J Korean Ophthalmol Soc > Volume 66(1); 2025 > Article
두 종류의 항생제내성균에 의한 세균각막염과 안내염 동반 1예

국문초록

목적

두 종류의 항생제내성균이 복합된 감염각막염 및 안내염 동반 1예를 보고하고자 한다.

증례요약

62세 여자환자가 2주간의 좌안 통증으로 헤르페스 각막염 및 포도막염으로 진단받고 내원하였다. 세극등현미경에서 각막 아중심부 원형의 기질침윤과 부종, 2×2 mm 크기의 상피결손 및 전방축농이 관찰되었으며 초음파검사에서 유리체혼탁이 관찰되었다. 경험적 치료로 0.5% moxifloxacin, 2% tobramycin, 그리고 5% ceftazidime 점안약을 1시간마다 사용하였으며, 치료 2일째와 7일째 유리체강내 vancomycin/ceftazidime 주입술을 시행하였다. 치료 4일째 배양검사에서 extended-spectrum β-lactamase 생성 Klebsiella pneumoniae와 methicillin-resistant Staphylococcus aureus가 검출되어 2% tobramycin을 1% vancomycin으로 교체하였다. 이후 점차적인 경과 호전을 보여 4주 후 각막혼탁을 남기고 치유되었다.

결론

항생제내성균 복합감염 각막염에서 치료에 어려움을 겪을 수 있으며, 원인균주를 알기 위한 배양검사와 적절한 항생제 선택이 중요하다.

ABSTRACT

Purpose

To report a case of infectious keratitis and endophthalmitis caused by two types of antibiotic-resistant bacteria.

Case summary

A 62-year-old female patient presented to our clinic with left ocular pain for 2 weeks and was diagnosed with herpetic keratitis and anterior uveitis. At the initial presentation, slit lamp biomicroscopy revealed round stromal infiltration and edema in the paracentral part of the cornea, a 2 × 2-mm epithelial defect, and hypopyon. Ocular ultrasonography showed vitreous opacities. She was empirically treated with topical 0.5% moxifloxacin, 2% tobramycin, and 5% ceftazidime administered hourly. Intravitreal vancomycin/ceftazidime administration was performed on days 2 and 7 following treatment. Corneal culture revealed extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and methicillin-resistant Staphylococcus aureus on day 4 after treatment. Consequently, 2% tobramycin was replaced with 1% vancomycin. The corneal lesion gradually improved and healed completely with a residual corneal opacity at 4 weeks after treatment.

Conclusions

Polymicrobial bacterial keratitis caused by antibiotic-resistant bacteria represents a treatment challenge. Therefore, culture is essential to obtain microbiological evidence and guide appropriate antibiotic selection.

감염각막염은 임상적으로 주요한 안구감염질환으로 조기에 적절한 치료가 되지 않을 시 빠른 진행으로 인해 심각한 시력상실을 초래할 수 있다. 감염원으로는 세균, 진균, 바이러스, 가시아메바 등과 같은 여러 종류의 미생물이 있으며, 그 중 세균은 가장 흔한 원인으로 알려져 있다(54-94%).1 감염원의 종류에 따라 약제 선택과 치료 결과가 크게 달라질 수 있기 때문에 원인 균주에 대한 신속하고 정확한 진단, 그리고 빠른 치료가 중요하다.
복합감염은 둘 이상의 다른 종류의 균주가 동시 감염을 유발하는 것을 의미하며, 여러 세균 균주가 동시 감염되는 경우 외에 넓게는 진균, 바이러스, 기생충 등 다른 종류의 미생물이 동시 감염된 경우도 포함한다. 이전 연구들에서 복합감염 각막염의 비율을 1.9-15.8%2로 다양하게 보고하고 있으며, 일반적으로 복합감염은 단일감염과 비교해 진단이 어렵고 상대적으로 나쁜 임상 양상과 예후를 보이는 것으로 생각된다.3
최근 수십 년 사이에 항생제 내성균의 증가가 보고되고 있고, 이는 공중 보건의 큰 위협으로 지목되고 있다. 항생제 내성균은 전신 감염에서 중요한 이슈이며, 안과 감염에서도 중요한 부분을 차지한다. 전신 감염과 관련한 내성균에는 대표적으로 메티실린 내성 포도알균(methicillin-resistant Staphylococci), 다제내성 녹농균(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa), 다제내성 아시네토박터(multidrugresistant Acinetobacter baumannii), 베타락탐분해효소 생성그람음성균(extended-spectrum β-lactamase [ESBL] producing gram-negative organism), 반코마이신 내성 장알균 (vancomycin-resistant enterococci, VRE) 그리고 카바페넴 내성 장내세균(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE) 등이 보고되고 있으며, 각막염에서도 이러한 내성균주들의 검출이 보고되고 있다.4-8
본 증례에서는 각막찰과 배양검사에서 메티실린 내성 황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)과 베타락탐분해효소 생성 폐렴막대균(ESBL producing Klebsiella pneumoniae)이 동시에 검출되었고 안내염까지 동반된 세균각막염 1예를 경험하였고, 이를 성공적으로 치료하였기에 보고하고자 한다.

