Address reprint requests to Jung Tae Kim, MD Department of Ophthalmology, Konyang University College of Medicine, #158 Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon 35365, Korea 안구내 림프종은 유리체, 망막, 망막색소상피 및 시신경에 침범하는 드문 질환으로, 대부분이 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)이고, T세포 림프종은 드문 것으로 보고되어 있다. 안구내 림프종은 중추신경계 또는 전신 림프종과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.1,2 최근 연구에서 원발성 중추신경계 림프종 환자의 16%에서 안구내 림프종이 발생하였으며, 안구내 림프종 환자의 69%에서 중추신경계 림프종이 발생할 수 있다고 보고되어 있다.3
안구내 림프종에 대한 최적의 치료는 명확히 설립되지 않았으나, 림프종이 안구내에 국한한 경우 안구에 국소 치료를 시행하며, 중추신경계 침범이 동반된 경우 전신적인 치료를 고려한다.4 안구 국소 치료로 안구 방사선 조사 또는 유리체강내 화학요법이 고려된다. 이전 연구에서 외부 방사선 치료(external beam radiotherapy)로 안구내 림프종을 치료하였으나, 국소 재발이나 백내장 악화, 방사선 망막병증 및 시신경병증 등 부작용이 함께 보고되었다.5 유리체강내 항암요법으로 유리체강내 리툭시맙(rituximab), 유리체강내 메토트렉세이트(methotrexate, MTX) 주입술을 시행할 수 있다. Kitzmann et al6은 환자 3명, 총 5안을 대상으로 유리체강내 리툭시맙 주입술 치료 후 안구 내 독성 및 부작용을 일으키지 않았으나, 추가적인 전신 치료 또는 안구내 치료가 필요하였음을 보고하였다. 유리체강내 MTX 주입술의 경우, Frenkel et al7은 환자 26명, 총 44안을 대상으로 평균 6.4회 주사치료를 통해 재발 없이 안구내 림프종 치료 효과를 보고하였다.
국내에서는 원발성 안구내 림프종 13안에 대해 고용량의 MTX 전신 주사와 방사선 요법을 병합치료하여 안구내 침윤과 유리체 혼탁 소멸 효과가 있었지만, 중추신경계 림프종 진행으로 장기적인 생존율은 불량하다고 보고하였다.8 다른 국내 연구에서는 원발성 T세포 림프종 1안에 대해 1주에 2번씩, 4주간 총 8차례의 유리체강내 MTX 주입술을 통해 치료하였다고 보고한 바 있다.9 본 연구에서는 유리체 절제술과 면역세포화학염색으로 안구내 림프종으로 진단된 환자에서 유리체강내 MTX 주입술 후 6개월 이상 경과를 관찰한 4명, 총 6안에 대해 치료 효과와 임상 양상에 대해 알아보고자 한다.
대상과 방법
본 연구는 헬싱키 선언을 준수하였고 건양대학교병원 임상시험위원회의 승인을 받아(IRB 승인번호: 2024-07-016) 진행하였다. 의무기록의 후향적 분석연구로 2021년 12월부터 2023년 12월까지 본원 안과에서 유리체 절제술로 안구 내 림프종으로 진단되었던 환자 4명의 총 6안을 대상으로하였다.
모든 환자에서 뇌 자기공명영상검사와 25게이지(gauge, G) 진단적 유리체 절제술을 시행하였다. 유리체 표본 채취 시, 주입관을 잠근 상태에서 2,500-5,000 절삭 속도(cuts per minute, CPM)로 희석되지 않은 유리체 표본 3 mL를 채취하여 유리 용기에 담아 병리과 및 진단검사의학과에 의뢰하였다. 채취된 검체에 대해 세균배양검사, 바이러스 중합 효소 연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR) 검사(Herpes simplex virus 1, Herpes simplex virus 2, Human herpes virus 6, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Varicella-zoster virus), 세포병리검사, 사이토카인(interleukin [IL]-6, -10) 농도 측정 등을 시행하였다. 세포병리검사에서 비전형 림프종 세포 관찰 및 CD3, CD20, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67 등 표지자를 사용한 면역세포화학염색을 통해 안구 내 림프종으로 진단하였다.
