78세 남자가 내원 2개월 전부터 발생한 우안, 외측 결막의 종괴병변으로 인한 이물감을 주소로 내원하였다. 양안 백내장수술을 받은 과거력이 있었으며 고혈압, 협심증으로 인해 약물을 복용 중이었다. 내원 당시 환자의 최대교정시력은 양안 1.0이었으며 안압은 우안 10 mmHg, 좌안 14 mmHg이었다. 세극등검사에서 우안, 결막 외측의 각막윤부에 젤라틴 모양으로 융기된 짙은 갈색병변이 관찰되었다(Fig. 1A). 임상적으로 결막흑색종으로 의심하고 확진 및 치료를 위해 병변을 절제하고 생검을 시행하였다. 점안마취하에 각막윤부 및 결막의 병변 경계선에서 각막윤부를 향해 No.15 blade, McPherson westcott scissors를 이용하여 종양 병변을 박리하고 결막 병변 경계선에서 2-4 mm에 해당하는 정상 결막까지 제거하였다. 절제된 부위에서 잔존하는 결막 결절의 병변이 없는 것을 육안으로 확인한 후 병변 주변부로 냉동응고술을 시행하였다(Dr. JYJ). 수술 다음 날부터 Tobramycin (Toramicin^®; Hanmi Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea), Dexamethasone (Maxidex^®; Novartis, Basel, Switzerland)을 하루 4회씩 결막낭에 점안하였다. 술 후 1주일째 병변 부위에서 재발된 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 1B). 첫 번째 수술 후, 경과 관찰 16개월째 결막 병변이 재발되어, 두 번째 외과적 절제, 냉동응고술 및 양막이식술을 시행하였다(Dr. JYJ) (Fig. 1C, D). 두 번째 수술 후 약 2개월째 병변이 다시 재발하였으며, 세 번째로 재차 외과적 절제 및 냉동응고술을 시행하였다(Prof. LJS) (Fig. 1E, F). 경과 관찰 중 술 후 4개월째에, 결막병변이 다시 재발하기 시작하여 내원하였다(Fig. 1G). 재발병변이 작고 병변의 확장이 되지 않아서 국소적으로 Mitomycin-C (Mitomycin^®; Korea United Pharm. INC., Seoul, Korea) 0.02% 약제를 하루에 4번씩 2주간 점안하니 결막병변은 소실되면서 안표면의 합병증도 관찰되지 않았다. MMC를 중단한 후에는 Tobramycin 및 Fluorometholone (Flumetholon^®; Hanlim Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea)을 하루 2번씩 점안하며 2주간 경과 관찰하였으며, 치료 7개월 후에도 병변의 재발 소견 없이 정상 결막 상태를 유지하였다(Fig. 1H).

세 번째 외과적 수술로 제거된 종양병변에서는 경도에서 중등도의 비전형적인 이형성(atypical dysplasia)이 존재하면서, 결막상피층 기저부에 basaloid 세포가 층층을 보였고, 멜라닌세포의 과도한 활동력으로 조직의 색소화 현상 및 쪽불낭(horn cyst) 등이 관찰되었다(Fig. 2). 면역학적 조직검사에서는 p53, Ki-67 및 p16지표가 양성으로 확인되었다(Fig. 3).

지루각화증은 눈꺼풀이나 결막에서 발생하는 양성 상피 신생물이지만, 대부분은 노인들의 얼굴, 몸통, 사지, 머리 및 목 부위의 피부에서 흔히 발견된다. 이 병변은 보통 평평하고 경계가 명확한 갈색 반점으로 시작하여 점차 불규칙한 표면의 돌출된 형태로 진행되는데, 결막에서 발생하는 경우는 조직학적으로 7가지 유형; 비후형(acanthotic type), 망상형(reticulated type), 과각화형(hyperkeratotic type), 편평형(flat type), 복제형(clonal type), 자극형(irritated type), 색소형(pigmented type)으로 나눈다.^3-5 그 중 2개의 사례가 국내에서 보고되었는데, 첫 번째 사례는 색소가 없는 비색소성 비후형(acanthotic type)이며,⁹ 두 번째는 비루관이 완전히 막힌 상태로 외부 누낭비강연결술(external dacryocystorhinostomy) 과 실리콘 삽입술을 시행 후 발생한 자극형(irritated type) 결막지루각화증이다.¹⁰ 본 증례의 경우는 색소형(pigmented type) 지루각화증으로 국내에서 보고는 처음이다.

