쇼그렌증후군 건성안 환자에서 디쿠아포솔과 레바미피드 점안액의 효능 비교
Comparison of Diquafosol and Rebamipide Ophthalmic Solutions in Patients with Refractory Sjögren’s Syndrome-Dry Eye
Article information
Abstract
목적
기존의 치료에 반응하지 않는 쇼그렌증후군 환자에게 디쿠아포솔 또는 레바미피드 점안액을 추가 시 효능에 대해 비교분석하였다.
대상과 방법
2023년 12월부터 2024년 3월까지 쇼그렌증후군으로 0.05% 사이클로스포린 점안액 및 인공누액을 포함한 치료를 받던 환자 52명을 대상으로 하였다. 환자들은 디쿠아포솔군(25명)과 레바미피드군(27명)으로 분류하여 각 점안액 사용 전과 사용 3개월 후의 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수, 안구 건조의 정형화된 자가평가지표(SPEED), 눈물 내 MMP-9을 측정하였다. 또한 치료 전 MMP-9가 3단계 이상인 환자에 대해 하위집단분석으로 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수를 비교하였다.
결과
두 군 모두 치료 후 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각막표면염색점수, 결막충혈지수, SPEED 값이 호전되었으나 (p<0.05), 결막염색점수와 MMP-9은 레바미피드군에서만 감소하였다(p<0.01). 치료 후 결막염색점수(p<0.01)와 MMP-9 (p<0.05)이 레바미피드군이 더 낮았다. 하위집단분석에서 레바미피드군은 모든 지표에서 호전되었으나(p<0.05), 디쿠아포솔군은 각막표면염색점 수(p<0.05)만 감소했으며, 치료 후 결막염색점수에서 레바미피드군이 더 낮았다(p<0.01).
결론
기존 치료에 반응하지 않는 쇼그렌증후군 환자에게 뮤신분비 촉진제의 추가 시에 눈물 내 염증 정도와 결막상피 세포 손상이 심한 경우에는 레바미피드 점안액이 더 효과적일 수 있다.
Trans Abstract
Purpose
To analyze the additive effect of the use of diquafosol or rebamipide ophthalmic solution in combination with standard treatment for patients with refractory Sjögren’s syndrome with dry eye (SSDE).
Methods
The study included 52 SSDE patients treated with 0.05% cyclosporine eye drops and hyaluronic acid from December 2023 to March 2024. The patients were divided into a diquafosol group (n = 25) and a rebamipide group (n = 27). Tear breakup time (BUT), tear meniscus height (TMH), the Schirmer test, corneal and conjunctival staining scores, the conjunctival hyperemia index, the Standardized Patient Evaluation of Eye Dryness (SPEED) score, and tear levels of MMP-9 were evaluated. In subgroup analyses, we compared BUT, TMH, and corneal and conjunctival staining scores (CSS) among patients with a pretreatment MMP-9 expression level of 3 or higher.
Results
Both groups showed significant improvement in BUT, TMH, the Schirmer test, corneal staining score, conjunctival hyperemia index, and SPEED scores after 3 months of treatment (p < 0.05). The CSS and MMP-9 grade significantly decreased only in the rebamipide group, being lower than those of the diquafosol group after treatment. In subgroup analyses, the rebamipide group exhibited improvement in all clinical parameters while the diquafosol group only improved in corneal staining scores.
Conclusions
Rebamipide may be a good choice for treating SSDE patients when there is severe inflammation of the ocular surface and impairment of conjunctival epithelial cells.
