Address reprint requests to Jae Hui Kim, MD Kim's Eye Hospital, #136 Yeongsin-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea 라니비주맙(ranibizumab)은 vascular endothelial growth factor-A를 효과적으로 억제하는 약제로 습성 나이관련황반변성(age-related macular degeneration) 치료에 있어서 미식품의약국(Food and Drug Administration)의 허가를 받아 전 세계적으로 널리 이용된 최초의 약제라 할 수 있다.1 약제의 도입을 위한 임상시험이었던 MARINA study에서는 0.5 mg의 라니비주맙 주사를 매달 시행받은 환자의 33.8%에서 1년 시점에 15 Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 문자 이상의 시력 호전이 나타났으며, 평균 +7.2 ETDRS 문자의 뚜렷한 시력 호전이 나타났다.2
라니비주맙은 국내에서도 널리 이용되었으며, 약제의 임상 결과를 평가하는 연구들이 활발히 이루어져 왔다.3-5 그러나 높은 약제 가격은 라니비주맙 오리지널 약제(originator) (Lucentis®, Genentech, South San Francisco, CA, USA)를 이용하는 데 있어서 제한점 중 하나였다.6 이에 따라 보다 효율적인 약제 이용을 위한 as-needed 혹은 treat-and-extend와 같은 방법들이 모색되었다.7 국내의 경우 습성 나이관련 황반변성의 치료에 있어서 건강보험 적용에 효율성을 제고하기 위해 과거 주사 횟수에 제한이 있었으며, 현재에도 시력 기준 등 엄격한 기준을 적용하고 있는 상태이다.8-10
라니비주맙은 생물에서 생성되는 바이오 의약품으로 최근 특허가 만료됨에 따라 오리지널 약제와 동등한 효과와 안전성을 보이는 바이오시밀러(biosimilar) 약제들이 개발, 도입되고 있다.11 SB11 (Amelibu®, Samsung Bioepis, Incheon, Korea)은 2021년 미식품의약국의 허가를 획득한 라니비주맙 바이오시밀러이다. 라니비주맙 오리지널 약제와의 비교 3상 임상시험에서 SB11은 8주에 평균 +6.2 ETDRS 문자의 시력 호전을 보였는데, 이는 라니비주맙 오리지널 약제에서 나타난 평균 +7.0 ETDRS 문자의 시력 호전과 유의한 차이가 없는 결과였다.12
SB11은 국내 식품의약안전처의 허가 역시 획득하여 국내에서도 널리 이용되고 있으나 아직 국내 환자를 대상으로 한 실제 진료 환경에서의 치료 결과는 발표된 바 없는 상태이다. 안과보다 바이오시밀러가 먼저 도입된 류마티스 분야의 조사 결과에 따르면 바이오시밀러 약제는 도입 초기에는 이용량이 많지 않았으나 시간이 경과할수록 더 널리 이용되는 경향이 나타났다.13 따라서 향후 SB11의 이용 역시 증가할 것으로 기대할 수 있기에 상기 약제를 이용한 치료 결과에 대한 지속적인 평가가 필요한 상태이다. 더 나아가 비록 임상시험의 결과가 진료에 중요한 지침을 제공하기는 하나 연구 진행에 있어서 엄격한 선정 기준을 만족하는 환자만이 포함되는 등 실제 진료 환경과는 차이가 있기에14,15 임상시험에서 나타난 약제의 치료 결과가 실제진료에서도 그대로 재현되는지를 확인하는 것은 또 다른 중요한 의미를 가질 수 있다.
습성 나이관련황반변성 환자의 초기 치료에 있어서 항혈관내피성장인자 약제를 1개월 간격으로 3회 주사하는 방법은 실제 진료에서 널리 이용되고 있는 방법이며, 3회 주사 후의 결과는 장기 결과를 예측할 수 있는 중요 지표이다.16,17 본 연구에서는 습성 나이관련황반변성에서 SB11을 이용한 1개월 간격 3회 주사 치료의 효과를 평가하고 이를 라니비주맙 오리지널 약제와 비교하고자 한다.
