Address reprint requests to Mirinae Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, #222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea 포도막염은 크게 감염성 포도막염과 비감염성 포도막염으로 구분할 수 있다. 미국에서 시행한 한 대규모 역학 연구에서는 비감염성 포도막염이 성인에서는 전체 포도막염의 약 91%, 소아에서는 94% 정도를 차지한다고 보고하였으며, 해부학적 위치에 따른 분류에서는 앞포도막염이 비교적 가장 흔한 것으로 보고하였다.1 비감염성 내인성 포도막염의 발생기전은 비정상적인 T세포 매개 면역반응이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.2 포도막염과 연관성이 있을 것으로 알려진 전신 면역 매개 질환은 강직성 척추염, 베체트병, 염증성 장질환, 사르코이드증, 전신 홍반 루푸스, 소아기 특발성 관절염 등으로 매우 다양하다.3
초회 발병한 비감염성 포도막염 환자에서 전신 질환의 동반 여부를 확인하기 위한 선별검사가 반드시 필요한지에 대해서는 논란이 있으나, 포도막염의 임상 양상과 동반되는 전신 증상에 대한 병력 청취 등을 통하여 감별진단을 위한 선별검사를 시행하기도 한다.4,5 2021년 한국포도막학회 회원을 대상으로 시행한 설문조사 결과에 따르면, 응답자의 88.8%가 혈액검사나 X선 촬영 등을 포함한 전신 스크리닝 검사를 시행한다고 하였다.6
흔히 시행되는 선별검사 항목 중 항핵항체(anti-nuclear antibody, ANA) 검사는 류마티스 질환의 합병 여부를 조사하기 위하여 시행하는 검사 중 하나로, 인간과 포유동물의 세포핵에 대한 자가항체의 유무를 검사한다.7 전신홍반루푸스, 쇼그렌증후군, 경피증 환자의 혈청에서 발견될 수 있으나, 바이러스 감염, 고령의 건강한 사람에서도 발견될 수 있으며 최근에는 악성종양과의 관련성에 대해서도 연구되고 있다.8-11 항핵항체 검사 시 항핵항체의 역가와 간접형광 검사법을 이용한 형광 양상을 통해 감별진단에 도움을 받을 수 있다.7
포도막염 환자에서 전신 스크리닝을 목적으로 시행하는 혈액검사 항목에 항핵항체 검사가 포함되어 있는 경우가 많으나, 그 임상적인 의미에 대해서는 논란의 여지가 많다. 그 근거로 무증상의 건강인구집단에서도 항핵항체가 양성으로 나올 수 있으며, 전신홍반루푸스 외 다른 자가면역질환의 감별에 도움이 되지 않는다는 연구도 있다.12 반면, 동일 연령대의 건강 인구 집단에서 항핵항체 양성률이 8-13%인데 반해 포도막염 환자에서 항핵항체 양성율이 28%로 유의하게 높다는 결과도 있다.12-14 2021년 한국포도막학회 회원을 대상으로 시행한 설문조사 결과에서도 포도막염 환자에서 전신검사를 시행한다고 답변한 응답자 중 항핵항체 검사를 시행하는 비율이 무려 48%에 달했다.6 그럼에도 불구하고, 국내에서 포도막염 환자를 대상으로 한 항핵항체 검사의 양성율이나, 항핵항체 유무에 따른 포도막염의 임상 양상이나 경과가 어떤지에 대해서는 보고된 바가 없다.
따라서, 저자들은 포도막염 환자를 대상으로 시행된 항핵항체 검사의 결과와 이를 바탕으로 포도막염의 임상경과 및 전신 질환과 가지는 연관성을 조사하여 항핵항체 검사가 포도막염 환자에서 가지는 임상적인 의의를 밝히고자 한다.
대상과 방법
2006년 1월부터 2021년 12월까지 가톨릭대학교 서울성모병원에서 항핵항체 검사를 시행 받고 6개월 이상 추적관찰이 이루어진 환자들 중, 비감염성 포도막염의 병력을 가지고 있는 환자를 대상으로 항핵항체 검사의 역가, 형광 양상, 포도막염의 해부학적 위치, 중등도, 치료 방법 등의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 기관 연구윤리심의위원회(Institutional review board, IRB)의 승인을 받아 진행되었으며(승인번호: KC24RISI0626), 환자의 연구 동의를 면제받았다.
