본 연구는 국민건강영양조사 제5기 자료를 이용하였다. 국민건강영양조사는 보건복지부 질병관리청이 주관하는 국가 기간통계로 참가자들은 설문 조사, 영양 평가, 건강검진 및 안검사를 시행하였으며, 계통추출방법과 순환표본설계방법을 사용하여 대한민국 국민을 대표하는 확률표본이 되게 하였다. 본 조사는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며 모든 절차는 질병관리본부 기관생명윤리심의위원회(IRB 번호: 2010-02CON-21-C, 2011-02CON-06-C, 2012-01EXP-01-2C)의 승인을 받았고 모든 참가자는 서면 동의를 제공하였다.

2010년부터 2012년까지 총 참가자는 25,534명이었고 이 중 19세 이상 여성에서 개방각녹내장진단을 위해 안과 검사를 시행 받았으며, 대사증후군 진단을 위해 공복혈액검사, 혈압검사, 허리둘레 검사를 시행 받은 사람, 폐경과 관련된 산부인과 설문을 시행 받은 사람을 포함하였다. 대상자들의 거주 지역 및 나이, 흡연력, 음주력, 운동 여부, 교육 수준 등의 데이터를 분석하였다. 거주지역은 도시와 그 외 지역으로 나누었고 도시는 서울, 부산, 대구, 인천, 광주, 대전, 울산, 경기 지역으로 정하였다. 폐경은 여성건강 설문에서 무월경 사유 중 자연폐경이라고 답한 경우만 포함하였다. 소득은 개인 소득 사분위수 중 하를 저소득, 나머지는 저소득이 아니라고 정하였다. 교육수준은 고등학교 졸업 이상을 고학력, 나머지는 고학력이 아니라고 지정하였다. 흡연력은 현재 흡연과 비흡연으로 나누었고 음주력은 과거 1년 동안 한 달에 한 번 이상 마시는 경우를 음주군, 한 달에 한 번 미만인 경우를 비음주군으로 나누었다. 신체적 활동은 격렬한 신체활동을 주당 60분 이상 하거나 중등도의 신체활동을 주당 150분 이상 한 경우를 신체적 활동을 했다고 판단하였다. 참가자들은 맨발로 휴대용 스타디오메터(SECA 225; SECA Deutschland, Hamburg, Germany)에 올라가서 키를 측정하였고 0.1 cm 단위까지 표시하였다. 참가자들이 검진 가운을 입고 맨발로, 전자저울(GL-6000-20; CAS KOREA, Seoul, Korea)에 올라가서 몸무게를 측정하였고 0.1 kg까지 표시하였다. 체지방지수는 몸무게를 키의 제곱으로 나눈 값으로 계산하였고 비만은 체지방지수가 25 kg/m² 이상인 경우로 정의하였다.¹¹ 허리 둘레는 대상자가 양팔은 편안하게 내린 후 두 발은 모은 상태로 선 후 마지막 늑골 하단과 장골능성 상단의 가운데 지점을 줄자(SECA 200; SECA Deutschland)를 이용하여 0.1 cm 단위까지 측정하였다. 혈압은 오른팔에 수은 혈압계(Baumanometer; WA Baum Co., New York, NY, USA)를 이용하여 앉은 상태에서 5분간 안정기간을 가진 후 3회 측정하였다. 마지막 2번의 값 평균을 분석에 사용하였다. 고혈압은 고혈압약을 복용하고 있거나 수축기 혈압이 140 이상이거나 이완기 혈압이 90 이상인 경우로 정의하였다. 혈액검사는 최소 8시간 이상의 공복 후 정맥혈을 채혈한 경우를 대상으로 혈당, 고밀도 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 중성 지방은 hitachi Automatic Analyzer 7600 (Hitachi, Tokyo, Japan)을 이용하여 측정하였고 저밀도 콜레스테롤은 Friedewald formula를 이용하여 계산하였다. 당뇨는 당뇨약을 복용하거나 인슐린을 주사하거나 8시간 이상 공복 혈당이 126 이상인 경우로 정의하였다.

대사증후군은 미국 국가 콜레스테롤 교육프로그램(the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III’s)에서 제시한 정의에 따랐으며 허리둘레는 아시아인에서 적합한 기준을 따랐다. 12 대사증후군은 (1) 허리둘레가 ≥80 cm, (2) 중성지방 ≥150 mg/dL이거나 치료 중인 경우, (3) 고밀도 콜레스테롤 <50 mg/dL이거나 치료 중인 경우 (4) 혈압 ≥130/85 mmHg이거나 혈압강하제를 복용 중인 경우 (5) 공복혈당이 ≥100 mg/dL이거나 혈당강하제를 복용 중인 경우, 5개의 기준 중 3개 이상인 경우로 정의하였다.

