Address reprint requests to Sung Uk Baek, MD, PhD Department of Ophthalmology, Hallym University Sacred Heart Hospital, #22 Gwanpyeong-ro, 170beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14068, Korea 급성폐쇄각녹내장은 홍채의 전방전위로 섬유주가 막혀 급격히 안압이 상승하는 응급 질환으로, 치료가 지연된다면 녹내장성 시신경병증으로 이행하여 비가역적인 손상을 일으킬 수 있다.1 급성폐쇄각녹내장 발작 후 망막신경섬유층 결손과 이에 상응하는 시야장애가 발생하기도 하는데, 이는 발작 당시 상승된 안압에 의해 시신경이 눌리거나 혈액 공급의 장애에 의해 초래된 결과이지만,2,3 일부에서는 시신경유두부종이 발생하고 점진적으로 망막신경섬유층의 얇아짐이 진행된 결과이기도 하다.4
급성폐쇄각녹내장 환자에서 발생한 시신경유두부종은 여러 저자들에 의해 기술된 바가 있으나, 명확한 기전에 대해서는 밝혀진 바가 없다.2,5-8 발작 시 높아진 안압으로 인해 전사상판 부위의 혈관이 압박되어 시신경유두에 혈류가 감소하고 이로 인해 허혈이 발생하게 된다.2,9 이후 약물 치료 및 레이저홍채절개술과 같은 안압의 급격한 하강으로 인하여 전사상판 부위의 맥락막모세혈관으로부터 삼출물의 축적이 일어나 시신경유두부종이 발생할 수 있다.7-9 또는 축소된 시신경에서의 축삭형질흐름(axoplasmic flow)의 넘침으로 인해 시신경유두부종이 야기될 수 있다.10
임상적으로 폐쇄각이 해소되고 안압이 하강하면, 시신경유두부종이 호전되면서 망막신경섬유층 두께가 정상화된다. 하지만, 일부 환자의 경우 정상화를 넘어 신경섬유층 두께의 얇아짐 및 위축인 단계로 진행될 수 있다.11 이러한 현상을 고려할 때, 급성폐쇄각녹내장에서 시신경유두부종이 발생하지 않도록 하는 임상적 조치가 필요하며, 이를 위해서는 시신경유두부종 발생의 위험인자를 파악하는 것이 선행되어야 할 것이다. 하지만 현재까지 급성폐쇄각녹내장 환자에서 시신경유두부종 발생의 위험인자에 대해 분석한 연구는 드물다.
이런 배경에서 본 연구는 급성폐쇄각녹내장 발작 환자에서 발생되는 시신경유두부종의 임상 양상을 종단적으로 조사하였다. 또한 여러 임상 지표를 활용하여 시신경유두부종의 위험인자를 다각도로 분석하였다.
대상과 방법
2020년 1월부터 2023년 12월까지 상급종합병원 단일기관에서 급성폐쇄각녹내장으로 진단받고 레이저홍채절개술을 시행받은 환자들을 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)의 검토 및 승인을 받았다(IRB 승인번호: 2024-04-019).
연구 대상자 및 분류
본 연구는 급성폐쇄각녹내장을 진단받고 레이저홍채절개술을 시행받은 환자들을 대상자로 포함하였다. 급성폐쇄각녹내장은 International Society for Geographical and Epidemiological Opthalmology 분류 기준을 적용하여 안통, 두통, 시력저하 등의 임상 증상을 호소하며 세극등현미경검사에서 동공확장, 각막부종, 얕은 전방깊이를 보이고 전방각경검사상 폐쇄각의 임상 소견을 보이며 골드만압평안압계로 측정 시 안압이 21 mmHg 이상으로 상승되어 있는 경우로 진단하였다.12
다음과 같은 대상자는 분석에서 제외하였다: (1) 해당안 또는 반대안의 이전 급성폐쇄각녹내장의 진단 과거력이 있는 경우, (2) 안과적 수술력이 있는 경우, (3) 녹내장 이외의 시야손상 및 망막신경섬유층 결손을 유발할 수 있는 망막 질환, 시신경병증, 각막 질환이 있는 경우, (4) 신생혈관녹내장, 수정체팽대녹내장, 포도막염 등의 이차적으로 발생한 녹내장의 경우, (5) 양안 급성폐쇄각녹내장 경우, (6) 레이저홍채절개술로 폐쇄각이 관해되지 않아 응급 백내장수술을 시행한 경우.