쇼그렌증후군은 침샘과 눈물샘에 심한 림프구의 침윤과 함께 조직의 파괴를 일으키는 자가면역질환으로, 눈물생성 부족형 건성안의 주요한 원인 중 하나이다.1 눈물막의 구성 성분 중 가장 깊은 곳에 존재하는 각막 상피 미세융모와 뮤신의 당질피질은 소수성인 안구표면을 친수성으로 바꾸어 눈물층의 안정성을 증대한다.2 쇼그렌증후군에서는 눈물 분비 감소와 더불어 술잔세포의 밀도 및 점액 분비량이 감소하게 되어 눈물 삼투압 증가 및 염증 반응이 유발돼 안구 표면의 손상이 심화된다.3,4 이 때문에 스테로이드 점안제 및 사이클로스포린 A 점안제 등의 항염증 약물과 더불어 뮤신분비촉진제 또한 쇼그렌증후군 건성안의 치료제로 사용되고 있다.
3% 디쿠아포솔 점안액(Diquas®; Santen, Osaka, Japan)과 2% 레바미피드 점안액(Rebaeye®; Kukje Pharma, Seongnam, Korea)은 뮤신분비 촉진제로, 각각 2013년, 2023년 국내에 출시되었다. 디쿠아포솔은 P2Y2 수용체 작용제로 결막 상피세포와 술잔세포의 Ca2+ 분비를 촉진시켜 눈물양과 뮤신의 양을 증가시킨다.5,6 레바미피드는 퀴놀론 계열 유도체로, 프로스타글린단 E2, I2와 뮤신의 합성을 촉진시키고, 활성산소를 제거하며 염증 사이토카인과 중성구의 활동을 억제하는 기전으로 작용하며, 술잔세포의 성장을 유도하는 효과 또한 확인되었다.7,8
현재까지 건성안 환자에서 디쿠아포솔과 레바미피드 각각의 효능에 대한 연구가 많이 발표되었다.9-15 쇼그렌증후군 환자의 치료에 있어서도 디쿠아포솔은 기존의 인공눈물 및 면역억제제로 조절이 잘 되지 않는 쇼그렌증후군 환자들에게 추가될 시, 레바미피드의 경우 기존에 히알루론산 나트륨을 점안하고 있던 쇼그렌증후군 환자에게 추가 점안되었을 시에 증상과 객관적인 지표에서 치료전에 비해 증상과 객관적인 안구표면지표의 개선에 효과가 있음이 보고된 적이 있다.16,17 하지만 두 약물의 비교에 관한 임상연구는 드물었으며, 특히 쇼그렌증후군 건성안 환자에서 두 뮤신 분비촉진제의 효능에 대한 비교는 아직까지 보고되지 않았다.18,19 따라서 본 연구에서는 기존의 인공누액 및 항염증제 점안 치료에 반응하지 않는 쇼그렌증후군 건성안 환자에게 디쿠아포솔 또는 레바미피드 점안액을 추가했을 때의 임상 효과에 대한 비교와 각 약물의 선택 시 고려해야 할 환자의 특성에 대해 분석하고자 한다.
대상과 방법
연구 대상자 선정
본 연구는 2023년 12월부터 2024년 3월까지 전남대학교병원을 내원한 쇼그렌증후군 환자들을 대상으로 전향적으로 진행되었다. 본 임상시험은 헬싱키선언을 준수하였고, 전남대학교병원 생명의학연구심리위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었다(승인번호: 전남대학교병원-2024-244). 각 환자들은 모두 자발적인 의사에 따라 치료 방법에 대한 충분한 설명을 듣고 이해한 후 동의서를 작성하였다. 쇼그렌증후군은 2016년 발표된 ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) criteria 기준에 따라 침샘 생검 양성 및 항 SS-A 항체 양성 소견에 대해 각각 3점, 자극되지 않은 전체 타액 유속이 0.1 mL/min 이하인 경우 1점, 쉬르머 검사 결과값이 5 mm/5 minutes 이하인 경우 1점, Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) 점수 5점 이상인 경우에 대해 1점을 할당하여, 전체 가중 점수가 4점 이상일 때 진단하였다.20 그리고 다음의 기준을 모두 만족하는 경우를 기존 치료에 대해 반응이 없는 것으로 판단하였다: 1) 심한 건성안의 증상이 있는 경우(Standard patient evaluation of eye dryness questionnaire; SPEED questionnaire 8점 이상) 2) 3개월 이상의 점안제 치료에도 불구하고 SICCA 점수가 5점이 넘는 경우 또는 치료 전과 비교하여 결막표면염색점수가 2점 이상 감소하지 않았던 경우.21