증례보고

62세 여자 환자가 2주 전부터 시작된 좌안 통증으로 타 병원 진료 후 각막궤양 소견으로 의뢰되었다. 내원 1주 전, 좌안 헤르페스 각막염 및 포도막염을 진단받고 경구 스테로이드와 항바이러스 연고 치료를 하였으나, 경과가 악화되어 1일 전부터 0.5% moxifloxacin 안약을 1시간 간격으로 사용 중이었다. 과거력으로 30년 전 당뇨를 진단받은 후 인슐린 치료 중이었고, 수년 전 양안 백내장 수술을 시행받았으며, 1년 6개월 전 좌안 헤르페스 각막염으로 치료받은 적이 있었다.
초진 시 교정시력은 우안 0.9, 좌안 0.02였고, 안압은 우안 12 mmHg, 좌안 13 mmHg로 측정되었다. 세극등현미경 검사에서 좌안의 결막충혈, 각막 5시 방향 아중심부에 원형의 기질침윤 및 기질부종이 관찰되었으며(Fig. 1A), 2×2 mm 크기의 상피결손이 관찰되었다(Fig. 1B). 전방에는 1 mm 높이의 전방축농이 관찰되었고, 전방 세포는 Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) grading scheme 기준으로 4+였다(Fig. 1C). 안저관찰은 어려웠으나 성상유리체증이 존재하였으며, 안구초음파검사에서는 유리체강내 고반사의 물질이 관찰되었다(Fig. 1D).
임상적으로 세균각막염이 의심되었으며, 즉시 각막찰과 배양검사를 시행하고 입원하여 치료하였다. 경험적 점안 항생제로 0.5% moxifloxacin (Vigamox®; Alcon, Fort worth, TX, USA), fortified 2% tobramycin과 fortified 5% ceftazidime을 1시간 간격으로 사용하였다. 전신 항생제로는 gentamicin (Shin Poong Pharmaceuticals, Seoul, Korea; 80 mg) 및 ceftazidime (Tazime®; Hanmi, Seoul, Korea; 2 g)을 하루 2회 정맥 투여했다. 치료 2일째에 전방의 염증세포는 여전히 4+로 관찰되었고 전방축농이 0.5 mm 높이로 존재하였다. 전부유리체(anterior vitreous)에도 염증세포가 2+로 관찰되었으며 안저검사에서 아래쪽 유리체강에 염증침착물이 생성되었다. 망막혈관염이나 망막 실질 내의 염증침윤은 관찰되지 않았다. 이에 치료 2일째 전방천자를 통한 배양검사를 실시하고, 유리체강내 항생제 주입술(vancomycin 1.0 mg/0.1 mL, ceftazidime 2.25 mg/0.1 mL)을 시행하였다.
치료 4일째 각막찰과 배양검사에서 ESBL 생성 K. pneumoniae 및 methicillin 내성 S. aureus가 검출되었으며 진균 배양은 음성이었다(Table 1). 치료 2일째에 시행한 좌안 전방수 천자 배양검사 결과는 세균과 진균 모두 음성이었다. 배양검사 결과에 따라 fortified 2% tobramycin을 fortified 1% vancomycin으로 교체하여 사용하였다.
점안 약제 교체 후 약물치료에 비교적 양호한 반응을 보여 각막 기질부종과 상피결손의 감소를 보이던 중, 치료 7일째 각막 지도 모양의 각막상피결손이 관찰되었다(Fig. 2A, B). 이후 3% acyclovir (Herpecid eye oint®; Samil, Seoul, Korea) 안연고를 추가하여 하루 4회 사용하였고, 경구 acyclovir (Aclova tab®; Kyung Dong, Seoul, Korea; 200 mg)을 추가하여 하루 3회 복용하였다. 치료 7일째 유리체강내 염증침윤은 감소하였으나 전부유리체에 염증세포가 1+로 여전히 관찰되어 유리체강내 항생제 주입술(vancomycin 1.0 mg/0.1 mL과 ceftazidime 2.25 mg/0.1 mL)을 한 번 더 시행하였다.
이후 각막 기질침윤 및 기질 부종, 전방축농이 점차적으로 호전 양상을 보였다. 이후 입원기간동안 전신 항생제는 유지하고 점안 약제를 서서히 감량하였으며, 치료 12일째에 퇴원하여 통원치료하였다. 치료 4주 후, 각막상피 결손이 완전히 소실되었고 전방 세포는 관찰되지 않았으며, 각막 기질의 혼탁을 남긴 채로 치유되었다. 유리체염은 사라졌으며 유리체강내 약간의 혼탁이 관찰되었다.
치료 4개월 후 내원 시 세극등현미경검사에서 좌안 각막염의 재발 소견 없이 안정적으로 유지되었다(Fig. 3A, B). 안내염 재발 소견은 보이지 않았으며, 치료 4개월째 좌안 최대교정시력은 1.0으로 측정되었다. 황반부 빛간섭단층촬영검사(Spectralis® optical coherence tomography; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)에서 좌안의 망막앞막 소견이 관찰되었으나 변시증 등의 주관적 시각 증상이 없어 그 진행 양상에 대해 경과관찰 중이다(Fig. 3C).