안저검사상 유리체염 및 유리체 혼탁, 망막 및 망막하 노란색의 침윤 소견, 세포병리검사, 면역세포화학염색, 유리체 사이토카인 수치를 종합하여 안구내 림프종으로 진단된 경우에 환자 동의 하에 유리체강내 MTX 주입술을 시행하였다. 유리체강내 MTX 주입술 전 0.5% proparacaine HCl로 점안마취 후, 5% povidone iodine으로 30초간 안검, 속눈썹, 결막을 씻어내는 멸균 과정을 하였다. 0.4 mg/0.1 mL 농도로 조제된 MTX 25 mg/mL (Unitrexate INJ®; Korea United Pharm., Seoul, Korea)를 30G 주사침을 사용하여 섬모체 평면부를 통하여 주사하였다. 초기 4주 동안 매주 2회씩 유리체강내 MTX 주입술 시행 이후, 매주 1회 유리체강내 MTX 주입술 시행하였으며, 치료받은 안에 Levofloxacin hydrate 15 mg/mL (Cravit 1.5%®; Santen, Osaka, Japan) 4시간 간격으로 1주일 동안 점안하고 경과를 관찰하였다. 안과적 합병증이 발생한 경우 혹은 환자 전신 상태가 악화된 경우에는 유리체강내 MTX 주입술을 중단하였고, 상태 호전 후 치료를 재개하였다.
내원 시마다 시력, 안압, 세극등현미경검사, 현성굴절검사, 안저촬영, 빛간섭단층촬영(Spectral Domain Optical Coherence Tomography [SD-OCT]; Spectralis; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)을 검사하였고, 1개월, 3개월, 6개월 차 양상을 통해 안구내 림프종에서 유리체강내 MTX 주입술 치료 효과를 확인하였다. 1명의 망막 전문의가 시행한 산동 안저검사와 안저촬영, 빛간섭단층촬영 검사에서 유리체염, 유리체 혼탁, 망막 및 망막하 침윤 양상을 확인하였으며, 유리체염과 초기 망막 및 망막하 침윤 소견이 소멸되는 것을 임상적 관해로 정의하였다.7,10
유리체강내 MTX 주입술 치료 전과 치료 6개월 후 최대교정시력, 안압, OCT 검사상 망막중심두께, 유리체염 및 유리체 혼탁 정도를 Wilcoxon signed-rank test를 이용하여 비교 분석하였고, p<0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였다. 최대교정시력은 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하여 통계 분석하였다. 통계 분석은 SPSS version 27.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 통하여 시행하였다.
결 과
유리체 절제술과 면역세포화학염색으로 안구내 림프종으로 진단받은 후 유리체강내 MTX 주입술을 받은 4명의 6안이 연구에 포함되었다. 환자들의 평균 나이는 63.5 ± 9.8세였고, 모든 환자는 여성이었으며(4명, 100%), 최초 증상 후 진단받기까지 29.3 ± 32.0개월 소요되었다. 유리체강내 MTX 주입술은 평균 14.0 ± 1.7회 시행하였다. 유리체강내 MTX 주입술 이전 최대교정시력은 평균 1.18 ± 0.90이었고, 치료 후 최대 교정시력 0.37 ± 0.70 logMAR이었다. 유리체강내 MTX 주입술 이전 망막중심두께는 353.0 ± 128.0 μm, 유리체염 및 유리체 혼탁 정도는 3.8 ± 0.4였고, 치료 후 망막중심두께 289.0 ± 19.0 μm, 유리체염 및 유리체 혼탁 정도는 0.1 ± 0.2였다(Table 1). 3안에서 독성각막병증, 1안에서 망막출혈의 안과적 합병증이 있었으며, 2명의 환자에서 비강내 림프종이 확인되었다. 총 6안 중 4안에서 유리체강내 MTX 주입술로 유리체염과 망막 침윤이 소멸되는 안구내 림프종의 임상적 관해를 관찰할 수 있었고, 2안에서는 부분적인 관해를 관찰할 수 있었다.
