Address reprint requests to Sung Pyo Park, MD, PhD Department of Ophthalmology, Kangdong Sacred Heart Hospital, #150 Seongan-ro, Kangdong-gu, Seoul 05355, Korea 유리체강 내 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor) 주입술은 습성 나이관련황반변성 및 당뇨황반부종, 망막정맥폐쇄 등 다양한 망막 질환에서 일차 치료로 사용되고 있다. 브롤루시주맙(Beovu®; Novartis, Basel, Switzerland)은 단클론 단일 사슬 단편으로 구성된 항혈관 내피성장인자 약제로, 26 kDa의 작은 분자량으로 인해 조직침투력이 높고, 고농도의 약제 주사가 가능하다고 보고되었다.1 HAWK and HARRIER trial에서는 기존의 애플리버셉트(Eylea®; Regeneron, Tarrytown, NY, USA)에 비해 시력 예후가 열등하지 않으며, 망막내액, 망막하액, 중심망막두께 감소 등의 해부학적 개선의 효과가 입증되어 2019년도 Food and Drug Administration (FDA) 승인을 받았다.2
일반적으로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 시행 후 결막하출혈, 안압상승, 안내염증(intraocular inflammation), 안내염(endophthalmitis), 망막박리, 허혈성 시신경병증, 망막혈관폐쇄 등이 안과적 부작용으로 보고되었다.3 안내염증이 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 애플리버셉트에 비해 발생 빈도가 더 높은 것으로 보고되었으며, post-hoc analysis에서는 망막혈관폐쇄를 동반한 망막혈관염의 사례가 보고되었다.2,4 시판 후 조사를 통해 안내염증 사례를 추가적으로 조사 중이나, 임상 양상 및 발생 기전에 대한 이해가 부족하며 합병증 발생의 예측이 어렵다. 국내에서 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 폐쇄성 망막혈관염의 발생이 보고되었으나,5,6 병변이 진행되어 유리체혼탁으로 인한 유리체절제술을 시행하였으며, 발생 초기에 발견하고 처치한 증례에 대해서는 제한적으로 보고되었다. 저자들은 심혈관계 질환 및 전신적인 면역 질환이 없는 고령의 여자 환자에서 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 뒤 안내염증의 선행 후 발생한 폐쇄성 망막혈관염을 초기에 진단하고 국소적 및 전신적 스테로이드 치료 후 망막창백이 있던 영역의 위축을 제외하고 추가 합병증 없이 호전된 증례를 경험하여 이를 보고하고자 한다.
증례보고
기저 질환이 없는 73세 여자 환자가 10개월 전 우안 습성 나이관련황반변성을 처음 진단받고 치료 첫 3개월 동안 1개월 간격으로 3회의 유리체강 내 애플리버셉트 주입술을 시행 받았다. 이후 8-12주 간격으로 2차례 추가 시행하여, 총 5차례 애플리버셉트 주입술을 시행받았다. 애플리버셉트 주입술 시행 후 안내염증은 관찰된 적이 없었으며, 2차 주사 이후 경미한 안압상승이 있어 안압하강제 점안 이후 안정적으로 안압이 조절되고 있었다. 하지만 망막색소상피 박리의 높이가 증가하고, 망막하액이 반복적으로 발생하여(Fig. 1A), 브롤루시주맙으로 약제를 변경하였다.
유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 1회 시행 3주 후 경과 관찰 시, 망막색소상피박리 높이는 감소하였고, 망막하액은 완전히 소실되었다. 우안 교정시력은 주사 치료 시행 전 0.15에서 0.5까지 호전되었으며, 안내염증 소견은 관찰되지 않았다. 7주 후 경과 관찰 시 우안 비문증을 호소하였으며, 우안 최대교정시력은 0.4였다. 세극등검사에서 우안 전방 내 염증 소견이 관찰되었다. 이외에 전안부 및 후안부에서 다른 이상 소견은 관찰되지 않았다. 브롤루시주맙에 의한 전방염증을 고려하여 1% prednisolone acetate (Predbell®; Chong Kun Dang Pharm. Co., Seoul, Korea) 안약 점안을 시작하였고, 2주 후 전방 내 염증이 호전되어, 안약 점안 횟수를 점차 줄이며 경과 관찰하였다.