환자들은 모두 3개월 이상 0.05% 사이클로스포린 점안액(Cyporin N 0.05%®; Taejoon, Seoul, Korea)과 0.18% 히알루론산 인공누액(Kynex II®; Alcon Korea, Seoul, Korea)을 점안 중이었으며 연구기간에도 기존에 사용하던 안약을 유지하였다. 대상자들은 3% 디쿠아포솔 점안액(Diquas®; Santen) 치료군과 2% 레바미피드 점안액(Rebaeye®, Kukje Pharma) 치료군으로(각각 25명, 27명) 무작위 분류하여 배정하였고, 각각의 점안액을 하루 4번, 한 방울씩 점안하도록 교육하였다. 양안 중 결막염색점수가 더 좋지 않은 눈만을 연구에 선택하였고, 양안의 결막염색점수가 동일한 경우에는 우안을 포함시켰다.
3개월 이내에 백내장 수술, 군날개 제거술 등의 안과 수술을 받은 적이 있는 경우, 녹내장으로 진단되어 안압 강하제를 사용하고 있던 경우, 알러지성 결막염, 헤르페스 각막염과 같은 기존에 치료받던 다른 안구표면질환이 있을 경우, 콘택트렌즈 착용자인 경우, 전신적인 쇼그렌증후군이 조절되지 않아 3개월 이내에 경구 스테로이드제 혹은 면역억제제 등의 치료를 시행 받은 경우, 3개월 이내에 다른 점안액을 추가했던 경우, 임산부/수유부인 경우는 배제하였다.
눈물막 및 안구표면지표 평가
환자들의 점안 전과 점안 3개월 후의 비침습 및 형광염색 눈물막파괴시간, 눈물띠높이, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수를 측정하였다.
형광염색 눈물막파괴시간의 측정은 플루레신 형광검사지(Fluorescein®; Haag-Streit, Koeniz, Switzerland)를 결막낭에 접촉시킨 후 피검자가 수 초간 몇 번 눈을 깜박이게 하여 염색된 눈물막층에서 형광 색소 염색의 결손이 관찰될 때까지 소수점 1자리까지 초 단위로 측정하였다.22
쉬르머 검사는 점안 마취를 하지 않고 쉬르머 검사지(Eagle Vision, Memphis, TN, USA)를 하결막낭 이측 1/3 지점에 접어 넣고 5분을 기다린 후 눈물로 젖은 부위의 길이를 mm 단위로 기록하였다.22,23
각막 및 결막표면염색지수는 1.0% 플루오레신 용액 4 μL와 1.0% 리사민그린(lissamine green) 용액 4 μL를 혼합한 용액을 환자의 아래눈꺼풀에 점안하여 염색한 후 SICCA 점수를 기준으로 표기하였으며, 각막과 결막을 따로 계산하였다. 각막표면염색점수는 플루오레신용액 염색 후 표층점상각막미란이 없으면 0점, 1-5개가 있을 경우 1점, 6-30개가 관찰될 경우 2점, 30개를 초과하는 경우 3점으로 계산하였다. 여기에 플루오레신에 의해 판형태의 염색을 보이는 경우, 동공을 가리는 위치에서 염색이 보이는 경우, 1개 이상의 필라멘트가 관찰되는 경우에 각 1점을 더하였다. 결막표면염색점수는 리사민그린 염색에서 점상 병변의 개수에 따라 0-9개면 0점, 10-32개일 경우 1점, 33-100개면 2점, 100개가 넘는 점상병변이 보이면 3점으로 계산하였고, 이측과 비측의 결막 염색 점수를 더하여 점수화하였다.24