검은 갈색이나 검정 색소를 띠고 있는 색소형이 가장 흔한 지루각화증 증례로 보고되는데, 현재까지 국제적인 안과 전문 학술지에는 3건만 보고되고 있어 발생이 매우 드문 안표면 질환으로 알려져 있다.^7,11,12 따라서, 발생률이 매우 낮아서 다른 안과질환의 색소침착형 형태의 다른 종양과의 감별이 매우 중요하다. 감별해야 하는 중요한 질환으로는 특히, 예후가 좋지 못한 악성흑색종(malignant melanoma) 과 결막 편평세포암종(conjunctival squamous cell carcinoma)이 있으며, 본원의 증례도 처음 내원 시는 임상적으로 흑색종의 종양으로 의심한 경우였다. 그 외에 색소가 결막에 침착되는 양성의 결막모반, 바이러스 병변인 유두종, 비정형 세포가 특징적인 결막의 편평세포종양, 노화에 따른 결막 섬유질 변화가 초래되는 검열반염 등과도 감별이 필요하다.

지루각화증은 양성 피부 병변이지만 냉동치료나 레이저 치료 후에 병변이 완전히 제거되지 않거나 잔여 세포가 남아 있을 경우는 재발이 가능하다. 결막흑색종의 재발 빈도는 대략 20-40%에 속하는데, 지루각화증의 경우도 편평상피세포의 이형성이 심한 경우는 이에 준하는 정도의 빈도로 보고되고 있다.¹³ 재발 시 치료는 반복적인 완전한 병변의 제거를 위한 외과적 절제술이 필요하고, 병변의 크기가 크거나, 결막이 부족한 경우 양막이식술을 고려하며, 재발 위험성이 높은 경우는 추가적으로 냉동응고술 또는 전기소작법, 국소적 약물의 사용도 추가하여 시행하는 것이 재발을 줄일 수 있다.^13-15

지루각화증의 국소적 약물 치료에 대한 연구의 보고는 매우 제한적으로, 대상자가 소수이기에 이에 관한 임상연구는 거의 없는 실정이다. 본 증례의 경우, 결막종양의 완전한 제거를 목적으로 세 차례에 걸쳐 수술적 절제를 포함한 냉동응고술, 양막이식술 등을 추가로 시행하였음에도 지속적으로 재발하는 경향을 보였다. 결막의 병변을 완전한 제거를 위하여 반복적으로 세 차례에 걸쳐 외과적 수술을 하여 각막윤부의 줄기세포결핍(limbal cell deficiency)이나 결막붙음증(symblepharon) 등의 합병증이 우려되고, 병변의 크기가 국한되어 있어 저자들은 비침습적인 국소적 요법인 점안약제의 사용을 고려하게 되었다. 그리고, 면역 및 대사억제제의 약물 중 MMC 점안약제를 선택한 이유는, 결막의 편평세포 종양이나 색소가 침착되는 형태의 흑색증 치료에 확실한 효과가 있고,^13,14 멜라닌의 활성도가 높은 색소형의 지루각화증에도 MMC 점안약제의 치료 효능이 예측되어 적용하게 되었다.

본 증례는 임상적으로 결막의 악성 종양이 의심되는 경우이지만, 결막 병변의 조직검사에서 색소성 결막지루각화증으로 진단되어, 여러 차례의 결막종양 절제술이나 추가적인 양막이식술에도 재발이 된다면 MMC와 같은 대사억제약물 등의 보조적인 치료로 이용될 수 있음을 알려주고 있다. 결막흑색종에서 외과적인 수술적 절제와 함께 MMC를 병변 부위에 도포하거나 국소 점안하는 보조 치료를 병행하면 재발률을 50% 정도 낮출 수 있는데,¹⁴ 본 증례도 크기가 작은 양성의 색소성 결막 병변에 대해 MMC 0.02%를 2주간의 단일 요법으로 하루에 4번씩 점안하여 재발을 효과적으로 억제할 수 있었다. MMC 국소 점안을 통해 병변이 소실되었으나, 조직학적 확인이 없었기에 기존 병변의 재발 소견인지 단정할 수 없었다. 하지만 최초 재발이 1년 이후에 발생한 병력을 고려하면 추적 관찰을 지속하며 초기 재발이 확인될 경우 수술보다 MMC 점안 처방이 유용한 치료방법으로 생각한다.