항핵항체 검사는 간접면역형광법을 이용하였고, 항핵항체의 역가는 양성을 보이는 최고 희석 계수로 평가하였으며 1:2,560 이상까지만 평가를 진행하였다. 항핵항체의 형광 양상은 양성을 보이는 최고 희석 혈청에서 양상에 따라 speckled, nucleolar, homogeneous, membrane, discrete speckled, cytoplasmic, mid body, nuclear dot, centriole으로 구분하였다.15
대상 환자들은 세극등 현미경을 이용한 전안부 및 안저검사를 시행하였다. 포도막염 소견이 있는 경우 Standardization of Uveitis Nomenclature (2005년, SUN)의 기준에 근거하여 염증세포의 정도를 표기하였다.16 초기시력 및 최종시력은 통계 분석을 위하여 스넬렌시력표를 이용하여 측정한 시력을 최소각도해상력(minimum angle resolution, MAR) 로그로 치환하여 logarithm of MAR (logMAR)로 대응시켜 비교하였다. 대상 환자들은 빛간섭단층촬영(Heidelberg Spectralis HRA+OCT device; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)을 이용해 황반부종의 유무를 평가하였다.
통계 분석은 SPSS 25.0 for Window (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 이용하였고, 유의확률(p-value)은 <0.05인 경우 통계학적으로 유의하다고 해석하였다. 두 군 간의 비교는 연속형 자료의 경우 독립표본 t검정, 범주형 자료의 경우 카이제곱검정 및 Fisher’s exact test를 사용하여 분석하였다. 항핵항체의 역가와 포도막염의 임상양상과의 상관성을 확인하기 위해 피어슨 상관분석을 시행하였으며, 항핵 항체의 형광양상과 포도막염의 임상양상과의 관련성을 알아보기 위해 분산분석(analysis of variance)을 시행하였다.
결 과
연구기간 중 본원에서 항핵항체 검사를 시행하고 안과 진료를 본 환자가 25,869명이었으며, 그 중 516명에서 포도막염의 병력이 있었다. 이후 포도막염 치료를 위해 본원에서 6개월 이상 추적관찰된 64안(항핵항체 양성군 34안, 음성군 30안)을 대상으로 최종 분석을 시행하였다. 본 연구에서 포도막염 환자 중 항핵항체 양성률은 6.58% (34/516)로 나타났고, 환자의 평균 연령은 항핵항체 양성군에서 48.12 ± 16.04세, 항핵항체 음성군에서 51.67 ± 15.03세로 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05). 치료 전 시력은 항핵항체 양성군에서 0.21 ± 0.20 (logMAR), 항핵항체 음성군에서 0.59 ± 0.68 (logMAR)로 항핵항체 양성군에서 통계적으로 더 좋은 초기시력을 보였으나(p=0.002), 치료 후 최종 시력은 항핵항체 양성군에서 0.35 ± 0.61 (logMAR), 항핵항체 음성군에서 0.29 ± 0.51 (logMAR)로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05). 그 외에도 면역결핍 여부, 류마티스 인자 양성 여부, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) 수치 등은 두 군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05) (Table 1). 확인된 동반 류마티스 질환은 전신 홍반성루푸스(systemic lupus erythematosus)를 포함하여 강직성 척추염(spondyloarthritis), 베체트병(Behcet disease), 경피증(sarcoidosis), 소아특발성 관절염(Juvenile idopathic arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)이 있었으며, 두 군간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 이에 해당하지 않는 다른 동반 질환을 가진 환자는 한 명이며, non-SS Sicca syndrome이었다.
포도막염의 임상 경과 측면에서 항핵항체 양성군과 항핵항체 음성군을 비교하였을 때, 항핵항체 음성군에서는 안약으로 치료를 완결하는 경우가 13명(43.3%), 경구 스테로이드제를 사용하는 경우가 10명(33.3%)으로 대부분을 차지하였으나, 항핵항체 양성 군에서는 유리체강내, 테논낭하 스테로이드 주입술을 시행한 경우가 7명(20.6%), 스테로이드제 이외의 전신적 생물학적 면역억제 치료가 시행된 경우가 6명(17.6%)으로, 상대적으로는 다른 치료가 필요했던 경우가 더 많았다. 하지만 두 군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05).
포도막염의 중증도, 치료 기간, 재발 여부, 포도막염의 위치, 양안/단안 여부, 황반 부종 동반 여부 또한 두 군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 확인된 포도막염의 병인은 특발성 포도막염, HLA-B27 연관 포도막염, 베체트병 포도막염, 경피증 포도막염, 소아기 특발성 관절염 연관 포도막염이었으며, 항핵항체 양성군과 음성군 사이에서 병인의 분포 차이는 없었다(p>0.05) (Table 2).
