Address reprint requests to Jae Hui Kim, MD Kim’s Eye Hospital, #136 Yeongsin-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor) 치료는 습성 나이관련황반변성, 당뇨황반부종, 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종 등 다양한 망막 질환에 효과적인 방법이다. 2006년 라니비주맙(ranibizumab)이 도입된 이후 2011년 애플리버셉트(aflibercept), 2019년 브롤루시주맙(brolucizumab), 2022년 파리시맙(faricimab)이 도입되었으며, 가장 최근인 2023년에는 애플리버셉트 고용량 제재가 미국식품의약국(Food and Drug Administration)의 허가를 획득하였다.
뛰어난 효과에도 불구하고 항혈관내피성장인자 약제를 이용하는 데에는 한 가지 제한 사항이 있었는데, 바로 약제 가격이 상당히 고가라는 점이었다.1 따라서 주사 빈도를 줄이고 보다 효율적인 치료를 위해 재발할 때에만 주사하는 as-needed 방식이 개발되기도 하였으며,2 더 나아가 공식적으로 허가를 받지 않았으나 라니비주맙 약제와 비슷한 효과를 보이지만 훨씬 약가가 낮은 베바시주맙(bevacizumab)이 허가 외 의약품으로 널리 쓰이게 되었다.1,3 실제 진료환경에서 치료를 진행한 자료를 바탕으로 시행된 연구들에서는 약제 도입을 위한 임상시험에 비해 주사 횟수가 상대적으로 적은데,4-6 이는 실제 진료환경에서 충분한 치료가 진행되지 못하는 경우가 드물지 않다는 점을 시사하며, 높은 약제 가격이 그 원인 중 하나로 추측된다.
바이오시밀러는 오리지널 약제와 비교하였을 때 효과와 안전성에서 동등성을 보이는 바이오 의약품이다. 바이오시밀러는 일반적으로 오리지널 약제(innovator)에 비해 저렴한 가격에 공급되므로 치료에 대한 환자 개개인의 부담 및 사회적 부담을 줄여주어 효율적인(cost-effective) 치료를 시행하는 데 기여할 수 있다.7-10 최근 라니비주맙 오리지널 약제인 Lucentis® (Genentech, South San Francisco, CA, USA)의 특허가 만료됨에 따라 바이오시밀러 약제의 개발이 전 세계적으로 활발하게 진행되었으며,11 국내에는 Amelivu® (Samsung Bioepis, Incheon, Korea),12 LucenBS® (Chong Kun Dang, Seoul, Korea)13 두 약제가 2022년 식품의약품안전처의 허가를 받아 도입되었다.
항혈관내피성장인자 바이오시밀러 약제의 이용 방식은 환자 진료뿐 아니라 건강보험재정에도 영향을 미칠 수 있기에 이에 대한 확인과 평가는 매우 중요한 일이라 할 수 있으나 아직 상기 분야에 대한 국내 연구는 매우 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 단일기관 라니비주맙 바이오시밀러 약제의 이용 현황에 대해 보고하고자 한다.
대상과 방법
본 후향적 연구는 단일기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim's Eye Hospital IRB, #2024-03-012). 2023년 1월부터 2024년 3월 사이에 김안과병원에서 습성 나이관련 황반변성, 당뇨황반부종, 증식당뇨망막병증, 망막정맥폐쇄에 의한 황반부종, 나이관련황반변성과 연관되지 않은 맥락막신생혈관(이하 맥락막신생혈관)으로 진단 후 라니비주맙 바이오시밀러 약제를 투여받은 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 본원에서는 Amelivu® 및 LucenBS® 약제를 모두 이용할 수 있었기에 두 약제를 이용한 경우 모두 연구에 포함되었다. 연구에 포함된 환자를 대상으로 다음 자료를 수집하였다: 환자의 나이, 성별, 당뇨, 고혈압, 진단명, 바이오시밀러 치료를 시행받은 시기, 건강보험급여 적용 여부, 기존의 주사 치료 병력.
