디쿠아포솔군 25명, 레바미피드군 27명에 대하여 연구가 진행되었다. 대상자의 나이는 41-79세까지였으며, 평균은 디쿠아포솔군에서 61.2 ± 10.8세, 레바미피드 군에서 57.6 ± 10.4세였다. 두 군의 최대교정시력은 소수점 시력으로 디쿠아포솔군이 0.95 ± 0.09, 레바미피드군이 0.97 ± 0.04, 안압은 각각 13.2 ± 3.52, 13.9 ± 3.85였다. 류마티스관절염, 전신홍반성루푸스, 자가면역간염 등 쇼그렌증후군 외의 다른 류마티스 질환을 가지고 있는 환자 12명과 마이봄샘기능장애를 가진 환자 12명이 포함되었다(Table 1). 연구 시작 전 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머 검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수, SPEED 설문지 점수, 눈물 MMP-9 발현 정도는 두 군 간의 유의한 차이가 없었다.

디쿠아포솔군은 치료 3개월째에 형광염색(p<0.01) 및 비침습(p=0.02) 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이(p<0.01), 쉬르머 검사(p=0.03), 각막표면염색점수(p<0.01), 결막충혈지수(p<0.01)에서 유의한 호전이 있었으나, 결막염색점수는 호전이 없었다. 레바미피드군은 치료 3개월 후 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 결막충혈지수 모두에서 치료 전에 비하여 유의한(p<0.01) 호전을 보였다. 또한, 치료 3개월째 두 군을 비교하였을 때, 결막염색점수에서는 레바미피드군과 디쿠아포솔군 간의 유의한 차이가 관찰되었으나(p<0.01), 그 외의 건성안 임상지표에서 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 2).

SPEED 설문지를 이용한 주관적인 증상 점수에선 디쿠아포솔군의 경우 치료 시작 전 13.8 ± 5.44에서 치료 3개월 후 10.3 ± 3.67로 유의하게 감소(p=0.02)하였으며, 레바미피드군도 치료 전 13.9 ± 4.75에서 치료 3개월 후 11.4 ± 3.66으로 유의하게 호전(p=0.046)되었다. 치료 후 양 군을 비교하였을 때 서로 유의한 차이는 없었다(p=0.36) (Fig. 1). 치료 전과 후의 MMP-9 현장검사 발현 정도는 레바미피드군에서 치료 전(2.0 ± 0.85)과 비교해 치료 3개월 후(1.1 ± 0.97) 감소한(p<0.01) 반면 디쿠아포솔군에서는 치료 전(1.9 ± 0.99)과 3개월 후(1.8 ± 1.08)의 차이가 없었다(p=0.26). 치료 3개월 후 두 군간의 비교에서는 레바미피드군이 디쿠아포솔군에 비해 유의하게 낮은 MMP-9 수치를 보였다(p=0.02) (Fig. 2).

추가치료 전 MMP-9 발현 정도가 3 이상인 경우인 디쿠아포솔군 7명과 레바미피드군 6명에 대하여 형광염색 눈물막파괴시간, 쉬르머 검사, 각막 및 결막염색점수를 비교하였다. 형광염색 눈물막파괴시간에서 치료 전 디쿠아포솔군 3.4 ± 0.94, 레바미피드군 3.2 ± 0.69 (p=0.63), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 3.5 ± 0.92, 레바미피드군 3.7 ± 0.54 (p=0.95)였으며, 레바미피드군에서만 유의미한 호전이 있었다(각각 p=0.13, p=0.046). 쉬르머 검사에서 치료 전 디쿠아포솔군 4.3 ± 0.76, 레바미피드군 4.0 ± 0.63 (p=0.53), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 4.0 ± 1.41, 레바미피드군 5.3 ± 1.51 (p=0.14)였으며, 레바미피드군에서만 유의미한 호전이 있었다(각각 p=0.52, p=0.04). 각막염색점수에선 치료 전 디쿠아포솔군 2.3 ± 0.76, 레바미피드군 2.7 ± 0.52 (p=0.45), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 1.4 ± 0.79, 레바미피드군 1.3 ± 0.52 (p=0.73)였으며, 양측 모두에서 치료 후 유의한 호전이 있었다(각각 p=0.01, p=0.02). 결막염색점수의 경우 치료 전 디쿠아포솔군 5.3 ± 0.95, 레바미피드군 5.3 ± 0.82 (p=0.84), 치료 3개월 후 디쿠아포솔군 5.4 ± 1.27, 레바미피드군 2.7 ± 0.82 (p<0.01)로 치료 후 레바미피드 군이 디쿠아포솔 군에 비해 유의하게 낮았으며, 레바미피드군에서만 유의한 호전이 있었다(각각 p=0.18, p=0.03) (Fig. 3).