증례 1
56세 여자 환자가 내원 7년 전 비문증을 주호소로 타 병원에서 양안 후포도막염 진단으로 진료 중 호전 없어 본원으로 의뢰되었다. 타 안과에서 진료 시 스테로이드 경구 복용, 유리체강내 덱사메타손 이식제(Ozurdex®; Allergan, Irvine, CA, USA) 주입술을 양안에 총 7회, 테논낭하 트리암시놀론 주입술을 양안에 총 3회 시행하였으나, 증상 호전 및 악화가 반복된 상태였다. 초진 시 최대교정시력은 우안 1.30 logMAR, 좌안 1.00 logMAR이었고, 안저 검사에서 양안 4+ 정도의 유리체염 및 유리체 혼탁이 관찰되었다(Fig. 1, 2, Table 2). 뇌 자기공명영상검사에서는 특이 소견 없었다. 양안에 진단적 유리체 절제술을 시행하였고, 유리체 사이토카인 수치는 우안 IL-10 495 pg/mL, IL-6 41.7 pg/mL, 좌안 IL-10 829 pg/mL, IL-6 56.4 pg/mL로 측정되었다. 세포병리검사 및 면역세포화학염색에서 CD20, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67 표지자 모두 양성으로 발현되어 DLBCL에 부합하여 안구내 림프종으로 진단하였다(Fig. 3). 유리체강내 MTX 주입술을 우안 6회, 좌안 5회 시행 후 각막의 결막화 및 점상상피미란 관찰되어(Fig. 4) 독성각막병증 진단 하에 Levofloxacin hydrate 5 mg/mL (Cravit®; Santen)를 하루 4회, Florometholone 1 mg/mL (Flumetholon 0.1%®; Santen)를 하루 4회, Sodium hyaluronate 1.5 mg/mL (New Hyaluni 0.15%®; Taejoon Pham., Seoul, Korea)를 하루 4회, 자가혈청 하루 4회 점안 약물치료 1개월 후 각막 상태는 호전되었다. 유리체강내 MTX 주입술을 우안 15회, 좌안 13회 시행하였다. 안과적 치료 종료 후 양안 최대교정시력은 0.00 logMAR이었고, 안저 검사에서 특이 소견을 보이지 않았으며, 안정적인 상태로 정기적으로 경과를 관찰 중이다.
증례 2
56세 여자 환자가 내원 7개월 전 좌안 시력저하를 주소로 타 병원에서 좌안 맥락망막염 진단으로 진료 중 호전이 없어 본원으로 의뢰되었다. 스테로이드 경구 복용 및 유리체강내 Ozurdex® 주입술을 총 3회 시행하였으나 뚜렷한 호전이 없었으며, 내원 1개월 전 유리체강내 Ozurdex® 주입술을 시행한 상태였다. 유리체강내 Ozurdex® 주입술 효과를 고려하여 내원 3개월 후 좌안의 진단적 유리체 절제술을 계획하였다. 경과 관찰 중 내원 2개월째 좌안 최대교정 시력이 2.30 logMAR, 안저검사에서 3+ 정도의 유리체염 및 유리체 혼탁 증가, 빛간섭단층촬영에서 망막하액 증가 등 악화 소견을 보여 진단적 유리체 절제술을 시행하였고, 유리체 사이토카인 수치는 IL-10 140 pg/mL, IL-6 512 pg/mL로 측정되었다(Fig. 1, 2, Table 2). 세포병리검사에서 비전형적인 림프구 세포들이 확인되었고, 면역세포화학염색에서 CD20, BCL2 및 MUM1 표지자 발현이 음성이었으나, CD3, Ki-67 표지자 발현이 양성으로 관찰되어 안구내 림프종으로 진단하였다(Fig. 3). 진단 후 시행한 뇌 자기공명영상검사에서는 특이 소견이 없었다. 좌안 유리체강내 MTX 주입술을 총 4회 시행한 후, 안저검사에서 유리체염 및 유리체 혼탁의 감소 소견이 보였으나, 각막 상피결손 및 점상 상피미란이 관찰되어(Fig. 4) 독성각막병증을 진단하여 유리체강내 MTX 주입술은 중단하였다. Levofloxacin hydrate 15 mg/mL (Cravit 1.5%®)를 하루 4회, Sodium hyaluronate 1.5 mg/mL (New Hyaluni 0.15%®)를 2시간 간격, 자가혈청을 3시간 간격으로 점안하여 약물치료 1개월 후 각막 상태는 호전되었다. 각막 상태 호전 후 2주 간격으로 유리체강내 MTX 주입술을 총 12회 시행하였다. 경과 관찰 중 눈꺼풀 부종 및 눈물 흘림이 있어 안와 전산화단층촬영(orbit computed tomography, orbit CT)을 시행하여 부비동염 소견이 있어서 이비인후과에 진료 의뢰하였다. 비강내 종물이 관찰되어 이비인후과에서 수술적 치료를 시행 후 조직 병리검사결과, 림프절외 NK/T 세포 림프종(extranodal NK/T cell lymphoma)으로 진단되어, 타병원 혈액종양내과에서 전신 항암 치료를 시행하였다. 안과적 치료 종료 후 최대교정시력은 0.40 logMAR이었고, 안저 검사에서 특이 소견은 보이지 않았으며, 안정적인 상태로 정기적인 경과를 관찰 중이다.