대상과 방법
본 후향적 의무기록 분석 연구는 단일기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board(IRB) 승인을 획득하였다(#2024-04-005-IRB). 2023년 3월부터 2024년 1월 사이에 본원에서 습성 나이관련황반변성으로 최초 진단받은 후 SB11을 이용하여 1개월 간격 3회 주사를 시행받은 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 제외 기준은 다음과 같다: 1) 이전에 유리체망막수술을 시행받은 경우, 2) 진단 당시 중심와를 침범하는 망막색소상피파열이나 지도모양위축이 관찰된 경우, 3) 황반원공, 증식당뇨망막병증, 두꺼운 망막앞막 등 시력에 영향을 미칠 수 있는 다른 질환이 동반된 경우. 2023년 1월부터 2023년 5월 사이에 라니비주맙 오리지널 약제(Lucentis®, Genentech)를 이용하여 습성 나이관련황반변성에서 1개월 간격 3회 주사를 시행받은 환자를 대조군으로 설정하였는데, 연구군에서와 동일한 제외 기준을 이용하였다.
진단 당시 모든 환자에서 최대교정시력을 측정하였으며, Spectralis® (Heidelberg Inc., Heidelberg, Germany) 기기를 이용하여 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography)을 시행하였다. HRA-OCT® (Heidelberg) 기기를 이용하여 형광안저혈관조영술과 인도사이아닌그린 혈관조영술을 시행하였다. 검사 결과를 분석하여 혈관신생의 종류를 다음과 같이 분류하였다:18 1형 혈관신생=망막색소상피하 혈관신생, 2형 혈관신생=망막하 혈관신생, 3형 혈관신생=망막 내 혈관신생, 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy)=인도사이아닌그린 혈관조영술에서 분지혈관망을 동반한 결절모양 병변이 확인된 경우.19
1개월 간격 3회 주사 후 마지막 주사로부터 1개월 시점에 최대교정시력을 측정하고, 빛간섭단층촬영을 시행하였다. 연구군(SB11 치료군) 내에서 다음과 같은 분석을 시행하였다: 1) 진단 시 최대교정시력을 3회 주사 후 측정된 값과 비교, 2) 진단 시 중심망막두께를 3회 주사 후 측정된 값과 비교, 3) 진단 시 및 3회 주사 후의 망막내액/망막하액/장액성 망막색소상피박리의 빈도를 확인, 4) 혈관신생의 종류에 따른 최대교정시력과 중심망막두께의 변화량을 확인, 5) 안구 내 염증반응, 망막박리와 같은 심각한 합병증의 발생 빈도를 확인.
연구군에 포함된 환자들 중 SB11의 도입을 위해 시행된 임상시험에서 이용된 안과적 선정 기준을 적용하였을 때, 연구에 포함될 수 없었던 환자들을 따로 구분하여 상기 환자들에서 진단 시 및 3회 주사 후의 최대교정시력과 중심망막두께를 추가적으로 비교하였다. 연구군과 대조군 사이의 비교는 다음 항목에서 시행되었다: 1) 나이, 2) 성별, 3) 당뇨, 4) 고혈압, 5) 혈관신생의 종류, 6) 진단 시의 최대교정시력, 7) 진단 시의 중심망막두께, 8) 3회 주사 전후 최대교정시력의 변화량, 9) 3회 주사 전후 중심망막두께의 변화량, 10) 진단 시 및 3회 주사 후의 망막내액/망막하액/장액성 망막색소상피박리가 관찰된 빈도.
통계분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였으며, 시력은 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값을 이용하여 분석하였다. 단일군 내에서 서로 다른 두 시점 사이의 비교에는 Wilcoxon signed-rank test, chi-square test 및 Fisher’s exact test를 이용하였으며, 서로 다른 두 군 사이의 비교에는 chi-square test, Fisher’s exact test 및 Mann-Whitney U test를 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.