급성폐쇄각녹내장을 진단받고 레이저홍채절개술을 받은 전체 대상자를 시신경유두부종이 발생한 군과 발생하지 않은 대조군으로 분류하였다. 시신경유두부종 발생 여부는 레이저홍채절개술 후 일주일 이내 시행한 시신경유두 사진(optic disc photography)과 빛간섭단층촬영(swept-source optical coherence tomography [swept-source OCT], DRI OCT Triton®; Topcon, Tokyo, Japan) 소견을 종합하여 판단하였다. 동일한 1인의 녹내장 전문의가 반대안과 비교하여, 시신경유두 경계가 불명확하거나 융기되어 보이는 것을 양성 소견으로 평가하였다. 또한 OCT 스캔상 반대안에 비해 시신경유두주변 망막신경섬유층의 두께(circumpapillary retinal nerve fiber layer thickness, cpRNFL)가 모든 사분면에서 10% 이상의 두께 증가를 보이는 경우를 시신경유두부종의 기준으로 함께 정의하였다.4,13-15
치료 프로토콜 및 임상 결과 측정
급성폐쇄각녹내장 발작으로 내원하였을 때 안압하강점안액 dorzolamide와 timolol maleate 복합체(Cosopt®; Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ, USA), brimonidine (Alphagan®; Allergan Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA), latanoprost (Xalatan®; Pfizer Inc., New York, NY, USA)를 점안하였고, 탄산탈수효소억제제를 경구 혹은 정맥 주사로 투여하거나 고삼투압제를 정맥 주사로 투여하였다(Fig. 1A). 또한 2% pilocarpine (Isoptocarpine 2%®; Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 점안하였고, 안압이 하강되거나 각막부종이 호전되었을 시 즉시 레이저홍채절개술을 시행하였다. 레이저홍채절개술은 아르곤레이저와 neodymium: yttrium-aluminum-garnet (Nd:YAG) 레이저로 홍채의 상부(10-2시 방향)에 시행하였고, 아르곤레이저의 spot size는 평균 50 μm, 조사 시간은 0.02초 강도는 800-1,000 mW, 횟수는 200-400회, Nd:YAG 레이저는 3-5 mJ의 세기로 2-10회 조사하여 절개공의 크기가 200 μm 이상 되도록 하였다.
안압 측정은 골드만압평안압계로 2회 측정하여 평균값을 사용하였으며, 초진 시, 안압하강제 약물 치료 후, 레이저홍채절개술 시술 후 1시간, 1일, 1주일, 3개월, 6개월, 1년 시점에 각각 측정하였다(Fig. 1B). 이외 초기 증상 발생 후 내원까지 소요 시간, 초기 동공산대 정도(pupil diameter), 시신경유두직경에 대한 유두연-황반오목거리의 비(disc-to-fovea distance to disc-diameter ratio)를 조사하였다. 레이저홍채절개술 후 일주일 이내, 급성폐쇄각발작 후 3개월, 6개월, 1년 시점의 시신경유두 주변 망막신경섬유층 두께를 OCT를 이용하여 평가하였다. 급성폐쇄각녹내장 발작 이후 1년 시점의 시야 지표를 험프리 자동시야계(Humphrey® visual field analyzer 750; Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA, USA)를 이용한 시야검사를 통하여 알아보았다.
통계학적 분석
통계 분석은 SPSS 프로그램(IBM SPSS statistics for windows, version 22.0; IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 두 그룹 간의 비교 분석에 연속변수는 t-test, Mann-Whitney U test를, 비연속 변수는 chi-square test를 사용하여 분석하였다. 급성폐쇄각녹내장 시신경유두부종 발생에 대한 위험인자 분석을 위하여 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 통계적 유의성은 유의수준 0.05 미만(p<0.05)이면 유의한 것으로 정의하였다.