Keratograph 5M Topographer (Oculus Optikgerate GmbH, Wetzlar, Germany)은 각막표면을 형광염색을 하지 않고 환자들의 각막 표면에 투영된 동심원(Placido ring) 무늬의 변화를 적외선 파장으로 분석하여 측정한다. 비침습눈물막파괴시간은 환자들에게 3번을 연달아 깜빡이게 한 후 최대한 눈을 뜬 상태로 유지하게 하여 마지막 깜빡인 시점부터 처음 눈물막이 파괴되기까지의 시간을 초 단위로 측정하였으며, 반사성 눈물 분비로 인해 쉬르머 검사에 이상이 있을 것을 고려하여 한 번에 한 차례만 측정하였다.25 같은 기기를 이용해 동공하부 및 아랫눈꺼풀의 사진을 촬영하여 동공의 중심부에서 수직 아래에 있는 아랫 눈꺼풀 눈물띠 높이를 mm 단위로 측정하였다.26,27 결막충혈지수는 Oculus에서 제공하는 소프트웨어인 R-scan을 사용하였는데 이는 안구를 카메라로 촬영하여 이측과 비측 안구의 충혈 정도를 0.0-4.0까지 0.1 단위의 안구충혈정도지표로 변환하여 표시해 준다.
건성안 증상평가
안구 건조의 정형화된 자가평가지표(SPEED) 설문지는 안구건조증 환자에서 증상의 빈도와 정도를 평가하기 위한 설문조사지로, 건성안 증상이 발생한 시기, 발생 빈도, 증상의 심한 정도에 따른 문항들로 이루어져 있다. 발생 빈도는 항상 그렇다(3점), 자주 그렇다(2점), 가끔 그렇다(1점), 전혀 없다(0점)로 응답하며, 심각도는 참을 수 없음(4점), 일상생활에 지장이 있음(3점), 불편함(2점), 참을 수 있음(1점), 전혀 없음(0점)로 응답하도록 하였다. 총점은 0-28점으로 본 연구에선 점수 합이 8점 이상인 경우에 기존의 치료에 반응이 없는 것으로 간주하였다.28,29
눈물층 내 MMP-9
눈물층 내 MMP-9의 측정은 InflammaDryTM (Rapid Pathogen Screening, Inc., Sarasota, FL, USA) 키트를 이용하여 눈꺼풀 결막에서 눈물을 채취한 후 완충액에 20여 초간 적신 뒤 평평한 면 위에 10분가량 둔 후 결과를 확인하였다. 결과는 적색선이 보이지 않을 경우 음성(grade 0), 보일 경우 양성으로 해석하였으며 양성일 경우에는 색의 진한 정도에 따라서 모호함(1단계), 약양성(2단계), 양성(3단계), 강양성(4단계)로 0단계부터 4단계까지 총 5단계로 분류하였다.30
통계적 분석
통계분석 프로그램으로는 SPSS for windows ver 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다. 두 군 간의 연속변수의 비교를 위하여 Mann–Whitney U test를 사용하였으며, 범주형 변수 비교를 위하여 Fishers Exact test를 실시하였다. 각 치료군 내에서 치료 전후의 변화를 비교하기 위해서는 Wilcoxon signed rank test를 시행하였다. p-value는 0.05 미만인 경우를 통계학적 유의성의 척도로 생각하였다.
결 과
디쿠아포솔군 25명, 레바미피드군 27명에 대하여 연구가 진행되었다. 대상자의 나이는 41-79세까지였으며, 평균은 디쿠아포솔군에서 61.2 ± 10.8세, 레바미피드 군에서 57.6 ± 10.4세였다. 두 군의 최대교정시력은 소수점 시력으로 디쿠아포솔군이 0.95 ± 0.09, 레바미피드군이 0.97 ± 0.04, 안압은 각각 13.2 ± 3.52, 13.9 ± 3.85였다. 류마티스관절염, 전신홍반성루푸스, 자가면역간염 등 쇼그렌증후군 외의 다른 류마티스 질환을 가지고 있는 환자 12명과 마이봄샘기능장애를 가진 환자 12명이 포함되었다(Table 1). 연구 시작 전 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머 검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수, SPEED 설문지 점수, 눈물 MMP-9 발현 정도는 두 군 간의 유의한 차이가 없었다.
