시되었다. 치료 경험이 없는 습성 나이관련황반변성 환자를 대상으로 한 다국가 3상 임상시험에서14 아필리부 유리체내 주사가 오리지널 제제와 비교하였을 때 시력 개선 효과, 중심황반두께(central macular thickness, CMT) 감소, 면역원성 및 안전성에 있어서 동등성이 입증되었다. 그러나 현재까지 보고된 연구에서는 아필리부가 망막신경섬유층 두께에 미치는 영향에 대한 자료는 부족한 실정이다. 이에 본 연구는 아필리부 유리체내 주사가 망막신경섬유층 두께에 미치는 단기적인 영향을 평가하고자 한다.
대상과 방법
본 연구는 후향적 관찰 연구로 2024년 7월부터 2025년 4월까지 본원에서 습성 나이관련황반변성으로 진단된 환자들 중 아필리부 주사 치료를 받은 환자를 대상으로 시행하였다. 총 23명의 습성 나이관련황반변성 환자의 23안이 분석에 포함되었으며, 황반부에 지도모양위축 또는 원반반흔이 있는 경우는 대상에서 제외되었다. 망막정맥폐쇄, 포도막염, 녹내장, 시신경질환, 중심장액맥락망막병증 등의 다른 안과 질환이 동반된 경우 연구 대상에서 제외되었다. 이전의 안구 외상이나 유리체절제술, 안구 내 레이저 치료 등 망막신경섬유층 두께에 영향을 미칠 수 있는 치료를 받은 경우 역시 연구 대상에서 제외되었다.
본 연구는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 후향적으로 의무기록을 분석한 피험자 동의 면제 연구로 본원 임상 연구 윤리위원회(Institutional Review Board, IRB) 심의를 통과하였다(IRB 승인 번호: 23006).
분지혈관망 동반 유무와 상관없이, 결절성 병변의 유무를 기준으로 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)을 진단하였다. 망막-망막 또는 망막-맥락막간 혈관문합이 관찰되는 경우는 제3형 신생혈관(망막혈관종증식[retinal angiomatous proliferation, RAP])으로 분류하였다.15,16 결절맥락막혈관병증 또는 망막혈관종증식에 해당하지 않는 경우는 제1형 또는 2형 신생혈관을 가지고 있는 전형적인 습성 나이관련황반변성(typical nAMD)으로 간주하였다.17 기저 시점과 첫 번째, 두 번째, 세 번째 주사 후 각각 1개월 뒤, 최종 주사 3개월 뒤의 의무기록과 빛간섭단층촬영(Spectralis OCT; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) 자료를 후향적으로 분석하였다.
단일 안과의사(DDH)가 23명의 환자에게 유리체내 아필리부(Afilivu®, Samsung Bioepis) 2 mg (0.05 mL)을 주입하였다. 모든 주사에서 0.5% 프로파라카인 점안마취 하에 5% 포비돈 요오드로 안구결막과 결막구석을 세척한 후, 무균 드레이프와 개검기를 사용하였다. 5% 포비돈 요오드를 점안한 뒤 섬모체평면부(pars plana)에 주사하였으며, 주삿바늘을 조심스럽게 제거하고, 역류를 방지하기 위해 주사 부위를 멸균 면봉으로 눌러 역류를 방지하였다. 주사 후 1주일간 하루 4회 항생제를 점안하도록 하였다.
기저 시점에서 모든 환자에게 형광안저혈관조영술과 인도시아닌그린혈관조영술을 시행하였고, 주사 다음날 안압 측정과 세극등현미경검사를 시행하였다. 매 방문마다 양안의 최대교정시력과 안압을 측정하였고, 세극등현미경검사, 안저촬영, 빛간섭단층촬영(spectral domain optical coherence tomography)을 시행하였다. 빛간섭단층촬영은 산동 후 숙련된 검사자에 의해 시행되었다. 시신경유두주위 망막신경섬유층(peripapillary RNFL, pRNFL) 두께는 빛간섭단층촬영 프로그램(Spectralis Nsite Axonal Analytics Software; Heidelberg Engineering)을 이용하여 총 6개의 구역(이측: 315-45°, 상이측: 45-90°, 상비측: 90-135°, 비측: 135-225°, 하비측: 225-270°, 하이측: 270-315°)으로 구분하여 측정되었다. 전체 360° 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께를 평균 내어 전체 평균 시신경유두주위 망막신경섬유층두께(global pRNFL thickness)로 산출하였다. 빛간섭단층촬영의 질이 자동 실시간 점수(automatic real-time score) 16점 이상, 신호대비잡음비(signal-to-noise ratio) 15 dB 이상을 만족하지 못한 경우에는 연구에서 제외되었다. 황반부 두께를 측정하기 위해 중심와를 기준으로 중심고정 보조기능을 이용한 30° 범위의 볼륨스캔(volume scan)을 시행하였으며, 스캔 간 간격은 250 μm로 설정하였다. 중심황반두께(CMT)는 내장된 소프트웨어를 이용하여 중심 1 mm 직경의 원형 영역의 평균 두께를 측정하여 확인하였다. 모든 시력은 통계적 분석을 위하여 logarithm of the minimal angle of resolution (logMAR) 시력으로 환산하여 표기하였다.