쇼그렌증후군에 의한 눈물생성부족형 건성안의 치료는 일차적으로 주변 환경 변화와 무방부제 인공눈물 혹은 연고의 점안이지만 이 만으로는 조절되지 않는 경우가 흔하여 많은 환자에서 항염증치료를 요한다. 하지만 스테로이드 점안제는 안압상승, 백내장, 감염각결막염의 가능성으로 인해 2-4주 정도만 사용이 가능하여 장기간 치료가 가능한 사이클로스포린 A와 같은 면역억제제로의 전환이 필요하다. 0.05% 혹은 0.1% 사이클로스포린 A 점안액은 칼시뉴린 억제제로 NFAT의 전사 조절, JNK, p38 신호 경로의 차단을 통해 특히 사이토카인 IL-2에 의한 T 림프구의 활성화를 억제한다.³¹

쇼그렌증후군 환자에서는 결막 술잔세포 밀도와 뮤신 분비가 감소하기 때문에 뮤신분비 촉진제가 사용될 수 있다. 디쿠아포솔 점안액은 MUC5AC와 같은 분비성 뮤신, MUC1, MUC4, MUC16과 같은 막결합 뮤신을 증가시킬 뿐만 아니라 눈물샘과 관계없이 염소 이온 채널의 활성화를 통해 세포외 액체 이동을 촉진시켜 눈물양 또한 증가시키는 것이 동물 실험에서 관찰되었다.³² Yokoi et al^16,33은 실제로 쇼그렌증후군 환자에서 디쿠아포솔을 점안한 후 눈물띠 높이가 증가함을 보고하였고, 그의 다른 연구에서 점안 스테로이드제를 사용하고 있던 14명의 환자에게 디쿠아포솔을 추가하여 눈물막파괴시간, 각결막염색점수, 건성안 증상이 호전됨을 발표하였다. 레바미피드는 TNF-α에 의한 각막상피세포 치밀결합의 파괴를 방지하고 결막상피세포의 염증성 사이토카인 분비를 억제하는 것이 관찰되었으며, 아토피각결막염 환자에서는 안구 표면의 IL-8, 호산구양이온단백(ECP), IgE를 하향 조절하는 것도 밝혀졌다.^34-36 이에 더해 레바미피드는 동물실험에서 EGFR 경로를 활성화시켜 결막 술잔 세포의 성장을 촉진하는 것이 보고되었는데, 이는 디쿠아포솔과 다른 특징이다.⁸ Lee et al³⁷은 영상표시단말기(visual display terminal) 연관 건성안 환자에 대한 연구에서 레바미피드가 안구표면 손상의 개선뿐만이 아니라 안구 충혈의 호전에 있어서도 효과적임을 밝혔다.

쇼그렌증후군이 아닌 건성안에서 두 점안액을 비교한 기존의 연구에서 Shimazaki et al¹⁸은 디쿠아포솔과 레바미피드의 건성안에 대한 효능에 관한 연구에 두 점안액 모두 형광염색 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막염색점수 및 주관적인 증상점수를 호전시켰으며, 치료 8주 후 효능에 차이가 없었음을 보고하였다. 최근에는 Jin et al¹⁹의 환자-교차 연구에서 10주간의 점안 치료 후 디쿠아포솔과 레바미피드 모두 건성안 환자들의 건성안 임상지표 및 증상점수를 호전시키는 데 효과가 있었으며, 효능에는 차이가 없었음을 보고했다. 언급한 연구에서 공통적으로 환자 설문상 디쿠아포솔의 점안감이 레바미피드에 비해 우수하였는데, 이는 기존의 현탁액이 아닌 시야혼탁 및 쓴맛 등의 부작용을 개선한 레바미피드 투명제제를 점안하게 한 Jin et al¹⁹의 연구에서도 마찬가지였다. 해당 연구에서 환자들은 레바미피드의 부족한 점안감에도 불구하고 디쿠아포솔에 비해 우수한 효능감을 보였으나, 객관적인 건성안 지표로서 확인되지는 않았다.

본 연구에서 디쿠아포솔과 레바미피드는 모두 치료 3개월 만에 형광염색 및 비침습 눈물막파괴시간, 눈물띠 높이, 쉬르머검사, 각막염색점수, 눈물막 파괴시간, SPEED 설문지 점수에서 유의한 호전을 보였다. 결막염색점수에서는 레바미피드군에서만 치료 3개월 후 유의한 호전이 발생하였으며 치료 후 결막염색점수 또한 유의하게 낮았다. Yang et al³⁸은 결막염색점수는 쇼그렌증후군 유무에 관계없이 건성안 환자에서 IFN-γ, IL-6, IL-17, MMP-9 발현정도와 관련이 있으며, 특히 쇼그렌증후군 건성안 환자에서 그 연관성이 높음을 밝혔다. 또한 각막염색점수에 비해 결막염색점수가 염증 사이토카인과의 연관도가 더 높았다. Koh et al³⁹은 15명 중 13명이 쇼그렌증후군 건성안 환자로 구성된 연구에서 디쿠아포솔만을 점안하게 하였을 때 치료 3개월 후 결막염색점수가 유의하게 호전되었다고 발표하였다. 하지만 Yokoi et al¹⁶은 쇼그렌증후군 건성안 환자에게 기존의 스테로이드 점안액 치료를 유지한 상태로 히알루론산 인공누액을 디쿠아포솔로 대체하였을 때 치료 시작 12개월 후에서야 결막염색점수가 유의하게 호전됨을 보고하며 연구 설계상 좀 더 심한 건성안을 가진 환자가 참여한 것과 디쿠아포솔의 항염증효과 부족을 그 원인으로 추정하였다. 레바미피드 점안액의 경우 Arimoto et al¹⁷은 인공누액으로 치료 중인 쇼그렌증후군 건성안 환자에게 레바미피드 점안액을 추가하였을 때 치료 시작 4주 후 결막염색점수가 호전됨을 보고하였으나, 본 연구와 달리 사이클로스포린 제제를 점안하고 있는 환자를 대상으로 하고 있지 않아 실제 쇼그렌증후군 건성안 임상상황에서 기존 치료제에 레바미피드의 추가적인 항염증 효과를 확인한 것은 본 연구가 처음이라고 할 수 있다.