Baseline characteristics and clinical parameters of patients with Sjögren’s syndrome in the rebamipide and Diquafosol groups
디쿠아포솔군은 치료 3개월째에 형광염색(p<0.01) 및 비침습(p=0.02) 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이(p<0.01), 쉬르머 검사(p=0.03), 각막표면염색점수(p<0.01), 결막충혈지수(p<0.01)에서 유의한 호전이 있었으나, 결막염색점수는 호전이 없었다. 레바미피드군은 치료 3개월 후 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수 모두에서 치료 전에 비하여 유의한(p<0.01) 호전을 보였다. 또한, 치료 3개월째 두 군을 비교하였을 때, 결막염색점수에서는 레바미피드군과 디쿠아포솔군 간의 유의한 차이가 관찰되었으나(p<0.01), 그 외의 건성안 임상지표에서 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 2).
Changes in clinical parameters of dry eye of diqaufosol group and rebamipide group
SPEED 설문지를 이용한 주관적인 증상 점수에선 디쿠아포솔군의 경우 치료 시작 전 13.8 ± 5.44에서 치료 3개월 후 10.3 ± 3.67로 유의하게 감소(p=0.02)하였으며, 레바미피드군도 치료 전 13.9 ± 4.75에서 치료 3개월 후 11.4 ± 3.66으로 유의하게 호전(p=0.046)되었다. 치료 후 양 군을 비교하였을 때 서로 유의한 차이는 없었다(p=0.36) (Fig. 1). 치료 전과 후의 MMP-9 현장검사 발현 정도는 레바미피드군에서 치료 전(2.0 ± 0.85)과 비교해 치료 3개월 후(1.1 ± 0.97) 감소한(p<0.01) 반면 디쿠아포솔군에서는 치료 전(1.9 ± 0.99)과 3개월 후(1.8 ± 1.08)의 차이가 없었다(p=0.26). 치료 3개월 후 두 군간의 비교에서는 레바미피드군이 디쿠아포솔군에 비해 유의하게 낮은 MMP-9 수치를 보였다(p=0.02) (Fig. 2).
Changes in SPEED score. SPEED = Standardized Patient Evaluation of Eye Dryness. Data are presented as mean ± standard deviation. *p < 0.05 vs. baseline.
Change in MMP-9 immunoassay grade distribution of baseline and 3 months after treatment in diquafosol group (A) and rebamipide group (B). Data above each columns represent the mean grade ± standard deviation. *p < 0.05 vs. baseline, †p < 0.05 vs. diquafosol group after 3 months of treatment.