바이오시밀러 약제의 이용 경향을 다음 기준에 따라 정리하여 분석하였다: 1) 시간의 경과(2023년 1분기부터 2024년 1분기까지)에 따른 약제의 사용량 변화 및 급여/비급여 사용 비율, 2) 진단명으로 구분하였을 때, 시간의 경과에 따른 약제의 사용량 변화, 3) 진단명에 따른 급여/비급여 비율, 4) 바이오시밀러 치료 이전에 다른 약제를 이용한 안구 주사 치료를 받은 병력 유무, 5) 진단명에 따른 바이오시밀러 약제 치료 전 가장 최근에 이용된 약제의 종류.
결 과
연구 기간 중 총 707안(651명)에서 1,011회의 라니비주맙 바이오시밀러 주사가 시행되었다(Table 1). 기존에 질환에 대한 주사 치료 병력이 없었던 경우는 291안(41.2%), 다른 약제를 이용하여 치료한 병력이 있었던 경우는 416안(58.8%)이었다. 진단명은 습성 나이관련황반변성 338안(47.8%), 당뇨황반부종 129안(18.2%), 증식당뇨망막병증 66안(9.3%), 망막혈관폐쇄에 동반된 황반부종 150안(21.2%), 맥락막신생혈관 24안(3.4%)이었다. 1,011회 주사의 경우 보험급여를 이용한 치료는 302회(29.9%) 시행되었으며, 나머지 709회(70.1%)는 비급여 치료였다.
주사의 횟수는 2013년 1분기 4회, 2분기 60회, 3분기 102회, 4분기 202회, 2024년 1분기 643회로 증가하였으며(Fig. 1A), 보험급여를 이용한 주사의 횟수는 총 302회로 전체 주사의 29.9%를 차지하였다. Fig. 1B는 진단명으로 구분한 시간의 경과에 따른 주사 횟수의 변화를 보여준다. 진단명에 따른 주사 횟수의 경우 습성 나이관련황반변성이 538회(53.2%)로 가장 많았으며, 이후 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종 202회(20.0%), 당뇨황반부종 173회(17.1%), 증식당뇨망막병증 69회(6.8%), 맥락막신생혈관 29회(2.9%) 순이었다(Table 2). Fig. 2는 각 질환별로 보험급여를 이용한 경우와 비급여 치료를 시행한 경우의 비율을 보여준다. 바이오시밀러 약제를 급여로 이용한 비율은 당뇨황반부종에서 54.3%로 가장 높았으며, 맥락막신생혈관에서 34.5%, 망막혈관폐쇄에서 27.2%, 습성 나이관련황반변성에서 26.6% 순이었다.
기존에 치료 병력이 있는 416안에서 라니비주맙 바이오시밀러 주사가 시행되기 직전 이용한 약제는 베바시주맙 301안(72.4%), 애플리버셉트 67안(16.1%), 라니비주맙 25안(6.0%), 덱사메타손 삽입물(dexamethasone implant) 7안(1.7%), 브롤루시주맙 6안(1.4%), 파리시맙 6안(1.4%), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide) 4안(1.0%)이었다. 각 진단명별로 확인하였을 때(Table 3), 기존에 베바시주맙이 아닌 오리지널 항혈관내피성장인자 약제를 이용하였던 경우는 습성 나이관련황반변성에서 33.0%, 당뇨 황반부종에서 26.4%, 증식성 당뇨망막병증에서 10.0%, 망막정맥폐쇄에서 8.8%, 맥락막신생혈관에서 0%였다.
LucenBS® 주사 후 1예에서 경도의 안구 내 염증반응이 나타났는데, 점안 항생제 및 스테로이드 치료 후 호전되었다. 망막염, 망막혈관폐쇄, 감염성 안내염, 망막박리와 같은 심각한 부작용은 LucenBS® 및 Amelivu® 두 약제 모두에서 관찰되지 않았다.