모든 통계분석은 IBM SPSS ver. 25.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하였으며, 모든 자료는 ‘평균 ± 표준편차’로 표시하였다. 아필리부 주사 횟수에 따라 3개의 군으로 나누어 분석하였다: 1회 주사한 군(group 1, n=9), 2회 주사한 군(group 2, n=6), 3회 주사한 군(group 3, n=8). 또한, 본 연구에서는 분석 시점을 두 가지로 구분하였다. 첫째, 기저 시점과 각 주사 1개월 후의 변화를 분석하였으며, 둘째, 최종 주사 3개월 후 시점에서의 군 간 비교분석을 시행하였다.
기저 시점 대비 각 추적 관찰 시점(첫 번째, 두 번째, 세 번째 주사 1개월 뒤) 에서의 수치 변화를 분석하기 위하여 Wilcoxon 부호순위검정(Wilcoxon signed-rank test)을 시행하였다. 또한, 각 군에서 최종 주사 3개월 후 망막신경섬유층 두께를 비교분석하기 위하여 Mann-Whitney U 검정을 이용하였다. 최종 주사 후 1개월 시점의 최대교정시력에 영향을 미치는 요인을 확인하기 위해 다중선형회귀분석(multiple linear regression analysis)을 시행하였다. 모든 통계적 검정은 각각의 유의수준(p-value)이 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의한 것으로 판단하였다.
결 과
총 23명의 환자 중 12명(52.17%)이 남성이었고, 평균 연령은 74.39 ± 9.471세였다. 질병의 유형은 전형적인 습성황반변성(typical nAMD)이 17안(73.91%)으로 가장 많았고, 결절맥락막혈관병증(PCV)은 6안(26.09%)이었다. 망막혈관종증식(RAP)은 없었다. 전신질환으로는 11명(47.83%)이 고혈압을, 7명(30.43%)이 당뇨병을 동반하고 있었다. 아필리부 주사 치료를 받은 눈은 우안 7안, 좌안 16안이었다. 이전 주사 횟수는 평균 11.22 ± 9.821회(0-32회)였으며, 아필리부 주사 횟수는 평균 1.87 ± 0.869회(1-3회)였다. 평균 추적 관찰 기간은 124.91 ± 69.391일(35-294일)이었다. 구면 렌즈대응치(spherical equivalent)는 평균 0.26 ± 1.113 디옵터였으며, 기저 시점의 최대교정시력(best corrected visual acuity)는 평균 0.57 ± 0.433였다. 기저 시점의 평균 안압은 15.74 ± 2.615 mmHg였다(Table 1).
전체 환자의 최대교정시력은 기저시점과 비교하였을 때 1차, 2차, 3차 주사 1개월 후 모두 통계적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 각 군 내에서도 동일하게 유의한 변화는 없었다(Table 2). 다중선형회귀분석 결과, 최종 주사 후 1개월 시점의 최대교정시력은 유일하게 기저 시점의 최대교정시력과 유의한 연관성을 보였으며(β=0.861, p<0.001), 환자의 나이, 성별, 질환의 종류, 주사 횟수, 기저 중심황반두께와는 유의한 상관관계를 보이지 않았다.
전체 환자의 안압은 기저시점과 비교하였을 때 1차, 2차, 3차 주사 1개월 후 유의한 변화를 보이지 않았으며, 각 군 내에서도 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 전체 환자의 중심황반두께 또한 기저시점과 비교하였을 때 1차, 2차, 3차 주사 1개월 후 통계적으로 유의한 변화를 보이지 않았으며, 각 군 내에서도 유의한 변화는 관찰되지 않았다(Table 2).
전체 평균 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께는 전체 환자 및 각각의 군 내에서 각 시점별로 통계적으로 유의한 변화가 없었다. 3회 주사한 군에서 2차 주사 후 상이측 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께가 139.63 ± 16.035 μm에서 133.75 ± 17.466 μm (p=0.043)로, 하비측은 106.75 ± 20.345 μm에서 102.38 ± 20.894 μm (p=0.027)로 각각 유의하게 감소하였다. 하지만 이러한 변화들은 일시적이었으며, 다른 시점에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 그 외의 구역인 이측, 상비측, 비측, 하이측 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께는 유의한 변화가 없었다(Table 3). 추적 기간동안 녹내장이 새롭게 진단된 환자는 없었다.