추가치료 전 MMP-9 발현 정도가 3 이상인 경우인 디쿠아포솔군 7명과 레바미피드군 6명에 대하여 형광염색 눈물막파괴시간, 쉬르머 검사, 각막 및 결막염색점수를 비교하였다. 형광염색 눈물막파괴시간에서 치료 전 디쿠아포솔군 3.4 ± 0.94, 레바미피드군 3.2 ± 0.69 (p=0.63), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 3.5 ± 0.92, 레바미피드군 3.7 ± 0.54 (p=0.95)였으며, 레바미피드군에서만 유의미한 호전이 있었다(각각 p=0.13, p=0.046). 쉬르머 검사에서 치료 전 디쿠아포솔군 4.3 ± 0.76, 레바미피드군 4.0 ± 0.63 (p=0.53), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 4.0 ± 1.41, 레바미피드군 5.3 ± 1.51 (p=0.14)였으며, 레바미피드군에서만 유의미한 호전이 있었다(각각 p=0.52, p=0.04). 각막염색점수에선 치료 전 디쿠아포솔군 2.3 ± 0.76, 레바미피드군 2.7 ± 0.52 (p=0.45), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 1.4 ± 0.79, 레바미피드군 1.3 ± 0.52 (p=0.73)였으며, 양측 모두에서 치료 후 유의한 호전이 있었다(각각 p=0.01, p=0.02). 결막염색점수의 경우 치료 전 디쿠아포솔군 5.3 ± 0.95, 레바미피드군 5.3 ± 0.82 (p=0.84), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 5.4 ± 1.27, 레바미피드군 2.7 ± 0.82 (p<0.01)로 치료 후 레바미피드 군이 디쿠아포솔 군에 비해 유의하게 낮았으며, 레바미피드군에서만 유의한 호전이 있었다(각각 p=0.18, p=0.03) (Fig. 3).
Changes in clinical parameters of patients in subgroup with MMP-9 expression grade 3 or higher. (A) Fluorescein tear break up time (BUT). (B) Schirmer I test. (C) Corneal staining score. (D) Conjunctival staining score. Each data represents the mean value ± Standard deviation. *p <0.05 within group comparison (vs. baseline). †p <0.05 between-group comparison.
고 찰
쇼그렌증후군에 의한 눈물생성부족형 건성안의 치료는 일차적으로 주변 환경 변화와 무방부제 인공눈물 혹은 연고의 점안이지만 이 만으로는 조절되지 않는 경우가 흔하여 많은 환자에서 항염증치료를 요한다. 하지만 스테로이드 점안제는 안압상승, 백내장, 감염각결막염의 가능성으로 인해 2-4주 정도만 사용이 가능하여 장기간 치료가 가능한 사이클로스포린 A와 같은 면역억제제로의 전환이 필요하다. 0.05% 혹은 0.1% 사이클로스포린 A 점안액은 칼시뉴린 억제제로 NFAT의 전사 조절, JNK, p38 신호 경로의 차단을 통해 특히 사이토카인 IL-2에 의한 T 림프구의 활성화를 억제한다.31
쇼그렌증후군 환자에서는 결막 술잔세포 밀도와 뮤신 분비가 감소하기 때문에 뮤신분비 촉진제가 사용될 수 있다. 디쿠아포솔 점안액은 MUC5AC와 같은 분비성 뮤신, MUC1, MUC4, MUC16과 같은 막결합 뮤신을 증가시킬 뿐만 아니라 눈물샘과 관계없이 염소 이온 채널의 활성화를 통해 세포외 액체 이동을 촉진시켜 눈물양 또한 증가시키는 것이 동물 실험에서 관찰되었다.32 Yokoi et al16,33은 실제로 쇼그렌증후군 환자에서 디쿠아포솔을 점안한 후 눈물띠 높이가 증가함을 보고하였고, 그의 다른 연구에서 점안 스테로이드제를 사용하고 있던 14명의 환자에게 디쿠아포솔을 추가하여 눈물막파괴시간, 각결막염색점수, 건성안 증상이 호전됨을 발표하였다. 레바미피드는 TNF-α에 의한 각막상피세포 치밀결합의 파괴를 방지하고 결막상피세포의 염증성 사이토카인 분비를 억제하는 것이 관찰되었으며, 아토피각결막염 환자에서는 안구 표면의 IL-8, 호산구양이온단백(ECP), IgE를 하향 조절하는 것도 밝혀졌다.34-36 이에 더해 레바미피드는 동물실험에서 EGFR 경로를 활성화시켜 결막 술잔 세포의 성장을 촉진하는 것이 보고되었는데, 이는 디쿠아포솔과 다른 특징이다.8 Lee et al37은 영상표시단말기(visual display terminal) 연관 건성안 환자에 대한 연구에서 레바미피드가 안구표면 손상의 개선뿐만이 아니라 안구 충혈의 호전에 있어서도 효과적임을 밝혔다.