증례 3
63세 여자 환자가 내원 5개월 전 양안 시력저하를 주소로 타 병원에서 양안 포도막염 진단을 받아 진료 중 내원하였다. 5개월 이상 양안 스테로이드 안약 점안 치료하였으나, 환자의 증상은 호전 없는 상태였다. 초진 시 최대교정 시력은 우안 0.10 logMAR, 좌안 0.10 logMAR이었고, 안저 검사에서 양안 4+ 정도의 유리체염 및 유리체 혼탁이 관찰되었다(Fig. 1, 2, Table 2). 뇌 자기공명영상검사에서는 특이 소견이 없었다. 양안 진단적 유리체 절제술을 시행하였고, 유리체 사이토카인 수치는 우안 IL-10 380 pg/mL, IL-6 9.8 pg/mL, 좌안 IL-10 549 pg/mL, IL-6 7.3 pg/mL가 측정되었다. 세포병리검사 및 면역세포화학염색에서 CD20, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67 표지자 모두 양성으로 발현을 보여 DLBCL 유형의 안구내 림프종으로 진단하였다(Fig. 3). 양안 유리체강내 MTX 주입술을 총 16회 시행하였으며, 치료 중 안과적 합병증은 없었다. 혈액종양내과에 전신 평가를 위해 의뢰하였으며, 양전자단층촬영술(positron emission tomography) 검사에서 비강내에 과대사(hypermetabolic) 소견을 보여 이비인후과에 진료를 의뢰하였다. 비강내 종물에 대해 이비인후과 수술적 치료 시행 및 조직병리검사결과, DLBCL의 비호지킨 림프종으로 진단되어, 혈액종양내과에서 전신 항암 치료를 시행하였다. 안과적 치료 종료 후 최대교정시력은 양안 0.00 logMAR이었고 안저 검사에서 특이 소견은 보이지 않았으며, 안정적인 상태로 정기적인 경과를 관찰 중이다.
증례 4
80세 여자 환자가 내원 11개월 전 좌안 시력저하를 주소로 타 병원에서 좌안 포도막염으로 스테로이드제 안약 점안 치료를 받았고, 타 대학병원에서 좌안 안구내 림프종 의증으로 유리체강내 MTX 주사치료 (0.4 mg/0.1 mL) 8회를 받은 후 좌안 망막출혈로 의뢰되었다. 형광안저촬영검사에서 다발성 과형광 병변이 관찰되고, 시신경 유두부와 주변부 혈관에서 형광 누출 소견을 보였다(Fig. 5). 초진 시 최대교정시력은 좌안 2.30 logMAR이었고, 안저 검사에서 4+ 정도의 유리체염 및 유리체 혼탁, 망막출혈 및 삼출물이 관찰되었다(Fig. 1, 2, Table 2). 뇌 자기공명영상검사에서는 특이 소견은 없었다. 진단적 유리체 절제술 및 유리체강내 MTX 주입술을 시행하였고, 유리체 사이토카인 수치는 IL-10 <2.00 pg/mL, IL-6 334 pg/mL가 측정되었다. 세포병리검사에서 비전형적인 림프구 세포가 확인되었고, 면역세포화학염색에서 CD20, BCL2 및 Ki-67 표지자에서 양성 발현을 보였다(Fig. 3). 유리체강내 MTX 주입술 4회 추가로 시행하여 총 12회를 치료하였고, 치료 중 장액망막박리의 악화 소견을 보여 유리체 절제술 및 실리콘 기름 주입술을 시행하였다. 수술 중 망막열공 또는 망막원공은 발견되지 않았으며, 유리체와 망막하액의 표본을 채취하였다. 유리체 사이토카인 수치는 IL-10 <2.00 pg/mL, IL-6 57.7 pg/mL가 측정되었으며, 망막하액 세포병리검사에서 드물게 림프구 세포가 확인되었다. 치료 후 최대교정시력은 좌안 1.85 logMAR이었고, 유리체 혼탁은 감소된 상태로 정기적인 경과를 관찰 중이다.