고 찰
안과 분야보다 먼저 바이오시밀러가 도입된 류마티스 분야의 경우 바이오시밀러 약제가 널리 이용되고 있으며, 오리지널 약제 이용을 상당 부분 대체한 상태이다.14 바이오시밀러가 도입된 지 오래되지 않은 항혈관내피성장인자 안구 내 주사 치료 분야의 경우에는 아직 전 세계적인 이용 경향에 대해 잘 알려지지 않았으나 시간이 충분히 경과하면 타 분야의 바이오시밀러 이용 경향과 비슷한 결과를 보일 수도 있을 것으로 추측된다. 실제로 라니비주맙 바이오시밀러 약제가 가장 먼저 도입된 인도의 경우 망막 전문가들의 약제에 대한 만족도가 상당히 높다는 조사 결과가 발표된 바 있다.15
국내의 경우 건강보험급여제도의 규정이 약제 사용 경향에 영향을 미칠 수 있는데, 습성 나이관련황반변성의 경우 중증난치성 질환 산정특례 제도를 통해 약가의 10%만 부담하게 되는 반면 당뇨황반부종이나 분지망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 경우 환자가 약가를 부담하는 비율이 상대적으로 높을 뿐 아니라 급여를 이용한 치료 횟수에 제한이 있다. 더 나아가 중심망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 경우 보험급여 적용이 불가하며, 습성 나이관련황반변성의 경우에도 검사 결과 급여 조건을 만족하지 못하는 경우 급여 치료를 시행할 수 없다. 실제 국내 습성 나이관련환자를 대상으로 베바시주맙 이용 경향을 분석한 과거 연구에서 0.2 미만의 교정시력 혹은 심한 반흔이나 지도모양위축이 있는 경우, 중심와 바깥 혈관신생, 혹은 망막하액이나 부종 등 혈관 활동성이 명확하지 않은 경우에 베바시주맙을 이용하는 경향이 확인되었으며,16 기존의 오리지널 약제에 제한적인 효과를 보인 환자에서 베바시주맙을 이용하는 경우도 있었다.17,18
현재까지 다양한 오리지널 약제가 도입되어 있음에도 불구하고 여전히 국내 전문가들이 가장 널리 이용하는 항혈관내피성장인자 약제는 베바시주맙인 것으로 조사되었다.19 국내 전문가들이 베바시주맙을 이용하는 명확한 이유에 대해서는 연구 논문의 형식으로 출판된 바는 없으나 항혈관내피성장인자 치료가 필요함에도 급여 적용이 어렵거나 급여를 적용하더라도 여전히 높은 약가를 환자가 부담하기 어려운 경우 주로 이용하였을 것으로 추측된다. 라니비주맙 바이오시밀러 약제는 기존의 오리지널 약제에 비해 저렴한 가격이 가장 큰 장점으로, 해외 조사에서 여러 전문가들이 바이오시밀러 약제가 베바시주맙 약제를 대체할 수 있을 것으로 생각한다는 보고가 있다.15
본 연구에서 나타난 라니비주맙 바이오시밀러의 주요 이용 경향은 다음과 같다. 1) 2023년 초 바이오시밀러 약제가 최초 도입된 후 시간의 경과에 따라 약제 이용이 지속적으로 늘어나는 경과를 보였다. 2) 비급여로 약제를 이용한 비율이 70.1%로 급여를 통한 이용에 비해 훨씬 더 높은 비율을 보였다. 3) 전체 이용 횟수는 습성 나이관련황반변성에서 가장 높았으나 급여를 이용한 이용 비율의 경우에는 당뇨황반부종에서 가장 높았다. 4) 바이오시밀러 약제 이용 전 베바시주맙 치료를 시행받고 있었던 경우가 가장 많았으나 습성 나이관련황반변성과 당뇨황반부종의 경우 오리지널 항혈관내피성장인자 약제를 이용한 치료를 받았던 경우의 비율이 다른 진단명들에 비해 상대적으로 높았다.
이러한 결과는 현재까지 라니비주맙 바이오시밀러가 주로 비급여의 영역, 즉 기존에 베바시주맙이 이용되던 영역에서 주로 이용되고 있다는 점뿐 아니라 실제 이용에 있어서 베바시주맙을 대체하는 형태로 처방되고 있음을 시사한다.