그러나 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 3개월 후 환자가 우안 시력저하 및 중심암점을 주소로 내원하였다. 우안 최대교정시력은 0.2, 안압은 10 mmHg였다. 세극등현미경검사에서 전방 및 전부 유리체에 염증세포가 관찰되었고, 안저검사에서 우안 망막동맥 혈관초와 상측 중심와부근(para-fovea)의 망막창백이 관찰되었고(Fig. 1B, 2A), 빛간섭단층촬영에서 망막창백 위치의 내망막층 반사 증대가 관찰되었다(Fig. 1B). 형광안저조영술에서 초기 망막동맥의 충만 결손과 주변의 저형광(Fig. 2B), 후기 시신경유두 과형광이 관찰되었다(Fig. 2C).
전체혈구계산(complete blood cell count), 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate), C-반응성단백질(C-reactive protein)을 포함한 혈액검사, 결핵, 매독과 사르코이드증 감별진단을 위한 흉부 방사선 검사 및 인터페론감마(interferongamma release assay), 급속혈장리아진(rapid plasma reagin), venereal disease research laboratory, 혈청 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme) 검사를 시행하였으나 모두 이상 소견은 없었다. 다른 혈액검사에서도 전신 염증 혹은 감염이 의심되는 소견은 관찰되지 않았다.
전신 염증 혹은 감염이 의심되는 검사 결과가 없고, 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행과 시간적 선후 관계를 고려하여, 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 발생한 폐쇄성 망막혈관염으로 진단 후, 테논낭하 트리암시놀론 아세토나이드(Triam®; Shin Poong Pharm Co., Seoul, Korea) 주사를 시행하였고, 경구 prednisolone (Solondo tab; Yuhan, Seoul, Korea) 50 mg을 2주간 복용하며 경과 관찰하였다. 2주 후 세극등현미경검사에서 전방과 전부 유리체 염증이 감소되었으며, 안저검사에서 망막창백과 망막동맥혈관초가 호전되고 망막 빈혈관이 관찰되었으며, 빛간섭단층촬영에서 망막창백이 있던 영역의 내망막층 얇아짐이 관찰되었다(Fig. 1C). 1개월 후 경과 관찰 시 안저검사에서 망막창백과 망막동맥 혈관초는 소실되었고(Fig. 1D), 세극등현미경검사에서 전방과 전부 유리체염증이 완전히 소실되었다. 안저검사에서 망막 빈혈관, 빛간섭단층촬영에서 망막창백이 있던 영역의 내망막층 얇아짐 이외에 안정적으로 유지되어 경구 prednisolone 복용량을 1주 간격으로 5-10 mg씩 감량하며 경과 관찰 중이다.
고 찰
본 증례는 습성 나이관련황반변성의 치료로 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 뒤 안내염증이 선행 후 발생한 폐쇄성 망막혈관염을 발생 초기에 발견하고 국소적 및 전신적 스테로이드 치료 후 특별한 합병증 없이 호전된 증례보고이다. 심혈관계 질환 및 전신적인 면역 질환 없는 고령의 여자 환자에서 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 안내염증과 폐쇄성 망막혈관염이 발생하였다.
심혈관, 뇌혈관 질환이 없는 50세 이상 여자에서 망막혈관폐쇄가 발생하였을 때 거대세포동맥염, 결절다발동맥염 등의 전신혈관 질환과 베체트병, 사르코이드증 등의 면역 질환, 결핵, 매독 등의 감염성 질환을 감별해야 한다. 본 증례에서 혈액검사, 흉부 방사선검사, 심전도검사, 및 전신 증상의 유무를 통해 다른 전신혈관 질환, 면역 질환, 감염성 질환과의 상관성을 배제할 수 있었다. 단안에서 특발성으로 망막혈관폐쇄가 발생한 일스병이 보고된 적 있으나 본 증례에서는 정맥 침범 및 망막 주변부 신생혈관은 관찰되지 않았고,7 정맥주위염이나 정맥 침범이 아닌 다발성으로 동맥 침범이 관찰되었다.8 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 발생한 혈관염에서 정맥의 병변이 70% 이상에서 관찰되었으나, 90% 이상에서 동맥을 침범하였다.9 Baumal et al10은 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 평균 35.3일(14-56일)에 안내염증의 진단이 이루어졌다고 보고하였으며, 폐쇄성 망막혈관염은 대부분 치료 2개월 이내에 발생하였다.11 Monés et al4은 56.5%에서 브롤루시주맙 주입술 후 3개월 이내에 폐쇄성 망막혈관염을 동반한 안내염증이 발생하였고, 12-18개월 후에도 안내염증이 발생할 수 있음을 보고하였다. 이러한 병변의 해부학적 특징, 시간적 선후관계, 임상 양상 등을 고려하여 본 증례는 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 발생한 폐쇄성 망막혈관염으로 진단하였다.