고 찰
본 연구는 진단적 유리체 절제술을 통해 채취한 유리체 표본을 이용하여 세포병리검사와 CD3, CD20, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67 표지자들에 대한 면역세포화학염색을 확인하여, 안구내 림프종을 진단하였다. 유리체강내 MTX 주입술을 통해 임상적 관해에 이르는 치료 경과를 구체적인 이미지로 제시하여 안구내 림프종의 진단과 치료에 대한 임상적 이해를 도울 수 있을 것으로 생각한다.
안구내 림프종은 임상적으로 다수의 유리체 세포 및 응괴, 노란색의 망막하 침윤을 동반한 시력저하를 특징으로 하는데, 포도막염으로 오인하여 진단이 늦어지는 경우가 많다.11 본 연구의 증례들에서도 포도막염, 맥락망막염 등 염증성 질환으로 진단되어 스테로이드 점안액, 경구 스테로이드, 유리체강내 스테로이드 주입술 등을 시행하여 정확한 진단 및 치료에 이르기까지 평균 29.3 ± 32.0개월, 최대 75개월이 소요되었다. 약물치료에도 호전되지 않고 안구내 림프종이 조기 의심되는 경우, 진단적 유리체 절제술을 빠르게 시행하여 치료가 늦어지지 않도록 하는 것을 고려해야 한다.
안구내 림프종 진단을 위해서 진단적 유리체 절제술을 통한 유리체 채취 및 세포병리학적 검사가 필요하다. 스테로이드 치료가 림프종 세포를 융해시킬 수 있어,12 모든 증례에서 이전 치료 과거력 및 치료 기간을 확인한 후 진단적 유리체 절제술을 시행하였다. 채취할 수 있는 유리체 표본은 한정적이며, 진단적 유리체 절제술 중 림프종 세포가 쉽게 손상될 수 있어 주의가 필요하다.13-15 관류액에 의한 림프종 표본의 농도 감소을 고려하여 본 연구에서는 희석되지 않은 유리체 표본을 획득하였다. 유리체 절삭 속도가 높을수록 안압과 채취 표본 세포의 파괴율이 높아진다는 연구들이 있어,16,17 낮은 유리체 절삭 속도로 표본을 채취하였으며 채취 직후 검사실에 의뢰하였다.
채취한 유리체를 이용한 유세포 분석(flow cytometry), 면역세포화학검사(immunocytochemistry), 사이토카인(IL-6, IL-10) 농도, 면역글로불린 중쇄(IgH) 또는 T세포 수용체(T-cell receptor)의 변이 확인을 위한 PCR 등이 진단에 이용된다.18,19 본 연구에서는 진단적 유리체 채취 및 세포병리검사를 모든 증례에서 시행하였으며, 면역세포화학염색을 통해 채취된 유리체 표본에서 림프종의 진단적 면역표지자를 확인함으로써 안구내 림프종을 최종 진단하고 치료하였다. 종양세포의 증식 활성도를 나타내는 Ki-67 면역표지자가 림프종에서 높은 양성 발현(>80%)을 보이는 경우 임상적 예후가 좋지 않다고 보고되었으며,20,21 본 연구의 모든 증례에서 Ki-67 면역표지자의 높은 양성 발현(>80%)을 확인하여 안구내 림프종 증식의 활성화로 판단하였다(Fig. 3). 증례 1, 3의 경우, 성숙 B세포 림프종에서 발현되는 CD20를 포함하여 BCL-2 및 MUM-1에서 양성 발현을 보여 DLBCL 진단이 가능하였다. 증례 2, 4의 경우, 세포병리검사에서 비전형적인 림프구가 확인되었으며, 증례 2에서는 Ki-67과 함께 성숙 NK/T세포 림프종에서 발현되는 CD3 양성과 비강내 종물에서 림프절외 NK/T세포 림프종이 진단되어 안구내 림프종으로 진단하였다.22
IL-10은 B세포가 분비하여 림프종 증식을 촉진시키는 면역억제성 사이토카인으로, IL-6은 염증 상태에서 주로 발현되는 염증성 사이토카인으로 알려져 있으며, IL-10/IL-6 비율이 1보다 큰 경우 안구내 림프종을 시사하는 것으로 보고된다.19 증례 1, 3의 경우 IL-10/IL-6 비가 상승되어 안구 내 림프종 진단에 부합하였다.