고 찰

세균 각막염의 치료를 위한 점안 항생제의 개발 및 사용과 함께, 항생제 내성 또한 증가하고 있다. 항생제 내성균은 주로 병원감염(healthcare-associated infection)과 관련되어 발생한다. 하지만 입원 치료가 필요한 대부분의 감염각막염 환자들은 병원감염과 큰 관련이 없는 경우가 많고, 이전의 불량한 안구표면상태나 외상, 또는 지역사회 감염과 관련된 경우가 많다. You et al9은 2008-2017년 사이 한국의 8개 3차병원을 대상으로 한 감염각막염 다기관 연구를 시행하였으며, 주요 균주들의 항생제감수성에 대해 보고한 바 있다. 그 결과 그람양성균 전체를 분석했을 때, 항생제 별 감수성은 vancomycin 98.3%, moxifloxacin 95.8%, ciprofloxacin 65.5%, oxacillin 44.6%로 확인되었다.9
안구 감염 원인균의 항생제 내성에 대해 미국에서 2009-2016년 사이의 자료를 대상으로 시행한 Antibiotics Resistance Monitoring in Ocular micRoorganisms (ARMOR) surveillance study에 따르면 S. aureus 감염 중 MRSA가 36.6%를 차지하였으며, 3가지 이상의 약제에 내성을 보이는 경우가 76.2%에 달했다고 하였다.10 국내의 Ahn and Lee4는 S. aureus 각막염에서 메티실린 내성 여부에 따른 임상 분석 결과를 보고한 바 있다. 이 연구에서 전체 46안의 S. aureus 각막염 중 MRSA의 비율은 15안(32.6%)으로 보고하였으며, MRSA 중 46.7%에서 이전 안구표면질환 또는 안수술력이 있다고 하였다.4 불량한 치료결과의 비율은 MRSA에서 42.9%로 메티실린 감수성 황색포도알균의 38.7%에 비해 유의한 차이는 없다고 하여, 메티실린 저항성인 경우가 메티실린 감수성인 경우에 비해 반드시 더 나쁜 임상경과와 예후를 보이지는 않았다고 언급하였다.4 안과적으로 퀴놀론계 점안 항생제가 흔히 사용되면서 이에 대한 내성균도 증가하는 경향이 보고되고 있으며, 특히 MRSA에서 ciprofloxacin, levofloxacin과 같은 퀴놀론계 항생제에 대한 내성 증가는 여러 국가에서 공통적으로 보고되고 있다.9,11 MRSA의 치료로는 주로 vancomycin이 사용되며, MRSA에서 높은 감수성을 보인다.4,9,12
그람음성균의 항생제 감수성에 대해서, 국내 You et al9은 그람음성균 전체에서 항생제별 감수성을 levofloxacin 96.0%, ceftazidime 95.4%, cefepime 95.3%, ciprofloxacin 94.3%, gentamicin 93.1%, tobramycin 89.7%라고 보고하였다. ESBL은 그람음성균에서 발생하는 내성균으로, 세균각막염의 치료로 자주 사용되는 세팔로스포린계 약물에 대해서도 내성을 가지고 있다. 인도에서 보고한 안구감염에서 검출된 252안의 그람음성균 연구에 따르면, ESBL은 전체의 17%를 차지하였고, 그 중 P. aeruginosa가 38%로 가장 흔했다.13 K. pneumoniae의 경우 25안 중 2안(8%)이 ESBL 생성균이라고 보고하였다.13 Imipenem은 carbapenem 계열의 광범위 항생제로, ESBL에서 높은 감수성을 보여 효과적으로 사용될 수 있다. Colistin의 경우에도 ESBL에 높은 감수성을 보이며, 항균 범위는 넓지 않지만 ESBL의 높은 비율을 차지하는 Pseudomonas spp. 외에도 Enterobacter spp., Klebsiella spp. 