최종 주사 후 3개월 시점에서의 망막신경섬유층 두께를 비교한 결과, 모든 6개의 구역과 전체평균 망막신경섬유층 두께에서 세 군 간 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 4).
고 찰
본 연구에서, 아필리부 주입술을 시행 받은 환자들에서 주사 전후 전체 평균 시신경유두주위 망막신경섬유층의 두께는 모든 군에서 각 방문 시점마다 유의한 변화를 보이지 않았다. 대상자들의 시력 및 안압은 치료 전후 전반적으로 안정적으로 유지되었으며, 중심황반두께 또한 각 군의 모든 방문 시점에서 유의한 변화를 보이지 않았다.
다양한 종류의 anti-VEGF가 임상에서 널리 이용되고 있으며, 애플리버셉트가 그중 하나이다. 바이오시밀러는 오리지널 바이오의약품과 유사한 품질, 효능 및 안전성을 가진 의약품으로 비용 절감과 접근성 확대를 위해 전 세계적으로 개발 및 승인되고 있다.18 현재 미국과 유럽 등에서는 Yesafili, Ahzantive, Pavblu 등 여러 애플리버셉트 바이오시밀러가 출시되어 있으며, 국내에서는 2024년 아필리부가 식약처 허가를 받아 임상에 적용되고 있다. 기존 임상시험에서 아필리부는 오리지널 제제인 Eylea와 유사한 시력 개선 효과와 안전성을 보인바 있으나,14 망막신경섬유층 두께에 미치는 영향에 관한 연구는 전무하다. 따라서 본 연구는 애플리버셉트 바이오시밀러가 망막신경섬유층 두께에 미치는 영향을 평가한 최초의 보고로, 바이오시밀러에 의한 망막 구조 변화에 대한 이해를 넓히는 데 그 의미가 있다.
다양한 연구에서 반복적인 유리체내 anti-VEGF 주사는 안압 상승 또는 약제 자체의 독성에 의해 망막신경섬유층에 잠재적 손상을 유발할 수 있음이 제기된 바 있다.19-21 첫 번째 기전으로, 주사 직후 발생하는 안압의 급격한 변화가 망막신경섬유층 손상을 초래할 수 있다는 주장이 있다. 하지만 기존 연구들에 따르면 유리체내 anti-VEGF 주사 후 발생하는 안압 변동은 일시적이며, 대부분의 경우 15-30분 이내에 정상 범주로 돌아온다고 알려져 있다. 실제로, 유리체내 베바시주맙 주입 시 대부분의 환자에서 주사 직후 일시적인 안압 상승이 관찰되었으나, 30분 이내 안전한 수준(<25 mmHg)으로 회복되었고,22 또 다른 연구에서는 주사 직후 안압이 일시적으로 상승했지만, 15분 후 96%의 환자에서 30 mmHg 미만으로 하강하였고, 30분 후에는 모든 환자에서 안압이 30 mmHg 미만으로 하강한 것으로 나타났다.23 또한, 유사한 연구에서도 주사 직후 유의한 안압 상승이 확인되었으나, 30분 경과 시에는 기저 안압과 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 보고되었다.24 두 번째 기전으로는, VEGF가 혈관 신생을 조절할 뿐만 아니라, 신경영양인자로서의 역할을 하므로, 반복적인 유리체내 anti-VEGF 주사가 이러한 신경 보호 효과를 저해하여 망막신경섬유층의 손상을 초래할 수 있다는 의견도 있다.9-12
유리체내 anti-VEGF 주사가 망막신경섬유층에 미치는 영향에 대해서는 다양한 견해가 존재한다. 한 연구에서는 나이관련황반변성 환자에서 유리체내 라니비주맙 주입술 후 12개월 시점에서 초기 망막신경섬유층 두께에 비해 유의한 감소가 관찰되었고, 이는 약제 독성 또는 주사 후 안압 변동과 연관이 있을 수 있다고 결론 내렸다.21 또 다른 보고에 따르면, 반복적인 anti-VEGF 주사 치료를 받은 나이관련황반변성 환자에서, 주사 횟수와 망막신경섬유층 두께 감소 사이에 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 관찰되었다.25