쇼그렌증후군이 아닌 건성안에서 두 점안액을 비교한 기존의 연구에서 Shimazaki et al18은 디쿠아포솔과 레바미피드의 건성안에 대한 효능에 관한 연구에 두 점안액 모두 형광염색 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막염색점수 및 주관적인 증상점수를 호전시켰으며, 치료 8주 후 효능에 차이가 없었음을 보고하였다. 최근에는 Jin et al19의 환자-교차 연구에서 10주간의 점안 치료 후 디쿠아포솔과 레바미피드 모두 건성안 환자들의 건성안 임상지표 및 증상점수를 호전시키는 데 효과가 있었으며, 효능에는 차이가 없었음을 보고했다. 언급한 연구에서 공통적으로 환자 설문상 디쿠아포솔의 점안감이 레바미피드에 비해 우수하였는데, 이는 기존의 현탁액이 아닌 시야혼탁 및 쓴맛 등의 부작용을 개선한 레바미피드 투명제제를 점안하게 한 Jin et al19의 연구에서도 마찬가지였다. 해당 연구에서 환자들은 레바미피드의 부족한 점안감에도 불구하고 디쿠아포솔에 비해 우수한 효능감을 보였으나, 객관적인 건성안 지표로서 확인되지는 않았다.
본 연구에서 디쿠아포솔과 레바미피드는 모두 치료 3개월 만에 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각막염색점수, 눈물막 파괴시간, SPEED 설문지 점수에서 유의한 호전을 보였다. 결막염색점수에서는 레바미피드군에서만 치료 3개월 후 유의한 호전이 발생하였으며 치료 후 결막염색점수 또한 유의하게 낮았다. Yang et al38은 결막염색점수는 쇼그렌증후군 유무에 관계없이 건성안 환자에서 IFN-γ, IL-6, IL-17, MMP-9 발현정도와 관련이 있으며, 특히 쇼그렌증후군 건성안 환자에서 그 연관성이 높음을 밝혔다. 또한 각막염색점수에 비해 결막염색점수가 염증 사이토카인과의 연관도가 더 높았다. Koh et al39은 15명 중 13명이 쇼그렌증후군 건성안 환자로 구성된 연구에서 디쿠아포솔만을 점안하게 하였을 때 치료 3개월 후 결막염색점수가 유의하게 호전되었다고 발표하였다. 하지만 Yokoi et al16은 쇼그렌증후군 건성안 환자에게 기존의 스테로이드 점안액 치료를 유지한 상태로 히알루론산 인공누액을 디쿠아포솔로 대체하였을 때 치료 시작 12개월 후에서야 결막염색점수가 유의하게 호전됨을 보고하며 연구 설계상 좀 더 심한 건성안을 가진 환자가 참여한 것과 디쿠아포솔의 항염증효과 부족을 그 원인으로 추정하였다. 레바미피드 점안액의 경우 Arimoto et al17은 인공누액으로 치료 중인 쇼그렌증후군 건성안 환자에게 레바미피드 점안액을 추가하였을 때 치료 시작 4주 후 결막염색점수가 호전됨을 보고하였으나, 본 연구와 달리 사이클로스포린 제제를 점안하고 있는 환자를 대상으로 하고 있지 않아 실제 쇼그렌증후군 건성안 임상상황에서 기존 치료제에 레바미피드의 추가적인 항염증 효과를 확인한 것은 본 연구가 처음이라고 할 수 있다.