MMP-9은 아연 및 칼슘 의존성 효소로 각막상피, 섬유아 세포, 백혈구, 눈물샘 등에서 분비되며 염증 반응을 조절함으로서 각막상피 재생을 촉진시키는 역할을 하는데, 건성안, 눈꺼풀염, 알레르기결막염, 각결막 화상, 각막궤양, 결막이완 등 각막표면에 영향을 미치는 여러 질환에서 상승될 수 있다.^40-47 특히 건성안에서 InflammaDry^TM 현장진단검사 기구의 양성율은 증상이 있는 환자에서 약 50% 정도로 추정된다.⁴⁸ 비록 MMP-9 발현 정도와 건성안 임상지표 및 증상과의 연관성에 대해서는 서로 상반되는 연구결과가 있으나, MMP-9의 발현 정도는 안구 표면 염증 정도와 비례한다고 알려져 있다.^40,49,50 본 연구에서 MMP-9 발현 정도가 높은 환자에서는 레바미피드군에서만 유의한 치료 효과를 보였으며 특히 결막염색점수는 MMP-9 발현정도와 관계없이 레바미피드군에서만 감소하였다. 이는 사이클로스포린 점안액에 더한 레바미피드 점안액의 추가적인 항염증 작용에 의한 것으로 사료되며 술잔세포 밀도의 감소, 결막의 편평상피 화생, 염증 사이토카인으로 인하여 디쿠아포솔의 눈물양 및 뮤신 분비증가 만으로는 충분한 결막상피 호전이 어려웠을 것으로 추측된다.^9,16 So et al.³⁰은 눈물생성부족형 건성안 환자에게 디쿠아포솔을 사용하게 하였을 때 치료 종료 후의 MMP-9 발현 정도가 0.1% 히알루론산을 사용한 대조군과 차이가 없었음을 발표하였다. 본 연구에서도 디쿠아포솔군에서는 전반적인 MMP-9 발현 정도가 치료 전과 차이가 없었으며 이는 디쿠아포솔의 염증조절 작용의 부재로 인한 것으로 사료된다. 본 연구의 환자들은 일반적인 건성안 환자군과 비교하여 MMP-9 양성 비율이 94.2%로 매우 높았는데 쇼그렌증후군 환자들은 MMP-9 발현정도가 마이봄샘 기능장애만 있는 경우에 비해 전반적으로 높은 것이 눈물 PCR 분석을 통하여 밝혀진 적이 있다.⁵¹

본 연구의 한계점은 첫째 적은 연구 대상자 수이다. 특히 MMP-9 발현정도가 높은 환자의 경우에는 레바미피드 군은 6명, 디쿠아포솔 군은 7명으로 더욱 제한되어 있기 때문에 추후에 이와 관련하여 더 많은 환자를 대상으로 하는 연구가 필요할 것이다. 둘째, 본 연구에서는 점안시의 불편감, 혹은 충혈 등 안약의 부작용에 의해 연구 탈락되는 경우를 추적 관찰하지 않았다. 안약의 부작용 빈도는 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있는 중요한 요소인 만큼 추후 이를 고려한 연구가 필요할 것이다. 특히 기존의 연구에서 많은 환자들이 레바미피드의 효능감이 더 큼에도 불구하고 점안감의 문제로 디쿠아포솔을 선택하였기 때문에 실제 임상에 적용할 땐 환자 선호도를 포함해 종합적인 판단이 필요할 것이다. 마지막으로, 본 연구는 비록 전향적이나 환자를 무작위 선택하지 않았기 때문에 환자 모집 중 편향이 생겼을 확률을 배제할 수 없다.

결론적으로, 기존의 점안 면역억제제 치료에 반응하지 않는 쇼그렌증후군 환자들에게 레바미피드 점안액 혹은 디쿠아포솔 점안액을 추가하였을 경우 건성안 지표의 호전이 있었다. 특히 레바미피드 점안액을 추가하는 경우에는 디쿠아포솔 점안액에 비해 결막염색점수와 눈물층 내 MMP-9의 유의한 감소가 있었다. 따라서 눈물내 염증인자와 결막상피세포의 손상이 심한 경우에는 레바미피드 점안액이 더 효과적일 수 있다.