결 과
전체 대상자 92안 92명(남자 28명, 여자 64명)이 최종적으로 본 연구에 포함되었다. 평균 나이는 66.1 ± 7.9세였다. 급성폐쇄각녹내장 발작의 증상 발현 후 내원 시까지의 평균 소요 시간은 3.6 ± 8.1일, 레이저홍채절개술 시행 시까지의 평균 소요 시간은 4.2 ± 6.5일이었다. 전체 대상자의 내원 시 평균 안압은 48.7 ± 17.4 mmHg였고, 약물 치료 및 레이저홍채절개술 후 안압은 각각 25.4 ± 13.9 mmHg, 15.7 ± 7.6 mmHg로 감소되었다. 급성폐쇄각녹내장 발작 초기 동공산대 정도(pupil diameter)는 평균 4.5 ± 1.1 mm였다(Table 1).
전체 대상군을 시신경유두부종이 발생한 41안(시신경유두부종군), 발생하지 않은 51안(대조군)으로 분류하여 임상 양상을 비교하였다(Table 2). 초기 치료 전 안압 대비 약물 치료 후 안압하강 정도(∆IOP1)는 시신경유두부종군에서 18.7 ± 15.5 mmHg, 대조군에서 27.6 ± 16.9 mmHg로, 시신경유두부종군에서 유의하게 작았다(p=0.011). 또한, 내원 초기 동공산대 정도는 시신경유두부종군에서 4.8 ± 0.8 mm, 대조군은 4.3 ± 1.3 mm로 시신경유두부종군에서 유의하게 동공산대 정도가 심하였다(p=0.046). 나이, 증상 발현 후 내원 및 레이저홍채절개술 치료까지의 소요 시간, 초기 안압, 약물 치료 후 안압, 레이저 치료 후 안압, 시신경유두직경에 대한 유두연-황반오목거리의 비는 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한, 초기 치료 전 안압 대비 레이저 치료 후 안압하강 정도(∆IOP2)와 약물 치료 후 안압 대비 레이저 치료 후 안압하강 정도(∆IOP3)는 유의한 차이를 보이지 않았다.
급성폐쇄각녹내장 환자에서 시신경유두부종의 발생에 대한 위험도에 대하여, 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다(Table 3). 단변량 분석에서는 동공산대 정도(p=0.036)와 초기 안압 대비 약물 치료 후 안압하강 정도(∆IOP1) (p=0.014)가 시신경유두부종 발생의 위험인자로 확인되었다. 다변량 분석에서는 동공산대만이 시신경유두부종 발생의 유의한 위험인자로 확인되었다(위험도 1.161, 신뢰구간 1.016-1.406, p=0.027).
레이저홍채절개술 후 일주일 이내, 급성폐쇄각발작 후 3개월, 6개월, 1년 시점의 시신경유두주변 망막신경섬유층 두께를 시신경유두부종군과 대조군에서 비교 분석하였다. 시신경유두부종군에서 발작 일주일 이내 시점에 비해 6개월 및 1년 시점의 평균 cpRNFL 두께는 감소하였다(p=0.004, p=0.003) (Table 4, Fig. 2). 시야검사 결과도 이에 상응한 결과를 보였다. 시신경유두부종군에서 초기 시행한 검사 대비 mean deviation (MD)와 visual field index (VFI) 지표가 유의하게 감소하였다(p=0.041, p=0.022).
시신경유두부종군에서 6개월 및 1년 시점의 superior cpRNFL 두께는 시야 지표 MD값과 유의한 상관관계를 보였다(p=0.022, p=0.036). 또한, 6개월 및 1년 시점의 average cpRNFL과 inferior cpRNFL 두께는 각각 pattern standard deviation (PSD) 값과 연관성을 보였다(p=0.046, 0.021 and 0.014, 0.015) (Table 5).