결 과
전체 23안(23명)이 연구군에 포함되었다. 환자의 평균 연령은 78.2 ± 7.9세였으며, 1형 혈관신생 6명(26.1%), 2형 혈관신생 5명(21.7%), 3형 혈관신생 6명(26.1%), 결절맥락막 혈관병증 6명(26.1%)이었다. 최대교정시력은 진단 시 평균 logMAR 0.54 ± 0.42였으며, 3회 주사 후 평균 0.40 ± 0.32로 유의하게 호전되었다(p=0.008) (Fig. 1A). LogMAR 0.3 이상의 시력 호전은 3안(13.0%)에서 나타났으며, logMAR 0.3 이상의 시력 악화가 나타난 경우는 없었다.
중심망막두께는 진단 시 447.4 ± 167.7 µm에서 3회 주사 후 267.9 ± 66.9 µm로 유의하게 감소하였다(p<0.001) (Fig. 1B). 진단 시 망막하액은 19안(82.6%), 망막내액은 12안(52.2%), 장액성 망막색소상피박리는 14안(60.9%)에서 관찰되었으며, 3회 주사 후에는 각각 3안(13.0%), 1안(4.3%), 7안(30.4%)으로 그 비율이 감소하였다(Fig. 2). 진단 시 전체 23안(100%)에서 망막하액 혹은 망막내액이 관찰되었는데, 3회 주사 후에는 4안(17.3%)에서 관찰되어 82.7%에서 망막부종이 완전히 소실된 결과를 보였다.
혈관신생의 종류에 따라 구분하였을 때(Fig. 3), 3회 주사 후 평균 logMAR 최대교정시력의 호전 정도는 1형 혈관신생에서 0.07 ± 0.18, 2형 혈관신생에서 0.18 ± 0.29, 3형 혈관신생에서 0.04 ± 0.05, 결절맥락막혈관병증에서 0.14 ± 0.27이었다. 평균 중심망막두께의 호전 정도는 각각 172.7 ± 257.2 µm, 145.4 ± 68.5 µm, 167.8 ± 160.1 µm, 226.7 ± 149.9 µm로 나타났다.
라니비주맙 오리지널 약제로 치료받은 대조군에는 23안(23명)이 포함되었다. 환자의 연령은 평균 78.4 ± 6.5세였으며, 1형 혈관신생 4명(17.4%), 2형 혈관신생 8명(34.8%), 3형 혈관신생 11명(47.8%)이었다. 결절맥락막혈관병증으로 진단된 안은 없었다. 최대교정시력은 진단 시 및 3회 주사 후 각각 평균 logMAR 0.58 ± 0.47, 0.44 ± 0.46이었으며(Fig. 1A), 평균 중심망막두께는 각각 419.3 ± 107.9 µm, 281.9 ± 103.8 µm였다(Fig. 1B). 진단 시 망막하액은 15안(65.2%), 망막내액은 19안(82.6%), 장액성 망막색소상피박리는 13안(56.5%)에서 관찰되었으며, 3회 주사 후에는 각각 1안(4.3%), 3안(13.0%), 5안(21.7%)으로 그 비율이 감소하였다. SB11 치료군과 라니비주맙 오리지널 치료군 모두에서 안구 내 염증반응이나 망막박리와 같은 심각한 합병증은 관찰되지 않았으며, 추가적인 치료가 필요한 이상반응 역시 나타나지 않았다.
연구군과 대조군 사이의 비교에서 나이(p=0.991), 당뇨(p=0.730), 고혈압(p>0.999), 진단 시의 최대교정시력(p=0.877), 중심망막두께(p=0.947)에는 양 군 사이에 유의한 차이가 없었으나, 성별(p=0.003)과 혈관신생의 종류(p=0.033)에는 유의한 차이가 있었다(Table 1).
치료 결과에 대한 비교에 있어서 최대교정시력의 변화 정도(p=0.883)와 중심망막두께 변화 정도(p=0.629)에 양 군 사이에 유의한 차이는 없었다(Table 2). 진단 시 망막하액(p=0.179)과 망막색소상피박리(p=0.765)의 빈도는 양 군 사이에 차이가 없었으나 망막내액(p=0.028) 빈도의 경우 대조군에서 더 높은 결과를 보였다. 3회 주사 후의 경우 망막하액(p=0.608), 망막내액(p=0.608) 및 망막색소상피박리(p=0.153)의 빈도 모두 양 군 사이에 차이가 없었다(Table 2).