현재 임상에서 사용되고 있는 브롤루시주맙 6 mg을 애플리버셉트 2 mg과 비교한 임상시험에서 열등하지 않은 시력 예후와 중심망막두께 감소 및 망막하액, 망막내액 비율 감소 등에서 해부학적 개선을 보여 FDA 승인을 받고 사용 중이다.2 하지만, 홍채염과 포도막염을 포함한 안내염증 발생 비율이 브롤루시주맙 6 mg군에서 4.7%, 애플리버셉트 2 mg군에서 0.6%로 통계적으로 유의하게 많이 발생하였음이 보고되었다.2 HAWK and HARRIER trial의 post-hoc analysis에서 망막혈관염이 3.3% (1,088안 중 36안), 혈관폐쇄가 동반된 망막혈관염이 2.1% (1,088안 중 23안)로 보고되었다.4
유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 안내염증을 유발하는 위험인자에 대한 연구들에서 여성을 위험인자로 보고하였으나, 진행된 연구의 수가 적고 연구마다 결과가 상이하다.12,13 Khanani et al12은 여성이거나 이전 망막혈관 폐쇄 및 안내염증 병력이 있는 환자에서 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 안내염증이 유의하게 높은 비율로 발생하였음을 보고하였으나, 연구 설계의 한계로 해당 위험 인자들이 안내염증이나 망막혈관폐쇄의 발생을 예측하는 위험인자는 아니라고 보고하였다. 그러나 Enríquez et al13은 이전 안내염증 병력이 아닌, 브롤루시주맙의 동시 양안 주사와 여성이 주사 후 발생한 안내염증의 위험인자로 보고하였다. HAWK and HARRIER trial에서 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 폐쇄성 망막혈관염이 발생하였던 환자들은 모두 발생 시점 전후로 안내염증이 동반되었으며, 고혈압, 부정맥 등의 심혈관계 기저 질환이 함께 보고되었다.2 본 증례에서는 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 전방 염증 반응이 선행하였으나, HAWK and HARRIER trial 보고와는 달리 심혈관계 동반 질환 없이 망막동맥폐쇄가 발생하였다는 차이가 있다. 현재까지 위험인자에 대한 연구의 합의가 부족하고 충분히 많은 사례가 보고된 바 없어 정확한 임상 양상을 파악하기 어려우며, 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 이전에 보고된 증례들과 달리 본 증례처럼 다른 기저 질환이 없는 환자에서도 폐쇄성 망막혈관염의 합병증이 발생할 수 있음을 유념해야 한다.
폐쇄성 망막혈관염이 발생하는 기전은 대표적으로 세포 매개 면역반응인 지연성 과민반응(delayed hypersensitivity)이 제시되고 있으며, 출혈성 폐쇄망막혈관염도 제3형 과민 반응에 의해 유리체강 내 항혈관내피세포인자 주입술 후 폐쇄성 망막혈관염이 발생하는 것으로 생각된다.14 브롤루시주맙의 작은 분자량은 단일 50 μL 주사에 애플리버셉트의 11-22배에 해당하는 최대 6 mg의 브롤루시주맙의 고농도 투여와 용이한 조직 침투를 가능하게 하지만, 면역원성의 증가와 상관성이 있을 수 있다.1 European medicines agency는 혈청 항체 농도와 안내염증 사이의 관련성을 제시하였는데,10 높은 농도의 혈청 항체가 혈관 내 염증반응에 의해 항원-항체 복합체의 침착으로 이어진 것으로 생각된다. 14-18 kDa의 분자량을 가진 abicipar pegol (Abicipar®; Allergan, Dublin, Ireland)의 경우에도 REACH study에서 10.4%, CEDAR & SEQUOIA study에서 15.3%, BAMBOO & CYPRESS study에서 7.5%로 상대적으로 높은 안내염증 발생률을 보였다.15
유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 발생한 안내염증의 치료는 염증 정도에 따라 스테로이드 안약 점안, 테논낭하 트리암시놀론 주입술, 경구 스테로이드 복용, 유리체강 내 스테로이드 주입술 등이 있다.11 유리체강 내 주사 치료 후 발생한 경한 안내염증의 경우 스테로이드 안약 점안으로 완화된 경우가 90% 이상에서 보고되었다.2 본 증례의 경우 주사 후 비문증 및 경미한 전방염증이 관찰된 안내염증 초기에 점안 스테로이드 치료를 즉각적으로 시작하였고 전방염증이 호전되었다가, 전방 및 전부 유리체에 염증이 관찰되었고 안저에서 망막창백 및 망막동맥 초형성 및 형광안저조영술에서 초기의 망막동맥 충만지연과 후기의 시신경 유두의 과형광이 관찰되어 테논낭하 트리암시놀론 주입술 및 경구 스테로이드 50 mg 복용을 시작하였다. 이후 폐쇄성 망막혈관염 호전 양상 보여 경구 스테로이드를 1주 간격으로 10 mg씩 감량 복용하였으며 환자가 추가적으로 호소하는 불편감은 없었다. 경구 스테로이드 복용에도 불구하고 망막혈관염이 지속되거나 악화될 경우 유리체강 내 스테로이드 주입술 또는 유리체절제술을 고려할 수 있으나,5,6,11 본 증례는 테논낭하 트리암시놀론 주입술과 경구 스테로이드 복용으로 호전되었다.
