60세 남성이 좌안 통증 및 두통을 주소로 내원하였다. 내원당시 나안시력 우안 0.7, 좌안 안전수동 20 cm과 우안 안압 13 mmHg, 좌안 37 mmHg로 측정되었다. 과거력상 1년 전 백내장수술력 있었으며, 당뇨병과 고혈압으로 내과 치료 중 이였고, 양안 증식성당뇨망막병증으로 경과관찰 중인 분으로, 양안 레이저, 백내장 수술 외에 다른 과거력은 없었다. 세극등 현미경 검사에서 좌안의 각막부종, 홍채 및 전방각신생혈관이 관찰되었고, 시신경은 이미 많이 손상이 진행되어 있는 상태로 좌안 신생혈관녹내장으로 진단하였다.

치료로는 전방 방수천자 및 유리체내 항VEGF주사 후 브리모니딘 0.2% -티몰롤 0.5% 복합제(Combigan; Allergan Inc., Irvine, CA, USA), 브린졸아미드 1% (Azopt; Alcon Inc., Fort Worth, TX, USA), 레보플록사신 0.5% (Cravit; Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan), 프레드니솔론 아세테이트 1.0% (Pred Forte; Allergan Inc.) 국소 약물 요법을 시작하였다. 유리체내 항VEGF주사 및 약물 치료에도 증상 및 안압 호전 없으면 아메드 녹내장 밸브 삽입술을 계획하였다. 주사 2일 후 내원 시 전날 저녁 시작된 두통과 안통 호소하고 안압이 42 mmHg로 상승하여 전방 방수천자 및 Netarsudil 점안제 추가하고 환자 개인사정에 따라 수술 예정일을 다시 조정하여 예정된 날짜에 수술을 진행하기로 하였다. Netarsudil 추가 점안 후 5일째 안압 18 mmHg로 하강하였으며, 이때 각막 표면의 상피부종이 발견되었다(Fig. 1A). 두통이나 안구 통증은 없었으나 갑작스러운 저혈압 발작으로 환자의 전신상태가 좋지 않아 수술 1주간 연기하고 약제 유지하며 경과 관찰하였다. Netarsudil 점안 후 7일째, 세극등 현미경 검사에서 중심 각막 전체에 걸쳐 특징적인 벌집모양의 상피 부종이 관찰되었다(Fig. 1B, 1C). 상피부종으로 인하여 골드만안압측정이 어려웠으며(Fig. 1D), 이때 골드만으로 측정한 안압은 22 mmHg였고, rebound tonometry로 측정한 안압은 47 mmHg였다. Netarsudil 점안을 중단하고 latanoprost 점안으로 교체한 뒤 3일째 안압은 21 mmHg로 하강하였고, 각막 상피부종은 흔적을 남기고 소실되었다(Fig. 2). 예정대로 아메드 녹내장 밸브 삽입술을 시행하였으며, 수술 후 안압은 정상화되었고, 각막 표면 이상은 발생하지 않았다.

Netarsudil은 ROCK 억제 기전을 통해 기존 점안약들과는 차별화된 방식으로 안압을 낮추는 신약으로 주목받고 있으며, 특히 신생혈관녹내장과 같이 치료가 어려운 환자에서 새로운 옵션으로 활용되고 있다.^5,6 하지만 최근 점차 다양한 이상반응들이 보고되고 있으며, 본 증례처럼 각막 상피에 특징적인 honeycomb 모양의 병변이 심한 정도로 발생한 사례는 많지 않다.