고 찰
본 연구는 급성폐쇄각녹내장에서 시신경유두부종이 발생한 환자의 임상 양상과 위험인자를 분석한 연구이다. 현재까지 급성폐쇄각녹내장 환자에서 발생한 시신경유두부종에 대한 연구는 대부분 증례의 형식으로 보고되었다. 이런 배경에서 본 연구는 비교적 큰 표본을 대상으로 시신경유두부종 발생의 위험인자를 처음으로 분석한 점에 의의가 있다. 아울러, 내원 시간, 레이저 시술까지의 소요 시간과 여러 시점에서의 안압을 확인하였고, 다양한 임상 지표를 위험인자 분석에 활용한 강점을 지닌다.
시신경유두부종군에서 발작 1개월 시점 대비, 6개월 및 1년 시점의 평균 cpRNFL 두께는 유의하게 감소하였으며, superior cpRNFL 두께 변화는 시야 지표 MD값과 연관성을 보였다(p=0.022, 0.036). 이는 임상적으로 시신경유두부종이 구조적 및 기능적 시신경손상을 야기함을 보여준다. 이런 비가역적 망막신경섬유층 위축 및 시야장애를 예방하기 위해 발생하는 시신경유두부종을 방지하는 임상적 조치가 필요하다고 볼 수 있다.
본 연구에서는 연구 관찰 기간 내 원발성 급성폐쇄각녹내장 환자 92명 중 41안(44.6%)에서 시신경유두부종이 관찰되었다. 본 연구에서는 cpRNFL이 모든 사분면에서 10% 이상의 두께 증가를 보이는 경우를 시신경유두부종을 정의하였고4,13-15 이 정의는 다소 엄격하지 않은 기준일 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 연구 결과 시신경유두부종 발생 빈도(44.6%)는 비교적 높게 나타났다. 현재까지 급성폐쇄각녹내장에서 시신경유두부종 발생 빈도를 직접적으로 다룬 연구는 없었으나, Kong et al16이 진행한 연구에서는 시신경유두부종을 안저검사 또는 안저촬영에서 시신경유두의 특징적인 부종 변화와 OCT에서 global RNFL 두께가 정상 참고치의 99%를 초과하는 경우로 정의하였고, 급성폐쇄 녹내장 환자 총 30명 중 11명(36.7%)이 시신경유두부종이 발생하였다. 이는 본 연구의 시신경유두부종 발생 비율과 유사한 수치이다. 이를 통해, 임상적으로 급성폐쇄각녹내장에서 시신경유두부종은 비교적 낮지 않은 빈도로 발생하는 것으로 판단된다.
시신경유두부종은 시신경유두의 염증이나 허혈로 인하여 발생하며, 시신경염이나 비동맥성허혈성시신경병증(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NA-AION)에서 관찰된다.9,10 특히, 급성폐쇄각녹내장 환자에서도 시신경유두부종이 관찰되며 이와 관련된 다양한 기전들이 보고되었다. 폐쇄각 발작 시 급격히 상승된 안압은 시신경유두 혈관을 압박하게 되고, 시신경유두의 혈류가 감소로 인한 허혈성 손상으로 시신경유두부종이 발생되는 것으로 보고되었다.2,3,17 급성폐쇄각녹내장 발작 시 시신경유두 전체에 걸친 급격한 안압상승은 일부 축삭에서의 빠른 축삭질 수송을 완전히 차단함으로, 이를 견디지 못하는 신경절 세포에서 점진적인 축삭 사멸이 발생하며 시신경유두부종이 발생한다고 보고되었다.12 현재까지 진행된 연구에서는 급성폐쇄각녹내장 발작으로 안압이 상승해 있는 동안에는 각막부종으로 후부 영역에 대한 관찰이 어려운 경우가 많고, 시신경유두의 정확한 평가가 어려워 대부분의 사례에서는 급성 발작이 해결된 이후의 시신경유두부종을 보고하였다.2,5,7