증례 2의 경우 다른 증례와는 다르게 IL-10/IL-6 비가 1보다 낮게 나타났다. Chaput et al23은 안구내 T세포 림프종의 경우 유리체-망막부 침윤과 함께 높은 비율로 앞포도막염, 망막하 침윤, 장액망막박리 양상이 나타남을 보고하였다. 증례 2에서 유리체강내 MTX 주입술 1-2회 이후 망막색소상피하 침윤 소견이 급격히 감소하여 매우 좋은 임상적 치료 반응을 보였고, 세포병리검사 및 면역세포화학염색에서 CD3 T세포 면역표지자가 확인되었으며, 비강내 종물에서 림프절외 NK/T세포 림프종으로 확진된 점을 임상적으로 T세포 림프종으로 추정하였다. Yang et al24은 안구 내 림프절외 NK/T세포 림프종 증례에서 IL-10/IL-6 비가 1보다 작고 낮은 IL-10 수치가 확인되어, 기존의 1보다 큰 IL-10/IL-6 비율이 안구내 T세포 림프종 진단에 있어 적합하지 않을 수 있음을 보고하였다. 따라서 증례2의 경우도 T세포 림프종에서 볼 수 있는 낮은 IL-10/IL-6 비로 추정해볼 수 있다. 또한 IL-10이 B세포 연관 사이토카인이며, 내원 1개월 전까지 시행한 유리체강내 Ozurdex® 주입술이 림프종 세포 융해와 사이토카인 생산에 영향을 주어 상대적으로 낮은 IL-10 수치가 확인된 것으로 사료된다.25
Yasuda et al26은 유리체강내MTX 주입술 후 IL-10 수치가 감소함을 보고한 바 있다. 증례 4의 경우, 감소된 IL-10 수치는 이전 8회의 유리체강내 MTX 주입술의 안구내 림프종 치료 효과로 판단하였고, 2차 수술에서 지속적으로 감소된 수치를 확인하였다. 수술 이전에 시행한 형광안저촬영상 관찰되는 형광 누출 소견(Fig. 5)과 수술 중 망막열공 또는 망막원공은 발견되지 않았다는 점에서 장액망막박리가 발생한 것으로 생각하였다. Inami et al27은 채취한 망막 하액 표본의 면역글로불린 중쇄(IgH) 분석을 통해 장액망막박리를 동반한 안구내 림프종을 진단하여 보고하였다. 본 증례에서도 망막하액 세포병리검사에서 드물게 림프구 세포를 확인하였으나, 제한된 검체를 이용하여 확인한 것으로 추후 장맥망막박리를 동반한 안구내 림프종 진단율을 높일 수 있는 진단 검사법이 필요하다고 생각한다.