안검진은 안과의사 또는 안과 전공의에 의하여 실시되었으며, 세극등현미경검사(Haag-Street model BQ-900; HaggStreet AG, Koeniz, Switzerland)를 시행하였고 골드만압평안압계(Haag-Streit, Inc., Bern, Switzerland)를 이용하여 안압, 자동굴절검사기(KR-8800; Topcon, Tokyo, Japan)로 굴절값의 구면값과 원주값을 확인하여 구면대응치를 계산하였다. 전방각 평가는 Van-Herick법을 사용하였다. 산동검사 없이 안저촬영기(TRC-NW6S; Topcon)로 촬영한 안저 사진을 통해 망막신경섬유층 결손의 유무와 부위를 평가하였다. 안압 ≥22 mmHg, 유두함몰비는 수직 혹은 수평방향 0.5 이상, 정상안에서 시신경테 두께가 하측≥상측≥비측≥이측을 보이는 규칙을 불만족하는 경우, 시신경유두출혈, 망막 신경 섬유층결손이 상, 하측 한쪽이라도 있는 경우 중 하나라도 해당될 경우 시야검사계(Humphrey Matrix™ Perimeter; Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA, USA)를 이용하여 Frequency Doubling Technology (FDT) N30-1 선별검사를 시행하여 시야결손을 평가하였다.

녹내장의 진단은 안저사진과 FDT 시야검사를 통하여 결정되었으며, International Society of Geographical and Epidemiological Ophthalmology (ISGEO) 진단 기준에 근거하였다. 13 각 데이터는 서로 다른 기관의 녹내장 세부 전문의에 의해 2회 평가되었으며, 개방각녹내장군과 비녹내장군으로 분류하였다. 개방각녹내장군은 세극등 현미경검사에서 Van Herick법을 사용해 주변부 전방깊이가 각막두께의 1/4 이상이고 ISGEO 진단 분류1 또는 2를 만족하는 대상으로 정의하였다. ISGEO 진단 분류1에 따라 FDT 시야검사 결과가 있고, fixation error와 false positive error ≤1이면서 안저검사상 수직 유두함몰비 ≥0.7 또는 양안 수직 유두함몰비가 0.2 이상의 차이를 보이는 경우, 시야검사 결과가 없거나 fixation error 또는 false positive error ≥2 이상인 경우는 진단 분류2를 사용하였고 안저검사상 수직 유두함몰 비 ≥0.9, 또는 수직 유두함몰비 비대칭 ≥0.3인 경우로 정의하였다. 안압은 개방각녹내장을 진단하고 평가하는 데 고려하지 않았다. 개방각녹내장군의 양안이 모두 대상으로 적합할 시, 우안을 선택하였다.

통계 분석은 Statistic package for social science version 27.0 program (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다. 복합표본추출 디자인을 고려하여 층화, 추출단위, 가중치를 사용한 분석을 시행하였다. 모든 변수는 연속변수일 경우 평균과 표준오류로, 범주변수일 경우 비율(%)과 표준오류로 표시하였다. 녹내장과 대사성질환과의 관련성을 분석하기 위해 나이, 안압, 신체적 활동 여부, 흡연 여부, 교육 수준, 경제적 수준 등의 교란변수를 보정하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였고 오즈비를 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)과 함께 표시하였다. 통계적 유의성은 유의수준 p<0.05로 판단하였다.

대상자는 총 25,534명이었고 19세 이상의 성인 여성은 11,138명, 이 중 폐경 전 여성은 5,788명, 무월경 여성은 5,350명이었으며 이 중 자연폐경을 한 여성은 4,546명이었다. 녹내장 진단을 위한 안과검사, 대사증후군 진단을 위한 공복시 혈액검사, 허리둘레 등 검사 자료가 없는 1,815명을 제외하고 최종 자연폐경을 한 19세 이상의 여성 2,731명을 대상으로 하였다. 이 중 개방각녹내장은 102명, 3.7%에 해당하였다.