Kim and Lee는 시신경유두부종이 안압상승 시에는 관찰되지 않았으나 안압의 급격한 하강 후 관찰되었음을 확인하였고, 이는 안압의 하강으로 맥락막모세혈관에서 삼출물이 느슨한 교질 조직에 축적되어 시신경유두부종이 발생한 것으로 추정하였다.3,7,8 또한 이전 다른 연구에서는 안압의 급격한 하강 후 축삭형질 흐름(axoplasmic flow)의 넘침으로 인해 시신경유두부종이 발생했을 가능성도 있다고 보고하였다.12 본 연구에서는 초기 치료 전 안압 대비 약물 치료 후 안압하강 정도(∆IOP1)는 시신경유두부종군에서 18.7 ± 15.5 mmHg, 대조군에서 27.6 ± 16.9 mmHg로 시신경유두부종군에서 유의하게 작았다. 레이저홍채절개술 시행 전 약물에 의한 안압하강이 충분하지 않은 상태에서 레이저홍채절개술을 시행할 경우 보다 더 급격한 안압 변화가 유발되고 맥락막모세혈관에서 삼출물이 교질 조직에 축적되어 시신경유두부종이 발생하였을 가능성이 있다.3,7,8 그러나 본 연구에서는 초기 치료 전 안압 대비 레이저 치료 후 안압하강 정도(∆IOP2)와 약물 치료 후 안압 대비 레이저 치료 후 안압하강 정도(∆IOP3)는 두 군 간 유의한 차이 보이지 않았다. 이에 약물에 의한 안압하강이 충분하지 않을 경우 즉, 높은 안압 자체가 시신경유두부종에 영향을 미쳤을 가능성을 고려해볼 수 있다. 상승된 안압으로 압박된 시신경유두혈관으로 허혈성 손상에 의하여 시신경유두부종이 발생되었을 것으로 사료된다.2,3,17
내원 초기 동공산대 정도는 시신경유두부종군에서 4.8 ± 0.8 mm, 대조군은 4.3 ± 1.3 mm로 시신경유두부종군에서 유의하게 동공산대 정도가 심하였다. 급성폐쇄각녹내장 환자에서 시신경유두부종의 발생에 대한 위험도 관련 다변량 로지스틱 회귀분석에서는 동공산대만이 시신경유두부종 발생의 유의한 위험인자로 확인되었다(위험도 1.161, 신뢰 구간 1.016-1.406). 동공산대가 클 경우, 일차적인 안압하강 약물에 의한 안압하강 정도가 크지 않을 수 있으며, 동공차단이 잘 해소되지 않아 레이저 치료의 효과가 감소할 수 있다. 또한, 레이저홍채절개술 시 완전히 펴지지 않은 주변부 홍채로 인해 시술의 어려움이 커지고, 이로 인해 주변부 홍채의 절개를 위해 더 많은 레이저 에너지가 필요할 수 있다.18,19 그렇기에 레이저 과정에서 많은 에너지가 눈에 전달되어 레이저 후 안구 내 염증반응이 강하게 유발될 수 있다. 염증반응으로 인해 시신경유두의 섬모 혈관의 모세혈관 투과성은 증가하고 시신경유두의 느슨한 조직 부분에 부종이 발생하는 기전으로도 시신경유두부종이 호발될 수 있다.3
본 연구에서 급성폐쇄각녹내장 발작의 증상 발현 후 내원 시까지의 평균 소요 시간과 레이저홍채절개술 시행 시까지의 평균 소요 시간은 두 군 간 차이가 없었고, 시신경유두부종의 위험인자로 확인되지 않았다. 저자들은 급성폐쇄각녹내장 발작 기간이 길수록, 고안압 상태가 길어져 축삭형질흐름의 장애가 심하고, 시신경유두부종 발생 확률이 높아질 것으로 가설을 설정하였으나, 본 연구에서는 유의한 인자로 확인되지 않았다. 이는 상대적으로 오래 지속된 안압상승의 경우, 혈관 및 축삭의 압박에 대하여 자가 조절 작용이 작용하였을 가능성이 존재한다. 이로 인해 혈관 및 축삭질의 전체적인 흐름은 저하되었으나 적응된 상태로 시신경유두부종 발생과의 연관성이 떨어졌을 것이다.20 또한 일부 표본의 경우 간헐적 폐쇄각(intermittent angle closure)이 혼재되어 있을 가능성도 고려해 볼 수 있다.21