ROCK 억제제는 세포골격을 조절하고 세포 간 접착 및 이동성에 영향을 주는 신호 전달 체계를 변화시킨다.⁶ 이러한 기전은 방수 유출을 개선하는 긍정적 효과로 이어지지만, 동시에 각막 상피세포의 안정성과 재생 과정에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 본 증례에서 관찰된 honeycomb epitheliopathy는 각막 중심부에 국한된 투명도 저하와 비정형적 상피 혼탁으로 나타났으며, 이는 ROCK 억제제의 세포 골격 재배열 효과 또는 상피세포 간 접합부 파괴에 의해 발생했을 가능성이 있다. 이러한 형태의 병변은 기존에 보고된 나이테각막이나 단순한 결막충혈과는 구별된다. 또한 본 증례에서는 약물 중단 후 병변이 단기간 내에 가역적으로 호전되었고, 안압을 수술적으로 조절함으로써 각막 상태가 빠르게 회복되었다는 점은 약물 유발성 병변의 특성임을 나타낸다. 이는 Netarsudil과 같은 ROCK 억제제를 사용할 때 각막 상태에 대한 면밀한 모니터링이 필요함을 보여주며, 특히 기존에 다른 각막 질환이 있거나, 기저 질환으로 인해 각막이 취약한 환자에게는 더욱 주의가 필요하다.

이전 연구들에서 보면 Netarsudil 사용 후 발생한 망상형 각막상피부종이 특히 각막 내피 세포 기능이 좋지 않은 눈에서 악화되었음을 보고하고 있다.^7,8 이러한 눈에는 이전 각막 이식 수술, 각막 내피 성형술, 녹내장 수술력이 있는 경우뿐 만 아니라, 푹스 내피 각막 이영양증, 포도막염, 수포성 각막병증 등이 있는 경우가 포함된다. 그러나 본 증례에서는 후향적으로 측정한 각막내피세포 검사상 특이 소견은 관찰되지 않았다.^9,10 다만, 본 증례에서는 점안 전 환자의 중심부 각막에 신생혈관녹내장으로 인한 안압상승으로 인해 소수포성 각막부종(microcysts)이 있었다. LoBue et al.¹¹은 Netarsudil 점안 후 발생한 망상형 각막상피부종을 보고하며, 기존에 각막부종이 있는 경우 병변 발생 위험이 높아진다고 지적하였다. 기저 각막상피부종은 상피세포간 긴밀결합(tight junction)과 상피 재생 능력을 저해해 국소 약물 독성이나 세포골격 재배열에 취약한 환경을 조성할 수 있으며, 이는 honeycomb 패턴의 각막 병변 발생에 중요한 역할을 했을 것으로 사료된다. 또한 환자의 기저 질환인 당뇨병은 각막 상피의 통합성을 손상시키고 상처 치유를 지연시키는 것으로 잘 알려져 있으며, 이는 안구 표면을 약물 부작용에 더 취약하게 하거나 그 중증도를 악화시킬 수 있다.¹² Netarsudil이 직접적인 원인으로 작용했으나, 당뇨병으로 인한 각막 변화가 상피병증 발생의 문턱을 낮추거나 중증도 발현에 보조적 인자로 작용했을 가능성이 있다.

이와 유사한 보고는 아직 국내외 문헌에서 매우 제한적이지만, 일부 연구에서는 ROCK 억제제 사용 후 상피 회복 지연이나 각막내에서 유사한 변화들이 발생할 수 있음을 시사하고 있다.^13,14 특히 신생혈관녹내장과 같이 병변의 활성도가 높고 예후가 불량한 환자군에서 Netarsudil을 사용할 경우, 약물의 이점과 더불어 예상치 못한 각막 반응의 가능성도 염두에 두어야 한다.

본 증례는 Netarsudil 사용 후 발생한 특징적인 각막상피병증의 임상적 경과와 회복 양상을 명확히 기술함으로써, 향후 유사한 증례에 대한 진단적 단서 및 치료 방향 설정에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 추후 더 많은 사례 축적과 기전 연구를 통해 Netarsudil의 부작용 스펙트럼에 대한 이해가 확대되어야 하며, 특히 안전한 약물 사용을 위한 환자 맞춤형 접근법이 필요할 것이다.