MMP-9은 아연 및 칼슘 의존성 효소로 각막상피, 섬유아 세포, 백혈구, 눈물샘 등에서 분비되며 염증 반응을 조절함으로서 각막상피 재생을 촉진시키는 역할을 하는데, 건성안, 눈꺼풀염, 알레르기결막염, 각결막 화상, 각막궤양, 결막이완 등 각막표면에 영향을 미치는 여러 질환에서 상승될 수 있다.40-47 특히 건성안에서 InflammaDryTM 현장진단검사 기구의 양성율은 증상이 있는 환자에서 약 50% 정도로 추정된다.48 비록 MMP-9 발현 정도와 건성안 임상지표 및 증상과의 연관성에 대해서는 서로 상반되는 연구결과가 있으나, MMP-9의 발현 정도는 안구 표면 염증 정도와 비례한다고 알려져 있다.40,49,50 본 연구에서 MMP-9 발현 정도가 높은 환자에서는 레바미피드군에서만 유의한 치료 효과를 보였으며 특히 결막염색점수는 MMP-9 발현정도와 관계없이 레바미피드군에서만 감소하였다. 이는 사이클로스포린 점안액에 더한 레바미피드 점안액의 추가적인 항염증 작용에 의한 것으로 사료되며 술잔세포 밀도의 감소, 결막의 편평상피 화생, 염증 사이토카인으로 인하여 디쿠아포솔의 눈물양 및 뮤신 분비증가 만으로는 충분한 결막상피 호전이 어려웠을 것으로 추측된다.9,16 So et al.30은 눈물생성부족형 건성안 환자에게 디쿠아포솔을 사용하게 하였을 때 치료 종료 후의 MMP-9 발현 정도가 0.1% 히알루론산을 사용한 대조군과 차이가 없었음을 발표하였다. 본 연구에서도 디쿠아포솔군에서는 전반적인 MMP-9 발현 정도가 치료 전과 차이가 없었으며 이는 디쿠아포솔의 염증조절 작용의 부재로 인한 것으로 사료된다. 본 연구의 환자들은 일반적인 건성안 환자군과 비교하여 MMP-9 양성 비율이 94.2%로 매우 높았는데 쇼그렌증후군 환자들은 MMP-9 발현정도가 마이봄샘 기능장애만 있는 경우에 비해 전반적으로 높은 것이 눈물 PCR 분석을 통하여 밝혀진 적이 있다.51
본 연구의 한계점은 첫째 적은 연구 대상자 수이다. 특히 MMP-9 발현정도가 높은 환자의 경우에는 레바미피드 군은 6명, 디쿠아포솔 군은 7명으로 더욱 제한되어 있기 때문에 추후에 이와 관련하여 더 많은 환자를 대상으로 하는 연구가 필요할 것이다. 둘째, 본 연구에서는 점안시의 불편감, 혹은 충혈 등 안약의 부작용에 의해 연구 탈락되는 경우를 추적 관찰하지 않았다. 안약의 부작용 빈도는 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있는 중요한 요소인 만큼 추후 이를 고려한 연구가 필요할 것이다. 특히 기존의 연구에서 많은 환자들이 레바미피드의 효능감이 더 큼에도 불구하고 점안감의 문제로 디쿠아포솔을 선택하였기 때문에 실제 임상에 적용할 땐 환자 선호도를 포함해 종합적인 판단이 필요할 것이다. 마지막으로, 본 연구는 비록 전향적이나 환자를 무작위 선택하지 않았기 때문에 환자 모집 중 편향이 생겼을 확률을 배제할 수 없다.
결론적으로, 기존의 점안 면역억제제 치료에 반응하지 않는 쇼그렌증후군 환자들에게 레바미피드 점안액 혹은 디쿠아포솔 점안액을 추가하였을 경우 건성안 지표의 호전이 있었다. 특히 레바미피드 점안액을 추가하는 경우에는 디쿠아포솔 점안액에 비해 결막염색점수와 눈물층 내 MMP-9의 유의한 감소가 있었다. 따라서 눈물내 염증인자와 결막상피세포의 손상이 심한 경우에는 레바미피드 점안액이 더 효과적일 수 있다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
이건일 / Geon Il Lee
Department of Ophthalmology, Chonnam National University Medical School