이번 연구에서 시신경유두직경에 대한 유두연-황반오목거리의 비는 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다. 작은 시신경유두는 시신경유두 부위의 상대적인 혈류장애의 위험이 크고, 이로 인해 시신경섬유의 부종과 경색이 발생할 수 있다.1 작은 시신경유두는 비동맥성허혈성시신경병증(NA-AION)의 위험인자로 알려져 있어,9 본 연구에서는 작은 시신경유두를 가진 환자에서 시신경유두부종의 발생 빈도가 높을 것으로 가설을 세웠으나, 통계적 유의성을 보이지 않았다. 이는 급성폐쇄각녹내장 발작 시 각막부종 등으로 인하여 시신경유두 및 유두연-황반오목거리에 대한 정확한 평가가 어려우며, 검사자의 주관적인 요소가 완전히 배제될 수 없기에 정확도가 떨어져 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 또, 대상안의 굴절이상이 보정되지 않아 측정 상의 오류가 발생하였을 가능성도 있다. 더불어 작은 시신경유두의 경우 더 좁고 단단한 공막 터널 내에서 축삭의 압박을 유발하여 허혈을 일으킨 기전 외의 다른 기전에서 시신경유두부종이 발생하였을 가능성이 있음을 시사한다.
본 연구의 제한점은 첫째로 대상군이 단일기관에 한정되었다는 점이다. 의료 기관마다 환자군과 진료 및 치료가 상이하기에, 다기관 연구에 비해 일반화에는 어려움이 있다. 또한 모든 대상자가 상급종합병원에 내원한 경우에 해당되는데, 3차 의료기관으로 접근성이 용이하지 않기에, 비교적 증상 발현부터 내원 시까지 소요 시간이 오래 걸릴 수 있다. 둘째, 증상 발생 시간 및 내원 시간 등은 환자 진술에 기반하여 작성된 데이터로 지표 자체의 정확성에 한계가 존재한다. 셋째, 여러 시점에서의 안압 측정과 시신경유두 직경에 대한 유두연-황반오목거리의 비 측정 및 레이저홍채절개술은 시행자 간의 차이로 인하여 결과의 편향 가능성을 불러올 수 있다. 동공산대의 정도 역시 세극등현미경을 통해 측정하였으나 세밀함이 부족할 수 있다. 마지막으로, 후향적 연구로 인한 한계로 경과 관찰 기간 동안의 각 환자들의 시야검사 여부 및 검사 시기에 차이가 있었다. 또한 후향적 연구로 레이저홍채절개술 시 조사된 총 에너지에 대한 정보가 누락된 경우가 많아 동공차단이 해소되지 않은 채로 레이저 시술 시 더 많은 레이저 에너지가 필요할 수 있음과 관련한 하위분석에 제한점이 있었다.
본 연구에서 급성폐쇄각녹내장 발작 환자에서 시신경유두부종을 보이는 환자를 장기 관찰하였으며, 점진적인 망막신경섬유층 두께와 시야장애 악화 소견을 보였다. 이와 같은 시신경유두부종은 내원 시 초기 약물 치료 후 안압하강 정도가 적거나, 동공산대가 지속된 상태에서 그 위험성이 증가하였다. 이를 통해 초기 약물 치료를 통해 적극적으로 안압을 하강시키고, 축동제를 사용하여 동공산대를 충분히 감소시킨 상태에서 레이저홍채절개술을 시행하는 것이 시신경유두부종의 발생 위험성을 줄일 수 있다고 판단된다. 추후 다기관 연구를 통해 시신경유두부종의 위험인자를 명확히 하고, 전향적 연구를 통해 임상적 효과를 증명하는 후속 연구가 뒷받침되어야 할 것이다.
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