평균 연령은 개방각녹내장군에서 66.7 ± 1.4세, 비녹내장에서 63.8 ± 0.2세로 개방각녹내장군에서 유의하게 나이가 많았다(p=0.013). 평균안압은 개방각녹내장군에서 14.4 ± 0.4 mmHg, 대조군에서는 13.8 ± 0.1 mmHg, 구면대응치는 개방각녹내장군에서 1.067 ± 0.149 D, 대조군에서 0.803 ± 0.022 D로 양군 간의 차이가 없었다(각각 p=0.167, 0.076). 도시에 사는 비율, 소득이 하위인 경우, 교육수준이 높은 경우가 양 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다(각각 p=0.569, 0.148, 0.150) (Table 1).

폐경 이후 여성에서 사는 지역, 교육정도, 수입, 활동정도, 흡연, 음주, 나이, 구면대응치, 안압을 보정한 후, 개방각녹내장의 오즈비가 대사증후군이 있는 경우 그렇지 않은 경우에 비해 1.801 (95% CI 1.071-3.030)이었으며 대사증후군의 진단 기준에 부합하는 요소들의 개수를 기준으로 4개의 군으로 나누었을 때, 대사증후군의 기준에 해당하는 요소들의 개수는 녹내장의 오즈비를 높이지 못하였다(Table 2).

교란변수들은 보정한 후 녹내장의 오즈비를 분석하였을 때 대사증후군의 기준들 중 중성지방이 높은 경우 오즈비가 1.779 (95% CI 1.148-2.758), 대사증후군 기준 2개 조합으로 분석하였을 때 중성지방이 높으면서 혈당이 높은 경우 2.032 (95% CI 1.154-3.578), 중성지방이 높으면서 혈압이 높은 경우 1.839 (95% CI 1.209-2.797)였다. 대사증후군 기준 중 3개 조합으로 개방각녹내장과의 연관성을 분석하였을 때 중성지방이 높으면서 혈압과 혈당이 높은 경우 1.962 (95% CI 1.102-3.493), 중성지방과 혈당이 높고 허리 둘레가 80 cm 이상인 경우 1.863 (95% CI 1.003-3.458), 중성지방, 혈당이 높고 고단백콜레스테롤이 낮은 경우 1.976(95% CI 1.096-3.562)이었다(Table 3).

본 연구에서는 폐경 이후의 성인 여성에서 개방각녹내장의 유병률은 3.7%였고, 대사증후군의 유무는 개방각녹내장과 관련이 있었다. 대사증후군의 각 요소들의 개수가 늘어나는 것이 개방각녹내장의 오즈비를 높이지 못하였고, 고중성지방혈증의 동반 유무가 녹내장과 관련이 있었다. Kim et al¹⁴이 정상안압녹내장과 대사증후군 기준에 해당하는 숫자는 양의 상관관계를 가지고 대사증후군 중 혈당과 혈압 관련 요소들이 정상안압녹내장과 관련 있었으며 혈당과 혈압이 함께 있는 경우 오즈비가 더 증가하였다고 보고한 논문과는 차이를 보였다. 본 연구에서 폐경 이후 여성에서는 고혈압과 고혈당이 동시에 있는 경우에도 개방각녹내장과 관련성은 보이지 않았다. 40세 이상의 성인을 대상으로 정상 안압녹내장과 대사증후군과 관련된 인자를 비교한 연구와는 대상군과 연구 방법의 차이가 있어 직접적인 비교는 어렵지만 폐경 이후 여성에서 대사증후군과 개방각녹내장과의 관련성은 폐경 이전 여성과 남성을 포함한 40세 이상의 성인과는 다른 특성을 보일 가능성이 있을 수 있겠다.

녹내장 발병과 관련된 대사증후군의 위험요인을 알아보기 위한 전향적 코호트 연구에서 5년 경과관찰 기간 동안 녹내장이 발생한 대상자에서 나이와 대사증후군과 관련된 요인 중 중성지방의 수치만이 녹내장 발생과 독립적이고 양의 관련성을 보였다고 보고하였다.¹⁵ 이는 대사증후군의 위험요인 중 고중성지방혈증이 녹내장과 관련을 보인 본 연구 결과와 유사하다. 녹내장의 발생과 진행에 있어서 중성지방과 관련성에 관해서는 여러 연구가 있지만 정확한 기전에 관해서는 아직 밝혀지지 않았다. 고중성지방혈증은 혈관기능부전을 일으켜 비정상적인 안구 혈류와 관류의 불안정성을 유발하고 시신경유두와 망막 신경절 세포의 허혈 손상을 유발할 수 있고, 혈액 점성을 증가시켜 상공막정맥압이 증가하고 이로 인해 안압을 상승시켜 녹내장 발생에 영향을 줄 수 있다고 생각된다.^9,15-22