일반적으로 MMC 점안약제는 결막 충혈, 여포 비대 등의 알레르기 반응, 각막 및 결막상피세포 손상, 눈물점 협착, 윤부의 줄기세포 결핍 등이 생길 수 있고, 안표면의 조직손상도 발생한다.¹⁴ 국소적인 용법으로 원발성 또는 재발성 안구표면의 편평세포 종양에 점안하는 경우 치료 기간이 길어질수록 이형성 세포의 사멸이 감소하지만, 최대 12주까지는 약제의 영향이 잔존되며, 정상적인 결막상피세포에서는 MMC 점안약을 7-28일간 사용하면 상피세포의 위축 및 얇아짐, 이상각화증(dyskeratosis), 국소 각질화(keratinization), 그리고 위축된 상피영역의 간질 섬유화(stromal fibrosis)가 치료 종료 후에도 최대 8개월 동안 지속된다는 보고도 있다.¹⁴ 따라서, 병변의 크기나 병변의 위치 등을 고려하여 약제 독성이 적은 농도로 시작하고 약제의 부작용이 적게 발생하는 기간 동안 사용하는 것이 매우 중요하다. 각막이나 결막에 약제의 부작용이 우려되거나 발생하는 경우, MMC 투여 시 일정한 휴식기를 두고 반복적으로 투여하는 주기적 투여(cyclic protocol) 방식이 권장되기도 한다.¹⁴ 특히, 점안약제 MMC 조제 및 처방 시 주의사항으로는 약물을 다룰 때는 항상 라텍스 장갑을 착용하고, 임산부는 가능한 약물과의 접촉을 피하는 것이 좋다. MMC 점안약제는 용액상태로는 화학적인 구조가 불안정하기에 냉장 보관이 필요하고, 제조 후 8-10일이 지나면 약제의 효능이 감소하기에, 제조기간이 오래된 경우에는 새로운 약제의 조제가 필요하다. 또한, MMC 점안 후에 비루관을 통한 전신적인 흡수를 방지하기 위해 최소한 5분 동안 눈을 감거나 눈물점을 막는 것이 좋다.¹⁴

본 증례는 재발병변의 크기가 작고 전이의 위험성이 낮아 MMC 0.02% 농도로 하루 4번씩 2주간 사용하였으며, 항염증 점안약제인 Fluorometholone과 히알루론산 성분의 인공누액 0.15% (New hyalumini^®; Taejoon Pharm, Seoul, Korea)을 병용하였다. 2주간 사용 후에는 재발된 결막의 병변은 완전히 소실되었고, 눈물점 압박이나 눈물점 폐쇄 등의 시술은 시행하지 않았고, MMC 점안약제를 사용하는 기간이나 최종 경과 관찰 이후에도 섬유화, 안구건조증 등 약제에 의한 부작용이나 안표면의 합병증은 관찰되지 않았다. 7개월의 추적 관찰 기간 동안 재발 소견은 없었으나, 결막종양의 경우 1년 이상의 장기적인 추적 관찰이 필요하다.

결막종양의 기원이나 분화, 악성화의 정도를 알기 위해서는 면역조직화학염색에 따른 표지자 검색이 중요한데, 본 증례의 환자는 p53, Ki-67 및 p16 지표 검사에서 모두 양성으로 확인되었다. 종양억제 유전자인 p53은 정상조직에서는 10% 이내의 양성률을 보일 수 있으나, 양성률이 증가할수록 p53의 변이로 인한 종양의 진행 및 악성도가 연관성이 높다. Ki-67은 세포 분열이 활발한지를 평가하는 표지자이며, 양성일 경우 세포 증식이 활성화되었음을 시사하고, p16는 양성일 경우 HPV와 관련되었음을 의미한다.^6,7 본 증례에서 p53 및 Ki-67가 양성으로 확인되어 재발의 병변이 작지만 세포분열이 활발하고 세포의 변이가 높다고 판단되었고, 추가적인 외과적인 수술에서도 완전한 병변의 절제가 기대하기 어려운 경우라 MMC 국소 점안을 통한 치료를 시도하여 좋은 결과를 얻었다. 향후 면역조직화학검사법으로 지루각화증에 대한 재발 가능성, 예후 등에 대한 예측을 할 수 있는 임상적인 역학연구나 MMC 점안약제에 대한 치료 시기 및 농도에 관한 추가적인 임상연구도 필요할 것으로 생각된다.