등의 그람음성균의 치료제로 효과적이다.7 Egrilmez et al8은 ESBL 생성 K. pneumoniae 각막염 증례에 대해 보고한 바 있다. 증례는 15세 환아로 원추각막으로 deep anterior lamellar keratoplasty (DALK)를 시행 받은 후 graft related infection으로 진단된 경우였다. 수술 2일만에 DALK 재이식 수술을 시행한 후 제거한 각막편에서 ESBL 생성 K. pneumoniae가 검출되었고 topical imipenem/cilastatin (5 mg/mL)을 사용 후 호전되었다고 보고한 바 있다.8
본 증례 환자의 경우 이전에 동일한 눈에 헤르페스 각막염 발생 과거력이 있었던 것으로 유추해 보아, 헤르페스 각막염의 재발 및 스테로이드 사용과 연관되어 세균의 각막 침투 및 경과의 악화를 보였을 것으로 생각된다. 환자는 초진 시 초음파검사에서 안내염과 별모양유리체증의 감별이 어려운 상태였으나 전방축농, 유리체강내 염증침착물, 그리고 전부유리체의 염증세포가 2+로 관찰되었으므로 임상적으로 세균성 안내염에 준하여 치료하였다. 한편 본 증례에서는 각막 표면의 전형적인 수지상 또는 지도모양의 병변이 관찰되었기에 바이러스 감염으로 인한 각막상피병변이 동반되었음을 의심할 수 있었다. 바이러스 감염의 정확한 진단을 위해서 각막찰과를 이용한 polymerase chain reaction (PCR) 검사가 필요하지만 이는 본원에서 시행이 불 가능하였고, 안내염 또한 세균성으로 판단하였기에 전방천자 바이러스 PCR 검사까지는 시행하지 않았다.
Henry et al14은 감염각막염에서 안내염으로 진행하는 경우는 약 0.5%였다고 하였으며, 각막염에서 안내염으로 발전할 수 있는 위험인자들로 점안 스테로이드 사용, 진균각막염, 각막천공, 이전 수술부위에서 발생한 각막염으로 보고하였다. 본 증례에서는 상기 위험인자와 완전히 부합하는 위험인자는 없었지만, 유사한 위험인자로 이전 경구 스테로이드 사용이 있었다. 감염각막염에서 항생제내성균과 안내염 진행 여부와의 관계는 아직까지는 알려진 바가 드물지만 항생제내성으로 인해 적절한 치료가 되지 않는 경우 안내염 등의 합병증 진행 가능성이 높아질 수 있을 것으로 추측된다.
일반적으로 감염각막염에서는 배양 결과를 얻기 전 경험적 항생제 치료를 시행하게 된다. 저자들은 초진 시 세극등현미경에서 난원형의 분명한 경계를 보이는 기질침윤의 양상을 보였기 때문에 그람음성균보다는 그람양성균의 가능성이 더 높을 것으로 생각하였다.15 이는 항생제 감수성 결과에서 S. aureus가 moderate growth로 K. pneumonia의 few growth에 비해 조금 더 많은 양의 배양 결과를 얻은 것에서도 간접적으로 확인할 수 있었다(Table 1). 따라서 그람음성균보다는 그람양성균에 대한 약제를 우선적으로 고려하여, 점안 약제 중 tobramycin을 중지하는 결정을 하였고 vancomycin을 추가하였다. 이후 항바이러스제까지 사용 후 환자 경과의 호전을 보였기 때문에 결과적으로 더 이상의 약제 변경을 하지 않았다. 만약 충분한 항생제 및 항바이러스제 치료 후에도 병변의 호전을 보이지 않았다면 ESBL 균주를 타겟으로 하여 ceftazidime을 imipenem 등의 약제로 변경하는 결정이 필요하였을 것으로 생각된다. 또한 유리체강내 주사 시 일차적으로 vancomycin과 ceftazidime을 사용하였으나, ESBL 생성 K. pneumoniae의 경우 유리체강내 carbapenem 주사가 효과적인 것으로 보고되었다.16 본 증례에서는 각막궤양이 효과적으로 치료되면서 안내염 또한 호전양상을 보였기에 carbapenem 주사는 시행하지 않았다. 전신 항생제 측면에서 혈액망막장벽 투과력을 고려한다면 전신 ceftazidime 및 gentamicin보다 moxifloxacin을 사용하는 것이 효과적일 수 있다.17 본 증례에서는 안내염의 정도가 심하지 않아 유리체절제술 및 유리체 배양은 실시하지 않았으며, 전신 투여보다 효과적인 유리체내 항생제 주입술을 두 차례 시행하였기 때문에 사용하던 전신 항생제를 교체하는 결정을 하지 않았다.