본 연구에서는 습성 나이관련황반변성에서 보험급여를 이용한 바이오시밀러 약제의 처방 횟수가 다른 진단명에 비해 상대적으로 적게 나타났는데, 여기에는 오리지널 약제를 저렴한 가격에 이용할 수 있는 산정특례 제도가 영향을 미쳤을 것으로 추측된다. 또한 연구가 시행된 기간은 바이오시밀러 약제가 도입된 지 오래되지 않는 시기로 약제의 효과와 안전성에 대한 전문가들의 신뢰가 완전히 정착되지 않았을 수 있으며, 그 결과 습성 나이관련황반변성과 같은 중증난치성 질환에서는 전문가들이 이미 충분한 검증이 완료된 기존의 오리지널 약제를 선호하였을 수 있다.
최근 종양전문의(oncologist)들을 대상으로 한 조사에서 48.3%는 오리지널 약제를 바이오시밀러보다 더 선호하는 것으로 나타났는데, 그 주된 이유는 오리지널 약제의 효과와 안전성이 바이오시밀러에 비해 더 신뢰할 만하다는 것이었다.20 또한 56.8%의 전문의들은 오리지널 약제에서 바이오시밀러로 약제 변경에 부정적인 의견을 보였다.20 최근 Sharma et al21은 안과 분야 바이오시밀러 약제의 안전성에 대해서는 여전히 우려가 남아 있으며, 추가적인 평가가 필요하다고 하였는데, 향후 약제가 보다 널리 이용되면서 효과와 안전성에 대한 전문가들의 신뢰가 확립된다면 중증 질환인 습성 나이관련황반변성에서도 바이오시밀러의 이용이 더 늘어날 수 있을 것으로 기대된다.
현재 국내 당뇨황반부종 치료에 있어서 중심망막두께 기준을 만족하는 경우 한 환자당 14회까지 오리지널 약제를 급여를 통해 이용할 수 있다. 특히 분지망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종과 달리 진단 직후부터 바로 급여를 적용한 약제 이용이 가능하다. 그러나 습성 나이관련황반변성에서와 같이 환자가 약제비의 10%만 부담하는 것이 아니라 일반적인 건강보험의 부담률을 적용받기에 충분한 치료를 위해서는 환자의 비용 부담이 적지 않은 것이 현실이다. 특히 당뇨 환자들은 전신적인 질환의 치료를 위해 이미 상당한 의료비를 지출하고 있는 상태이며,5 따라서 안과 치료에 추가적으로 큰 지출을 감행할 여력이 떨어질 수도 있다. 본 연구에서는 여러 주요 망막 질환들 중 당뇨황반부종에서만이 급여를 이용한 약제 이용이 오히려 비급여에 비해 더 큰 비율을 차지하였는데, 이는 당뇨황반부종의 치료를 위한 높은 약제 비용이 그동안 환자들에게 상당한 부담이 되고 있었다는 점을 시사하는 것으로 추측된다.
Yang et al8은 당뇨황반부종의 치료에 있어서 바이오시밀러가 도입될 경우 국민건강보험 재정 부담을 줄일 수 있을 것으로 예상하였는데, 본 연구에서 나타난 경향과 같이 보험급여를 이용한 치료의 상당 비율에서 바이오시밀러 약제가 이용된다면 실제 이와 같은 효과가 나타날 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구에서 나타난 이용 경향과 기존의 전문가 예상8을 종합하였을 때, 당뇨황반부종의 분야에서 기존에 존재하였던 환자 개인 및 국가 차원의 미충족 요구(unmet needs)에 대응하는 데에 바이오시밀러 약제가 크게 기여할 수 있을 것으로 조심스럽게 추측해본다.