연구군에 포함된 안들 중 SB11의 허가 임상시험의 선정 기준을 만족하지 못하는 경우는 11안(47.8%)이었는데, 3안의 중심와를 침범하는 망막하출혈이 동반되어 있었으며(Fig. 4A), 8안의 경우 시력이 너무 좋거나(Fig. 4B) 나빴던(Fig. 4C) 경우였다. 이들 11안에서 최대교정시력은 진단 시 평균 logMAR 0.53 ± 0.54였으며, 3회 주사 후 평균 0.32 ± 0.35로 유의하게 호전되었다(p=0.028). 중심망막두께는 진단 시 465.7 ± 155.2 µm에서 3회 주사 후 279.8 ± 79.7 µm로 유의하게 감소하였다(p=0.004).
고 찰
오리지널 약제 개발과 비교하여 바이오시밀러 약제의 경우, 보다 간소화된 과정을 통해 약제를 개발할 수 있으며 결과적으로 더 낮은 비용으로 약제 공급이 가능한데, 이렇게 낮아진 약제 비용은 치료에 대한 환자의 부담을 감소시킬 뿐 아니라 결과적으로 질환의 치료 결과 또한 향상시킬 수 있는 것으로 기대되고 있다.20 실제로 최근의 일본에서 시행된 비용-효과 분석 결과에 따르면 라니비주맙 바이오시밀러의 도입은 오리지널 약제와 비교하여 치료 비용을 상당 부분 절감할 수 있는 것으로 나타났다.21 더 나아가 바이오시밀러의 도입은 치료 선택의 폭을 넓혀준다는 부분에 있어서 추가적인 긍정 요소를 가지고 있다.20
라니비주맙 바이오시밀러 약제의 개발은 전 세계적으로 활발히 이루어져 왔으며, 각 국가에서 다양한 약제들이 도입되었다. 최근 Hatamnejad et al22은 과거 임상시험들에서 나타난 바이오시밀러 약제와 오리지널 약제의 효과를 비교 분석하였는데, 시력 결과와 망막두께 감소 및 이상반응에 있어서 바이오시밀러 약제와 오리지널 약제 사이에 유의미한 차이가 없었다고 보고하였다.
상용화된 최초의 라니비주맙 바이오시밀러인 Razumab® 약제의 경우 시판 후 시행된 연구에서 치료받은 환자의 30% 이상에서 15문자 이상의 유의한 시력 호전이 나타났으며, 120 µm 전후의 뚜렷한 중심망막두께 저하가 나타난 것으로 보고되었다.23 103명을 대상으로 한 또다른 후향적 연구에서는 48주의 치료 기간 동안 평균 logMAR 시력이 0.92 ± 0.6에서 0.51 ± 0.40으로 유의하게 호전되었으며, 평균 중심망막두께는 430.7 ± 14.4 µm에서 301.3 ± 11.6 µm로 유의하게 저하되었다.24 더 나아가 망막내액과 망막하액이 관찰된 비율은 각각 63.6%에서 15.0%로, 82.3%에서 5.0%로 뚜렷하게 감소하였다.