MTX는 엽산의 항대사물질로 항암제, 면역억제제로 이용되고 있다. MTX는 Dihydrofolate를 tetrahydrofolate (THF)로 촉매하는 dihydrofolate reductase 효소 작용을 막아 세포 분열을 억제한다. THF는 DNA 합성, 수선, 복제에 필수적인 pyrimidine, purine nucleotide 메틸화 작용을 하는 효소이며, 수많은 DNA, RNA, 단백질, 인지질, 아미노산 합성 등에 관여한다. MTX에 의한 세포내 THF 생산 감소 및 억제는 림프종 세포 성장과 대사 불균형을 일으켜 항암 효과를 나타낸다. 28 정맥내 고농도 MTX 주입술이 유리체강내 MTX 농도를 충분히 높일 수 있으나, 50.0-66.6% 정도 안구내 림프종 관해를 보였으며 절반 정도에서 재발되었다고 보고되었다.29,30 따라서 정맥내 고농도 MTX 주입술에 따른 전신 독성 및 부작용을 피할 수 있는 유리체강내 MTX 주입술이 안구내 림프종 치료에서 시행되고 있다. Habot-Wilner et al31은 최근 연구에서 주 2회 1개월간 유도기, 주 1회 2개월간 강화기, 월 1회 9개월간의 총 25회의 유리체강내 MTX 주입술 치료요법을 제안하였으나, 본 연구에서는 유리체강내 MTX 주입술을 최대 16회 시행하였다. 실제 임상에서 합병증 및 전신 상태 변화 등으로 유체강내 주사술 25회까지 시행하기 어려울 수 있다. 본 연구 증례 1, 2에서는 독성각막병증, 증례 4에서는 망막출혈과 같은 안과적 합병증이 발생하였으며, 증례 2, 3에서는 환자 전신 약화로 타기관에서 치료받은 경우도 있었다. 따라서 최대한 환자의 안과적 및 전신적으로 안정적인 상태를 확인하며 유리체강내 MTX 주입술 시행하였으며, 평균 14.0 ± 1.7회 MTX 주입술을 시행했음에도 안구내 림프종의 임상적 관해를 유지하는 상태로 경과를 관찰할 수 있었다. 본 연구의 임상적 관해에 대한 정의는 유리체에서 세포 소멸과 망막 및 시신경 유두 침윤의 소멸, 부분적 관해는 유리체 내 세포 감소와 망막 및 시신경 침윤의 감소로 기술한 문헌들에 기반하였으며,7,10 이를 객관화하고자 OCT를 이용하여 유리체 염증 정도를 정량화한 문헌과 유리체 세포와 혼탁을 등급화(grading scale)하여 기술한 문헌을 참고하였다.32,33
유리체강내 MTX 주입술의 주요 부작용으로 알려진 독성각막병증은 각막상피세포와 윤부기원세포의 세포분열을 억제하여 발생하며, 이는 시력 감소를 유발할 수 있다.34 본 증례에서 볼 수 있듯이 유리체강내 MTX 주입술을 일시적으로 중단하고 인공누액 및 자가혈청 안약을 통해 조절할 수 있었다.35,36 주입술 시행 직후 주입 부위를 압박하고 씻어내는 과정을 철저히 하여 MTX 노출에 따른 합병증 발생을 최소화할 수 있다고 알려져 있다.33 최근 연구에서는 경구 엽산 복용이 독성각막병증의 호전을 유도할 수 있음이 보고되었다.37 한편, 증례 4에서 유리체강내 MTX 주입술 후 망막출혈은 아직까지 보고된 적은 없다. 이는 림프종의 악화로 인한 망막의 변화일 수 있으며, 유리체내 주사 치료의 합병증으로도 생각해볼 수 있으며, 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
안구내 림프종의 예후 인자에 관한 연구는 생존율과 시력 두 가지로 고려될 수 있다. 안구내 림프종의 장기간 생존율에 관한 예후는 좋지 않은 것으로 많은 연구들이 진행되었으나, 시력 예후에 관한 연구는 부족한 실정이다. Zhou et al38은 OCT만으로는 포도막염과 같은 다른 질환 가능성 때문에 안구내 림프종으로 진단을 내릴 수는 없으나, 유리체강내 MTX 주입술 치료 이후 대부분 OCT검사상 정상 망막 구조를 회복하는 양상을 보여 치료 효과 및 시력 예후를 추정하는 유용한 도구가 될 수 있다고 하였다. 본 연구에서는 안저촬영과 OCT를 이용하여 최초 유리체강내 MTX 주입술 이후 6개월간 연속적으로 유리체염과 황반부 변화를 관찰하였고, 증례4를 제외하고는 유리체강내 MTX 주입술 치료 이후 황반부 영역을 보존할 수 있었다. Kim et al39은 안구내 림프종에서 초기 최대 교정시력과 망막 및 망막하 침윤 소견을 중요한 시력 예후 인자로 보고하였다. 본 연구에서 유리체강내 MTX 주입술 치료 전 증례 2에서 망막 침윤 및 다발성 망막색소상피 비후, 증례 4에서는 망막하 침윤 및 망막하액이 관찰되었다. 두 증례 모두 망막중심두께가 두꺼워진 초기 소견으로 유리체강내 MTX 주입술 후 타 증례들과 비교하여 시력 호전이 크지 않았다. 증례 1, 3의 경우 치료 전 망막중심두께가 정상이였으며, 유리체강내 MTX 주입술 치료 1개월 후 유리체염 및 유리체 혼탁 정도가 모두 1 이하로 급격히 감소하였다. 따라서 치료 전 망막 중심두께를 포함한 OCT 검사 소견과 안구내 MTX 주입술 후 초기 치료 반응 속도 등이 안구내 림프종의 예후 인자 연구 대상으로 고려될 수 있을 것으로 사료되나 추후 많은 대상자를 통한 연구가 필요할 것으로 생각한다.