망막혈관폐쇄에 동반된 황반부종의 경우 보험급여를 이용한 치료 비율이 27.2%로 비교적 낮게 나타났는데, 이는 분지망막정맥폐쇄와 중심망막정맥폐쇄를 하나로 합해 분석한 것이 어느 정도 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 분지망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 경우에는 보험급여를 통한 약제 이용이 가능하나 진단 직후 바로 보험급여 적용이 어렵고 엄격한 시력 기준이 있으며 급여 적용 횟수가 5회에 불과하다는 제한점이 있다. 따라서 진단 직후에 바로 치료를 시행해야 하는 경우에는 베바시주맙이 주로 이용되는 경향22이 있었을 것으로 추측된다. 이러한 제한 사항에도 불구하고 분지망막정맥폐쇄만을 따로 구분하여 확인하였을 때, 37.9%로 보험급여를 이용한 치료의 비율이 낮지 않았다. 중심망막정맥폐쇄의 경우 보험급여 적용이 불가한 질환으로 본 연구에서 시행된 55회의 주사 모두가 비급여로 진행되었다.
현재 항혈관내피성장인자 오리지널 약제에서 바이오시밀러로 교체하는 경우의 결과는 아직 잘 알려져 있지 않으며,23 추가적으로 바이오시밀러에서 다른 종류의 바이오시밀러로 약제를 교체하는 방식의 효과와 안전성에 대한 평가 역시 필요한 상태이다.24 특히 애플리버셉트가 이전부터 국내에서 가장 많이 이용되던 오리지널 약제라는 점을 고려하였을 때,19 애플리버셉트 바이오시밀러25의 도입은 라니비주맙 바이오시밀러에 비해 실제 환자 진료에 더 큰 영향을 미칠 수 있을 것으로 추측된다. 향후 바이오시밀러 분야에 큰 발전이 기대되는 만큼 실제 진료환경에서 약제의 사용 방식과 치료 결과를 보다 면밀히 확인하기 위한 다방면의 연구가 필요할 것이다.
본 연구의 가장 주된 제한점은 단일기관에서 연구를 시행하였다는 점이다. 기관에 따라 약제에 대한 의료진들의 선호에 차이가 날 수 있으며, 따라서 본 연구에서 나타난 이용 경향이 국내 전반적인 이용 경향을 대표한다고 보기는 어려울 것이다. 비교적 짧은 기간 동안의 약제 이용 경향을 분석하였다는 것 역시 본 연구의 제한점이라 할 수 있다. 류마티스 질환 분야 바이오시밀러 약제의 장기 이용 경향을 분석한 기존 연구들은 약제 도입 후 시간의 경과에 따라 약제 이용에 변화가 나타날 수 있다는 점을 보고하였다.26 따라서 본 연구에서 나타난 이용 경향이 미래의 이용 경향을 반영하기는 어려울 것으로 생각된다. 마지막으로 본 후향적 연구에서는 환자 개개인에서 오리지널 약제 대신 바이오시밀러 약제를 이용한 구체적인 이유는 확인할 수 없었으며, 이용된 두 가지 약제의 효과를 분석하고 서로 비교하지 못하였다. 바이오시밀러 약제 사이의 효과와 부작용에 차이가 있는지 확인하기 위해서는 향후 보다 통제된 연구가 필요할 것이다. 이와 같은 제한점들에도 불구하고 국내 안과 분야의 바이오시밀러 이용 현황을 최초로 분석하고 보고하였다는 것이 본 연구의 의의라 할 수 있을 것이다.
요약하면 본 연구에서는 라니비주맙 바이오시밀러 이용이 허가된 망막 질환들 중 습성 나이관련황반변성에서 바이오시밀러 약제가 가장 많이 이용되는 경향을 확인할 수 있었다. 전반적으로 비급여로 약제를 이용한 비율이 급여를 이용한 비율에 비해 더 높았으나 당뇨황반부종의 치료에 있어서는 오히려 급여를 이용하여 치료한 경우가 더 많았다. 기존에 다른 약제를 이용한 치료 도중 바이오시밀러로 교체한 경우 대부분의 환자에서 교체 직전 베바시주맙을 이용하고 있었다. 국내 바이오시밀러 약제 이용 현황을 보다 명확하게 확인하기 위해서는 향후 다기관 자료 분석 통해 보다 많은 전문가들의 진료 패턴을 반영한 연구가 필요할 것이다.
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