고지혈증 치료제인 스타틴은 실험적 연구를 통해 섬유주의 세포 변화를 유도하여 방수 유출을 증가시켜 안압을 낮추고 녹내장 발생률도 낮출 수 있다는 가능성이 보고되었고 녹내장 발생률 감소와 관련이 있다는 메타 분석 결과도 있다.^23,24 본 연구에서는 고지혈증약 사용 여부는 조사하였지만 어떤 약을 사용하는지에 관해서는 조사되지 않았고 고지혈증약을 복용하거나 공복 중성지방이 150 mg/dL 이상인 경우를 고중성지방혈증으로 정의하였으므로 스타틴과 관련된 사실은 확인할 수 없었다. 고지혈증약 중 녹내장 발생률을 낮출 수 있는 스타틴을 복용한 경우가 포함되었을 가능성이 있음에도 고중성지방혈증이 녹내장과 관련이 있었다는 것은 고중성지방혈증이 녹내장과 관련성이 강하다는 것을 의미한다고 생각된다.

고중성지방혈증 이외 다른 대사증후군의 요소들과 녹내장과의 관련성에 관한 연구들이 보고되었다. 당뇨 유무, 당뇨발병기간, 공복혈당이 녹내장의 발생의 위험과 관련이 있다고 알려져 있다. 당뇨는 혈관 부전과 산화 손상을 유발하여 시신경과 망막신경섬유층의 녹내장성 손상을 유발할 수 있고, 녹내장의 발병 기전 중 하나인 자기 조절(autoregulation)을 손상시키므로 녹내장과 관련성을 설명할 수 있다.^25-28 본 연구에서 개방각녹내장은 고혈당과는 유의한 관련성은 없었지만 고중성지방혈증과 고혈당이 함께 있는 경우가 고중성지방혈증만 있는 경우보다 오즈비가 높았다. 하지만 당뇨와 녹내장과 관련성이 없다는 연구 결과와 오히려 보호 효과가 있다는 상반된 연구 결과도 있으므로 해석 시 연구 방법과 대상자 등의 차이를 고려하여야 하겠다.^29-31

혈압과 개방각녹내장과의 연관성에 관해서는 상반된 연구 결과들이 있다. 전향적인 코호트 연구에서 고혈압이 개방각녹내장과 관련이 있었다는 연구 결과와 반대로 고혈압은 시신경 유두에 적절한 관류를 유지해 주는 데 도움을 주어 녹내장 발생에 보호 역할을 한다는 보고도 있다.^5,32 혈압뿐 아니라 안구 관류압도 녹내장 발생에 영향을 줄 수 있고 베타차단제와 같은 혈압강하제는 혈압뿐 아니라 안압도 감소시킨다고 알려져 있어 녹내장 발생에 보호 역할을 할 가능성도 있다.^11,33-37 혈압과 녹내장과의 관련성은 여러가지 요소들이 복잡하게 연관되어 있으므로 해석하는 데 주의가 필요할 것으로 생각된다.

비만과 개방각녹내장 사이의 연관성도 보고마다 차이가 있다. 체질량지수가 높을수록 개방각 녹내장의 위험이 낮다는 보고도 있고 비만인 사람에서 개방각녹내장의 비율이 낮았다는 보고가 있다.^13,38,39 반면, 여성의 경우 다른 인자들을 보정하였을 때 비만 여성의 경우 비만하지 않은 여성에 비해 녹내장 발병이 6% 증가한다는 보고가 있다.⁵ 본 연구에서는 허리 둘레를 복부 비만정도를 측정하는 지표로 사용하여 체중과 키를 이용한 체질량지수를 이용한 이전 연구들과 직접 비교는 어려울 수 있지만 폐경 이후 여성에서 허리둘레는 개방각녹내장과는 관련이 없었다.