반면, 유사한 대상군을 분석한 연구에 따르면 습성 나이관련황반변성 환자에서 유리체내 anti-VEGF 주사 횟수와 망막신경섬유층 두께 간에 유의한 상관관계가 없다는 결과도 제시되었다.26 또한, 난치성 결절맥락막혈관병증 환자를 대상으로 한 보고에서는 유리체내 브로루시주맙 주사 후 12개월까지의 추적 관찰 결과, 반대편 눈과 비교하여 유의한 망막신경섬유층 두께 감소는 관찰되지 않았으며, 주사 1개월 후 일시적인 하이측 영역의 망막신경섬유층 두께 감소가 관찰되었으나, 이는 황반부종의 호전에 따른 변화로 해석되었다.27 이와 유사하게, 습성 나이관련황반변성 환자를 대상으로 유리체내 브로루시주맙 주사 후 3개월까지의 단기적인 변화를 분석한 연구에서도 유의한 망막신경섬유층의 두께 감소가 관찰되지 않았으며, 주사 1개월 뒤 이측 영역의 일시적 망막신경섬유층 두께 감소 역시 황반부종 해소로 인한 변화로 판단되었다.28 한편, 치료 경험이 없는 습성 나이관련황반변성 환자를 대상으로 유리체내 라니비주맙과 애플리버셉트 주사 후 1년간의 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께 변화를 분석한 연구에서는, 치료받지 않은 반대안과 비교하였을 때 유의한 변화가 관찰되지 않았다.29 한 연구에서는, 나이관련황반변성으로 유리체내 라니비주맙 주입술을 3회 이상 시행 받은 환자를 분석한 결과, 주사 횟수가 증가할수록 최종 망막신경섬유층 두께가 얇아지는 경향을 보였으나, 초기와 비교하였을 때 통계적으로 유의한 변화는 없었고, 주사 치료를 받은 눈과 그렇지 않은 반대편 눈 사이에서도 유의한 망막신경섬유층 두께 차이는 없었다.30 또한, 최근 보고된 연구에서도 습성 나이관련황반변성으로 라니비주맙, 애플리버셉트, 베바시주맙을 각각 유리체내 주사한 후 2년간 추적 관찰한 결과, 망막신경섬유층 두께의 유의한 감소는 관찰되지 않았다.31
본 연구 결과, 전체 환자 및 각각의 군 모두에서 유의한 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께의 감소는 관찰되지 않았다. Group 3에서 2차 주사 후 상이측과 하비측 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께가 일시적으로 유의하게 감소하였으나, 이는 다른 시점에서는 관찰되지 않았다. 이러한 국소적인 두께 감소는 실제적인 망막신경섬유층 손상보다는 주사 치료에 따른 일시적 부종 해소,32 영상 분석상의 생리적 오차33 등에 의한 변화일 가능성이 크며, 임상적으로 의미 있는 손상이라고 해석하기는 어렵다.
본 연구는 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 첫 번째로, 본 연구는 단일기관에서 소수의 환자를 대상으로 단기적 효과를 평가한 후향적 연구로, 표본 수의 제한, 짧은 추적 관찰 기간 등의 한계점이 있다. 국내에 아필리부가 출시된 지 얼마되지 않았기 때문에 연구 대상자의 수가 적고 추적 관찰 기간 또한 짧았다. 향후 더 큰 규모의 장기 전향적 연구를 통해 아필리부의 망막신경섬유층에 대한 안정성과 효과를 보다 명확히 평가할 필요가 있다. 두 번째로, 본 연구에는 치료 경험이 없는 환자뿐만 아니라, 기존에 다른 anti-VEGF 주사 치료를 받은 환자들도 포함되었다. 향후 치료 경험이 없는 환자만을 대상으로 한 연구를 통해 아필리부의 효과를 보다 정확하게 평가할 필요가 있다. 세 번째로, 본 연구의 대상자 중 전형적인 습성 나이관련황반변성 환자의 비율이 높고, 결절맥락막혈관병증 및 망막혈관종증식과 같은 다른 아형 환자의 수가 상대적으로 적었기 때문에 아형 간 치료 반응의 차이를 비교할 수 없었다. 또한, 아형 간 분포의 불균형으로 인해 일부 아형에서는 결과의 해석에 주의가 필요하겠다.
결론적으로, 본 연구에서는 유리체내 애플리버셉트 바이오시밀러 주사 이후 전체 평균 시신경유두주위 망막신경섬유층 두께에 유의한 변화가 관찰되지 않았으며, 대부분의 국소 구역에서도 통계적으로 유의한 감소는 보이지 않았다. Group 3에서 2차 주사 후 상이측과 하비측에서 시신경유두주위 망막신경섬유층의 일시적인 두께 감소가 관찰되었으나, 이는 지속되지 않았다. 이러한 소견은 실제적인 신경섬유층 손상보다는 주사 후 부종의 해소나 측정상의 변동에 의한 일시적 변화로 해석된다. 따라서, 본 연구 결과는 유리체내 애플리버셉트 바이오시밀러 주사가 단기적으로 시신경유두주위 망막신경섬유층 손상을 유발하지 않는다는 점에서 임상적 안정성을 시사한다.
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