SB11은 국내 최초로 허가된 라니비주맙 바이오시밀러 약제이다. 오리지널 약제와 그 구조를 비교하였을 때, SB11은 동일한(identical) amino acid sequence를 보였으며, higher order structure 역시 오리지널 약제와 구분할 수 없는 수준이었다.25 Vascular endothelial growth factor-A에 대한 binding activity 역시 두 약제 사이에 비슷한 값을 보였는데,25 이러한 약제의 특성들은 1개월간 실온 보관 후에도 크게 변화되지 않고 유지되는 경향을 보였다.26 임상시험에서 평가된 anti-drug antibody (ADA)의 경우 52주에 SB11군의 4.2%, 라니비주맙 오리지널 약제군의 5.5%에서 나타났는데, 안구 내 염증반응의 경우 ADA가 확인된 환자의 3.1%에서만 나타났으며, ADA의 존재 여부와 약제의 효과 사이에는 명확한 연관관계가 확인되지 않았다.27
실제 비교 임상시험에서 SB11은 라니비주맙 오리지널 약제와 동등한 장기 결과를 입증하였는데, 307명의 SB11 치료 환자들과 327명의 라니비주맙 오리지널 약제 치료 환자들의 치료 결과를 52주까지 추적 관찰한 Bressler et al28의 연구에 따르면 SB11군에서 9.4 ETDRS 문자의 시력 호전이 나타났으며, 오리지널 약제군에서 10.4 ETDRS 문자의 시력 호전이 나타나 양 군 사이에 유의미한 차이가 없었다.
실제 진료 환경에서 치료를 시행한 본 연구에서는 3회의 loading injections 후 평균 약 1.4줄의 시력 호전과 평균 179.5 µm의 중심망막두께 감소가 나타났는데, 혈관신생의 종류와 상관없이 시력 호전과 중심망막두께 감소가 나타나는 경향이 확인되었다. 이와 같은 연구군의 치료 결과는 약 8 ETDRS 문자의 시력 호전과 약 120 µm가 약간 넘는 정도의 중심망막두께 감소가 나타난 기존 임상시험 결과28와 비교하여 더 좋은 결과였으며, 오히려 해부학적 결과의 경우 조금 더 큰 폭의 중심망막두께 감소를 보였다. 본 연구에 포함된 환자들에서 측정된 진단 시 중심망막두께는 447.4 µm로 과거 임상시험12 의 SB11군에서 측정된 평균 403.6 µm보다 조금 더 두꺼운 경향이 있었는데, 이러한 진단 시 두께의 차이가 치료 후 두께 감소 정도에 영향을 미쳤을 것으로 추측된다.
본 연구에서는 혈관신생의 종류에 있어서 연구군과 대조군 사이에 차이가 있었는데, 대조군의 경우 결절맥락막혈관병증으로 진단된 경우가 없었으며, 연구군에 비해 3형 혈관신생의 비율이 상대적으로 높게 나타났다. 이전 연구에 따르면 결절맥락막혈관병증의 경우 라니비주맙 치료에 반응이 제한적인 경우가 드물지 않으며,29 반대로 3형 혈관신생의 경우 치료에 비교적 좋은 초기 반응을 보이는 것으로 알려져 있다.30 따라서 연구군에서 결절맥락막혈관병증의 빈도가 높고, 3형 혈관신생의 빈도가 낮았다는 점은 연구군에서 약제에 대한 해부학적 반응이 더 좋지 않게 나타났을 가능성이 있음을 시사한다. 이와 같은 고려사항에도 불구하고 연구군에서의 해부학적 결과가 대조군과 비슷하게 나타났다는 점은 SB11의 해부학적 효과가 우수함을 보다 강조하는 결과로 해석될 수 있을 것이다.
치료 후 망막하액 혹은 망막내액이 소실되는 비율은 항혈관내피성장인자 신약의 효과를 평가하는 데 있어서 상당히 중요한 지표로 이용되고 있는데,31,32 SB11의 효과를 평가한 기존 임상시험에서는 아직 이 부분에 대한 분석 결과가 따로 발표되지 않은 상태이다. 본 연구에서는 SB11 치료 후 망막하액, 망막내액 및 망막색소상피박리의 빈도가 뚜렷하게 감소하는 경향을 보였다. 특히 전체의 82.7%에서는 3회 주사 후 망막하액/망막내액이 완전하게 소실되는 결과가 나타났는데, 이는 SB11이 망막부종의 감소에 우수한 효과를 보인다는 점을 시사한다.