ESBL 생성 그람음성균 각막염에서 현재까지 치료 프로토콜이 정립되어 있지는 않다. 2016년 보고된 문헌에 따르면 ESBL 생성 E. coli가 각막염에서 검출된 증례가 보고되었는데, 항생제 감수성 결과 감수성이 있는 약제는 amikacin, imipenem, colistin, polymyxin B였으며 나머지 항생제는 모두 중간내성 또는 내성으로 보고하였다.18 2013년 터키에서 보고된 바에 따르면 ESBL 생성 K. pneumoniae가 각막염에서 검출되었고, topical imipenem/cilastatin (5 mg/mL)을 1시간 간격으로 사용한 후 농성 분비물과 기질침윤이 감소하였고, 5일 뒤 재상피화가 이루어졌음을 보고하였다.8 따라서 ESBL 생성 그람음성균 세균각막염에서 세팔로스포린계 항생제에 잘 듣지 않는 경우 0.5% imipenem/cilastatin 점안 제제를 사용해 볼 수 있을 것으로 생각된다.
일반적으로 복합감염은 단일감염에 비해 임상양상과 예후가 불량하다고 알려져 있다.3 그러나 이전에 보고된 대부분의 복합감염 각막염 연구들은 진균을 포함한 경우가 많아 해석에 한계점이 있다.3,19 최근 국내에서 세균감염만을 대상으로 복합감염과 단일감염을 비교한 Baek et al12의 연구에 따르면, 복합감염군과 단일감염군 사이에 임상양상, 최종시력, 그리고 수술적 치료 비율은 유의한 차이가 없었다고 보고한 바 있다. 또한 복합감염에서 흔히 검출되는 균주는 연구마다 다양한 차이를 보이는 것으로 생각된다. 국내의 연구들에서 세균 복합감염의 경우 그람음성균끼리 병합된 경우가 가장 흔하고, 그 다음으로 그람음성균과 그람양성균이 병합된 경우라고 보고된 바 있다.9,12 그 중 Baek et al12은 복합감염 균주가 Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Staphylococcus spp. 순으로 흔하였다고 보고하였다. 본 증례의 경우에 S. aureus는 세균각막염에서 가장 흔한 균주 중 하나였지만, 이에 비해 K. pneumoniae는 비교적 흔하지 않은 균주로, Baek at al12은 복합감염 29안 중 1안(3.4%), Lim et al19은 복합감염 21안 중 3안(14.3%)에서 K. pneumoniae가 검출되었다고 보고하였다.
본 증례에서는 세균 복합감염 중 원인균이 MRSA와 ESBL 생성 K. pneumoniae로 두 균 모두 항생제 내성균인 경우였다. 이 두 가지 내성균에 의한 복합감염 각막염 및 안내염까지 동반된 기존 국내 보고는 지금껏 없었기에, 본 연구에서 최초로 보고하는 바이다. 복합감염의 경우 균주의 진단과 치료가 단일감염에 비해 어려울 수 있으며, 그 원인균이 항생제 내성을 가진 경우에는 치료 약제의 선택이 더욱 까다로워진다. 실제 임상에서 감염각막염 환자를 마주쳤을 때 배양 검사를 통해 원인균을 알아내려는 노력과 안내염 동반 여부를 확인하는 것이 중요하며, 원인균의 항생제 감수성과 임상 경과를 고려하여 적절한 항생제를 선택하는 것이 필요할 것으로 생각된다.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.