본 연구에서는 고중성지방혈증 이외의 요소들은 개별적으로 개방각녹내장과 관련성을 보이지 않았고 대사증후군의 각 요소들의 개수는 0, 1개의 경우와 비교하여 2개인 경우, 3개인 경우, 4, 5개인 경우에서 의미있는 녹내장과의 연관성을 보이지 않았다(Table 2). 대사증후군의 각 요소들의 개수가 2개인 경우는 고중성지방혈증과 고혈압이 동반된 경우, 고중성지방혈증과 고혈당이 동반된 경우에서, 대사증후군의 각 요소들의 개수가 3개인 경우는 고중성지방혈증과 고혈압, 고혈당이 함께 있는 경우, 고중성지방혈증과 고혈당, 허리둘레가 80 cm 이상인 경우, 고중성지방혈증과 고혈당, 저고단백콜레스테롤혈증이 함께 있는 경우에서 고중성지방혈증만 있는 경우보다 녹내장과의 관련성이 높았다. 이를 통해 폐경기 이후 여성의 경우 대사증후군의 각 요소들의 개수보다는 고중성지방혈증과 대사증후군의 다른 요소가 동반된 경우 개방각녹내장과 관련되어 있음을 알 수 있었다(Table 3).

폐경과 대사증후군의 연관성은 낮아진 에스트로겐 수치와 관련이 있다. 에스트로겐은 혈관 긴장도에 영향을 주고 인슐린 민감성을 향상시키는데 폐경 이후 에스트로겐이 낮아지면 고혈압의 위험이 증가하고 인슐린 저항성이 증가하여 대사증후군의 가능성을 높일 수 있다.⁴⁰ 노화 역시 지방증(adipocity), 고혈압, 인슐린 저항성 증가와 관련 있지만 대규모 코호트 연구에서 폐경은 나이와 무관하게 대사증후군과 관련성을 보인다고 보고하였다.^40-42 폐경과 녹내장과의 관련성 또한 에스트로겐 수치와 연관된다. 에스트로겐은 망막신경절세포에 존재하는 에스트로겐 수용체를 통해 신경보호 효과와 안구 혈류를 증가시킨다.^43,44 폐경 여성의 경우 에스트로겐 수치가 떨어지기 때문에 호르몬대체요법을 시행한 군과 비교하였을 때 시행하지 않은 군에서 망막신경섬유층의 두께가 감소하였다는 보고가 있다.⁴⁵ 본 연구에서 폐경 이후 여성의 녹내장 비율은 3.7%로 한국에서 시행된 남일 스터디의 녹내장 유병률 3.5%와 비슷한 결과를 보였다.⁴⁶ 하지만 대상자의 나이와 성별 등의 차이를 해석 시 고려 해야겠다.

본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 단면 연구로 폐경기 여성에서 대사증후군과 녹내장과의 인과관계를 설명할 수 없고 이를 위해서는 추가적인 전향적인 연구가 필요할 것이다. 둘째, 사회적 특성, 생활 방식, 폐경 여부 등의 정보를 설문을 통해 얻었으므로 정보 편향의 가능성이 있다. 셋째, 개방각녹내장을 정의할 때 안압을 고려하지 않고 고안압을 보이는 경우와 정상안압을 보인 경우 모두 포함하였다. 본 연구에는 안압을 보정하여 통계적 분석을 하였지만 정상안압녹내장의 경우 허혈성 이론이 병인에 더욱 중요한 역할을 한다고 생각되므로 고안압을 동반한 개방각녹내장과 정상안압녹내장으로 나누어서 분석할 경우 다른 결과를 보일 가능성도 있을 수 있다.⁴⁷ 넷째, 폐경기 여성과 대조군을 설정하지 못했다. 폐경 전 여성에서는 개방각녹내장과 대사증후군의 비율이 낮아서 폐경 이후 여성과 직접 비교하는 데 한계가 있었고 폐경 이후 여성과 남성을 비교하기 위한 적절한 기준을 찾을 수 없었다. 하지만 폐경은 대사질환과 녹내장에 각각 영향을 줄 수 있는 요소이므로 폐경 이후 여성에서 대사질환과 녹내장의 연관성을 알아보는 것은 에스트로겐이라는 교란인자를 통제하고 대사질환의 요소들과 녹내장의 연관성을 알아볼 수 있었다는 것에 이 연구의 의미를 찾을 수 있을 것이다.

결론적으로 폐경 이후 여성에서 대사증후군은 개방각녹내장과 관련성이 있었고 대사증후군 기준에 해당하는 요소 중 고중성지방혈증이 개방각녹내장과 관련성을 보였다. 대사증후군의 기준에 해당하는 요소들의 숫자보다 고중성지방혈증과 대사증후군의 다른 요소들이 동반되는 것이 개방각녹내장과 관련성을 보였다. 추후 전향적인 연구를 통해 인과관계 및 관련된 기전에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.