SB11과 라니비주맙 오리지널 약제 사이의 효과와 안전성을 비교한 임상시험에서 52주의 치료 기간 동안 5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 안압상승과 결막하출혈로 안구 내 주사 시술 후 일반적으로 드물지 않게 경험할 수 있는 이상반응이었다.28 치료 중단이 필요하였던 안과적 이상 반응의 발생 빈도는 SB11군에서 2.0%, 라니비주맙 오리지널 약제 치료군에서 1.1%로 유의한 차이가 없었으며, 심근경색이나 뇌경색의 발생은 보고되지 않았다. 약물항체(ADA)는 약제와 관련된 안구 내 염증반응의 원인이 될 수 있는 것으로 알려져 있는데,33 52주의 임상시험 기간 동안 항약물항체의 발생률은 SB11 투여군에서 4.2%, 라니비주맙 오리지널 약제 투여군에서 5.5%로 양 군 사이에 차이가 없었다.28 본 후향적 연구에서는 치료 후 나타날 수 있는 다양한 이상반응에 대해 임상시험에 준하는 세부적인 평가는 진행되지 않았다. 그러나 추가적인 치료가 필요한 이상반응은 나타나지 않았다는 본 연구의 결과는 SB11 치료가 실제 진료 환경에서도 상당히 안전하게 진행될 수 있음을 시사한다.
실제 진료 환경에서 진료하게 되는 환자들과 항혈관내피성장인자 신약 도입을 위한 임상시험에 포함된 환자들의 특징 차이를 분석한 Kim et al15의 연구에 따르면 실제 진료한 환자들의 44.7%는 임상시험의 선정 기준을 만족하시 못하였는데, 가장 주된 이유는 시력이 너무 좋거나 나빴던 경우(33.0%)였으며 그 다음으로 망막하출혈의 존재(9.5%)였다. 이와 같이 임상시험에 포함되지 못한 특성을 가진 환자들에 대한 약제의 효과는 일반적으로 후속 연구들을 통해 확인하게 된다.34 본 연구에서는 전체 환자의 47.8%에서 SB11 허가를 위한 임상시험의 선정 기준을 만족하지 못하였는데, 가장 주된 이유는 기존의 연구와 비슷하게 시력 기준 불만족과 망막하출혈의 존재였다. 그러나 이러한 경우에서도 뚜렷한 시력 개선 및 중심망막두께 감소가 나타났는데, 이는 기존 임상시험에 포함되지 않는 특성을 가진 습성 나이관련황반변성 환자들에서도 SB11이 효과적일 수 있다는 점을 시사한다.
국내 환자를 대상으로 실제 진료 환경에서 SB11 약제의 효과를 평가한 최초의 연구라는 점이 본 연구의 의의라 할 수 있다. 그러나 본 연구에는 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 후향적 의무기록 분석 연구였으며, 소수의 환자만을 대상으로 시행되었다. 둘째, 첫 3회 loading injections의 단기 결과만을 평가하였기에 보다 장기적인 효과와 안전성에 대해서는 확인할 수 없었다. 셋째, 연구군과 대조군을 선정함에 있어 무작위 배정이 사용될 수 없었기 때문에 두 군 간 초기 임상 특성들에 차이가 존재할 수 있다. 실제로 연구군과 대조군 사이에 혈관신생의 종류 분포에 차이가 있었으며, 이러한 제한점으로 인해 군 간 비교 분석한 결과를 해석하는 데 주의가 필요하다.
요약하면 본 연구에서는 실제 진료 환경에서 습성 나이 관련황반변성을 대상으로 SB11의 치료 결과를 평가하였다. Loading injections 후 뚜렷한 시력의 호전과 망막두께 감소가 나타났으며, 호전의 정도는 라니비주맙 오리지널 약제를 이용하였던 경우와 비교하여 유의한 차이가 없었다. SB11의 도입을 위한 임상시험에서는 fixed-dosing의 방식으로 치료가 이루어졌기에, 실제 진료 환경에서 보다 널리 이용되는 treat-and-extend나 as-needed 방식을 이용한 장기 치료 결과에 있어서 추가적인 약제 효과 평가가 필요할 것이다.
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