항핵항체 양성이 확인된 환자 군에서 방문 당시 항핵항체의 역가와 질환 간의 상관성을 비교해 보았을 때, 항핵항체의 역가와 환자의 나이, 구면렌즈대응치, ESR, CRP, 치료 전후 시력, 앞방세포, 유리체 세포, 치료 기간, 포도막염의 재발 여부는 통계적으로 유의한 상관관계가 확인되지 않았다(p>0.05) (Table 3).
항핵항체 양성이 확인된 환자들 중 항핵항체 형광 양상에 대한 분석이 이루어진 환자들을 대상으로 항핵항체의 형광 양상과 환자의 특성에 관한 연관성을 조사하였다. 질환의 경과와 관련된 지표에서 환자의 나이, ESR, CRP, 치료 전후 시력, 앞방세포, 유리체 세포, 치료 기간, 포도막염의 재발 여부, 면역결핍여부, 동반 류마티스 질환 여부, 류마티스 인자 양성 여부, 포도막염의 해부학적 위치, 양안/단안 여부, 황반 부종의 발생 여부, 병인 간 연관성은 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다(p>0.05) (Table 4).
고 찰
본 연구에서는 국내 포도막염 환자를 대상으로 혈청 항핵항체 검사의 양성율을 알아보고, 그 임상적 의미에 대해 알아보고자 하였다. 그 결과, 포도막염 환자의 6.58%에서 혈청 항핵항체가 양성으로 나타났다. 과거 포도막염 환자들을 대상으로 항핵항체의 양성률을 보고한 연구결과를 살펴보면, 동일 연령대의 건강 인구 집단에서 항핵항체 양성률이 8-13%인데 반해 포도막염 환자에서 항핵항체 양성율이 28%로 유의하게 높다는 보고가 있다.12-14 항핵항체의 양성율과 인종적 차이의 관련성에 대해서는 알려진 바가 없으나, 국내 환자들을 대상으로 한 본 연구에서는 기존의 연구보다 낮은 항핵항체 양성율(6.58%)을 보였다.
항핵항체의 양성 여부와 포도막염의 임상 양상을 분석하였을 때, 본 연구결과에서 항핵항체 양성인 포도막염 환자군에서 초기시력이 유의하게 좋았다. 항핵항체 양성인 포도막염 환자군에서 초기시력이 유의하게 좋았던 이유를 파악하고자 하면 내원 당시 시력 0.4 미만인 사람들 중 19명 중, 14명이 항핵항체 음성이었고, 7명이 베체트병 포도막염, 6명이 HLA-B27에 연관 포도막염이었다. 초기시력과 병인에 대한 관련성을 찾기 위한 일원성 분산분석 통계작업을 시행하여 보면, 유의확률 0.033 (p<0.05)으로 집단간의 평균 차이가 존재하였으며, 본 연구에서는 그 중에서도 HLA-B27 연관 포도막염, 베체트병 포도막염, 소아기 특발성 관절염 연관 포도막염의 초기시력이 특발성 포도막염과 경피증 포도막염에 비하여 더 좋지 않은 것을 확인할 수 있었다. 본 연구에서는 ANA 양/음성 여부에 따라 집단간 포도막염의 병인에 따른 차이는 없었으므로, 오히려 항핵항체의 양/음성 여부보다도 포도막염의 병인에 따른 질환의 경과가 더욱 주요함을 알 수 있는 부분이다.
항핵항체가 진단적 기준에 사용되는 가장 주요한 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다. 본 연구에서 전신성 홍반성 루푸스를 동반한 환자는 두 명으로, 본원 초진 당시 이미 진단된 경우로, 본 검사를 통하여 진단한 경우는 없었다. 포도막염 진단 당시의 항핵항체 역가는 각 1:800, 1:400으로 다른 환자들에 비해서는 상대로 높은 편이었으나, 환자들 개인의 의무기록을 후향적으로 추적해보면, 항핵항체 역가는 포도막염의 경과와 관계 없이 항상 높은 값으로 유지되어 이 값이 포도막염의 경과와 관련이 있다고 보기는 어렵다.