안구내 림프종은 원발성 안구내 림프종과 이차성 안구내 림프종으로 분류될 수 있다. 원발성 안구내 림프종은 일차성 중추신경계 림프종의 한 종류로 최초 안구내 또는 중추신경계 질환이 동반된 경우이며, 이차성 림프종은 중추신경계 이외 전신 림프종이 안구내 전이된 것을 말한다.40 이전 국내 연구들에서는 원발성 안구내 림프종을 국한하여 기술하였으며, 중추신경계 기관에 침범한 경우에 대한 증례들만이 보고되었다.8,9 본 연구 증례 1, 4의 경우 원발성 안구내 림프종으로 추정하였으며, 진단 후 각각 24개월, 14개월 동안 경과를 관찰하였다. 진단 시점과 1년 간격으로 시행한 뇌 자기공명영상검사에서 특이 소견은 확인되지 않았으며, 중추신경계 침범 없이 경과를 관찰하였다. 증례 2, 3의 경우 비강내 림프종이 추가적으로 확인되어 이차성 림프종으로 추정하였으며, 실제 유리체 표본의 세포병리검사 및 면역세포화학염색에서 비강내 림프종과 관련 있는 표지자들이 확인되었다. 안구내 림프종과 비강내 림프종의 관련성에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료되며, 안구내 림프종 진단 시 타 장기의 림프종 가능성을 항상 염두하여 전신 평가가 필요하다.
본 연구의 제한점은 단일 기관에서 이루어진 후향적 연구이며, 연구에 포함된 대상 환자 수가 적다는 점이다. 연구 대상이 한정되어 안구내 림프종의 다른 진단법과 비교 분석하기 어렵고, 치료의 과정을 일반화하기에도 한계점이 있다. 추후 다기관 대규모 환자를 대상으로 안구내 림프종의 진단, 안구내 림프종에서 유리체강내 MTX 주입술 치료 횟수 및 치료 간격, 부작용 및 예후에 대한 전향적 연구가 필요하다.
안구내 림프종은 가면증후군의 하나로 흔히 포도막염으로 오인되어 장기간 정확한 진단이 시행되지 않아 적절한 치료를 받지 못하는 경우가 많다. 임상적으로 스테로이드제에 치료 반응이 좋지 않거나 장기간 호전과 악화를 반복하는 포도막염의 경우, 안구내 림프종을 빠르게 의심하고 감별해야 하며, 조기 유리체 절제술을 통한 진단이 유용하다. 진단적 유리체 절제술을 통해 채취할 수 있는 유리체를 포함한 안구내 표본이 한정적이고, 그 수득률이 낮기 때문에 림프종의 특성을 충분히 이해하는 숙련된 안과의사와 병리과 의사의 긴밀한 협의 진료가 필요하다. CD3, CD20, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67 등의 다양한 표지자를 이용한 면역세포화학염색 진단법이 안구내 림프종 진단에 유용할 것이라고 생각된다. 더불어 유리체강내 MTX 주입술 치료는 각막 독성 등의 부작용이 동반될 수 있지만 안구내 림프종의 임상적 관해를 유도하는데 효과적으로 판단된다.
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