Baumal et al10은 브롤루시주맙 주사 후 망막혈관염 및 안내염증이 발생한 15안 중 8안에서 비문증을 경험하였으며, 안내염증에 의한 비문증이 국소적 스테로이드 치료로 호전된 후에도 망막혈관염으로 진행된 사례를 보고하였다. 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 초기에 비문증을 호소하고 안내염증 및 폐쇄성 망막혈관염으로 진행되었으나 국소적 및 전신적인 스테로이드 치료 후 호전된 증례가 보고된 바 있다.10,13 Witkin et al9은 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 26안 중 24안(92%)에서 안내염증이 발생하였고, 폐쇄성 망막혈관염이 발생한 22안 중 5안(23%)에서 망막혈관염을 동반하지 않은 안내염증에서 지연성으로 평균 18일 후 폐쇄성 망막혈관염으로 진행을 보고하였다. Baumal et al11은 망막혈관염에서 정맥보다 동맥을 우세하게 먼저 침범한다고 보고하였다. 본 증례에서 전방염증이 관찰되었을 때 스테로이드 점안액 치료를 시작하였고, 폐쇄성 망막혈관염 발생 시 안저검사에서 동맥만을 침범한 초기에 테논낭하 트리암시놀론 주입술 및 경구 스테로이드 복용을 시작하였다. 따라서 유리체강 내 브롤리시주맙 주입술 후 비문증을 동반하는 경우 안내염증 가능성을 고려하여 환자에게 즉각적인 내원을 교육하고, 안내염증이 추후 폐쇄성 망막혈관염으로 진행되지 않도록 즉각적인 국소적 및 전신적인 스테로이드 치료를 시행하는 것이 좋은 예후에 영향을 미칠 것으로 사료된다.
본 증례는 안내염증의 즉각적인 치료가 이루어진 점, 폐쇄성 망막혈관염의 발생 초기에 진단과 치료가 이루어진 점, 이후 다른 합병증 발생없이 안정적으로 유지했다는 점을 고려하였을 때, 비문증이나 시력저하, 중심암점 등의 증상이 발생하였을 때 즉각적으로 외래에 내원할 수 있도록 환자에게 교육과, 안내염증이 발생한 경우 경과 관찰 기간을 줄이고 면밀한 검사를 통해 폐쇄성 망막혈관염 발생 초기의 진단 및 처치가 중요하며 임상적인 의의가 있다고 사료된다.
스테로이드 치료 시작 전 안압상승의 위험을 고려하고, 결핵을 포함한 감염성 병인을 감별하여야 한다. 스테로이드 치료 후 안내염증이 악화될 경우에는 감염성 원인을 재평가해야 한다. 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 후 안내염증이 발생하였으나 맥락막신생혈관의 활성도가 지속될 경우에는 브롤루시주맙 반복 사용의 보류가 현재 권고되고 있다.11
결론적으로 유리체강 내 브롤루시주맙 주입술 시행 후 폐쇄성 망막혈관염과 같은 영구적 시력저하를 유발할 수 있는 심각한 합병증이 심혈관계 질환 및 전신적인 면역 질환이 없는 고령의 여자에서 발생할 수 있음을 유의해야 하며, 주사 치료 뒤 안내염증이 선행된 경우 즉각적인 항염증 치료와 경과 관찰 기간을 줄여야 하고, 폐쇄성 망막혈관염 발생 초기에 발생할 수 있는 증상을 환자에게 주지시켜 빠른 내원을 통하여 초기에 진단과 치료가 이루어진다면 추가 합병증 없이 호전될 수 있음을 고려해야 한다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