안약 이외에 유리체강내 스테로이드 주입술이나 경구 면역억제제를 사용하는 빈도가 높았다. 그러나, 전방 및 유리체 염증의 정도, 황반부종의 빈도, 치료기간에서는 항핵항체 양성군과 음성군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다. 포도막염의 병인은 비정상적인 T세포 매개 면역반응으로 알려져 있으며, 이에 따라 면역억제제가 주된 치료로 사용되었다.6 그중 스테로이드가 가장 흔하게 사용되며, 단기 국소 치료로 호전되지 않아 전신적, 장기 투여가 필요할 시에 다른 면역억제제를 병용하여야 한다. 치료기간이 길어지거나 반복될 경우에는 시력 손상의 위험이 높아지게 된다.17,18
2018년에 발표된 Ten Berge et al.13의 연구에서는 포도막염 환자를 대상으로 한 항핵항체 검사 결과를 보고하였는데, 항핵항체의 양성율은 전체 포도막염 환자의 28%에서 항핵항체가 양성인 것으로 나타났으며, 항핵항체 양성인 포도막염 환자군에서 유의하게 포도막염의 유병기간이 길었으나(p=0.037), 이외에 포도막염의 해부학적 위치, 원인 등에서는 유의한 차이를 보이지 않았다고 하였다. 또한, 류마티스 환자에서 나타나는 안과적 징후와 자가면역 항체들의 관련성을 밝힌 연구에서도, 류마티스 환자의 혈액검사 결과에서 항핵항체가 가장 흔하게 양성으로 나타나지만 안과적 징후와의 연관성은 확인하기 어려우며, 따라서 안과 질환의 biomarker로 사용할 수 있는 근거는 충분치 않다고 기술하였다.20 본 연구 결과에서도 항핵항체의 양성군과 음성군에서 포도막염의 임상적 치료 결과와 전신질환에 유의미한 차이를 보이지 않는 것으로 나타나, 포도막염 환자에서 전신스크리닝 혹은 예후 예측 목적으로 항핵항체 검사를 시행하는 것은 의미가 없을 것으로 생각된다.
항핵항체 형광 양상의 경우, 그 형태에 따라 다른 자가면역 항체와의 연관성을 가지며, 전신성 자가면역 질환의 진단 및 임상경과의 예측에 도움을 주기도 한다. 이를테면 Homogeneous pattern은 anti-DNA, anti-histone antibody와 관련하여 전신성 홍반성 루푸스와 연관을 가지며, Speckled pattern은 anti-Sm, anti-nRNP, anti SS-A/Ro, anti-SS-B/La 자가항체와 연관하여 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스 등과 연관을 가지며, Nucleolar pattern은 PM-Scl, Scl-70, Descrete pattern은 centromere antibody와 연관하여 전신경화증의 진단에 도움을 준다. 그러나, 항핵항체 형광 양상이 포도막염과 연관이 있다는 연구 결과는 보고된 바가 없다. 본 연구 결과에서 항핵항체 형광 양상이 Nucleolar pattern 인 군에서 황반부종의 빈도가 다소 높게 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다, 항핵항체 형광 양상이 조사된 대상군의 수가 매우 적음을 고려할 때 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다.
본 연구는 국내 단일기관에서 진행된 후향적 연구이므로, 본 연구 결과를 일반화하고 국내 포도막염 환자에서 항핵항체의 유병률을 정확히 파악하기 위해서는 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 대규모 연구가 진행되어야 할 것으로 보인다. 또한, 본 연구는 후향적으로 진행되었기 때문에 포도막염 환자에서 항핵항체 검사 시행 여부를 의사의 판단에 따라 결정하였다. 따라서, 기관의 특성으로 인하여 포도막염의 정도가 다소 심하거나 재발이 잦은 환자들이 연구대상자에 더 많이 포함되었을 선택편향의 가능성이 있다. 그럼에도 본 연구가 가지는 의미는, 국내에서 포도막염 환자를 대상으로 비교적 흔하게 시행되고 있는 항핵항체 검사에 대한 유병률 및 임상적 의미를 처음으로 보고하였다는 데 그 의의가 있다.
결론적으로, 국내 포도막염 환자에서 항핵항체 양성율은 7.36%으로 기존 보고들에 비해 높지 않은 수준으로 나타났다. 항핵항체 양성군에서 초기시력이 다소 좋았으나, 치료 후 시력 예후나 전신질환과는 유의한 관련성을 보이지 않았다. 따라서 항핵항체 검사가 이미 시행돤 경우 진료에서 참고자료로 사용될 수는 있으나, 포도막염의 병인 및 전신 질환과의 뚜렷한 연관성이 밝혀지지 않았으므로 포도막염 환자에서 전신 스크리닝 목적의 항핵항체 검사 시행은 권고되지 않는다.
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