Photographs of the case patient’s left eye at the initial visit. (A) Slit-lamp biomicroscopy findings showed corneal paracentral round-shaped stromal infiltrate. (B) After fluorescence staining, corneal epithelial defect (2 × 2 mm size) was observed. (C) Diffuse cornea stromal edema with Descemet’s membrane fold and hypopyon were noted. (D) B-scan showed diffuse and mild vitreous opacity.
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Figure 2.
Slit-lamp photographs after 7 days of treatment. (A) Diffuse Descemet’s membrane fold, epithelial edema, mild decreased corneal stromal infiltrates and decreased hypopyon were noted. (B) Increased epithelial defect with geographic shape is noted after fluorescence staining.
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Figure 3.
Photographs after 4 months of treatment. (A) Stable corneal opacity with haze was noted. (B) Healed and intact epithelium was noted after fluorescein stain. (C) Macular optical coherence tomography showed epiretinal membrane in the left eye.
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Table 1.
Antimicrobial susceptibility result of study case
Staphylococcus aureus (growth rate: moderate growth)
Klebsiella pneumoniae (growth rate: few growth)
Antibiotics Susceptibility MIC Antibiotics Susceptibility MIC
Tigecycline S ≤0.12 Amikacin S ≤2
TMP/SMX S ≤10 Amoxicillin/Clavulanic acid S 8
Vancomycin S 1 Ampicillin R ≥32
Mupirocin S ≤2 Aztreonam R ≥64
Telithromycin S ≤0.25 Cefazolin R ≥64
Quinupristin/Dalfopristin S ≤0.25 Cefepime R -
Rifampin S ≤0.5 Cefotaxime R 8
Teicoplanin S ≤0.5 Cefoxitin S 8
Tetracycline S ≤1 Ceftazidime R ≥64
Linezolid S 2 Ciprofloxacin R ≥4
Nitrofurantoin S ≤16 ESBL Positive
Oxacillin R ≥4 Gentamicin S ≤1
Penicillin G R ≥0.5 Imipenem S ≤0.25
Gentamicin S ≤0.5 Piperacillin/Tazobactam I 64
Habekacin S ≤1 TMP/SMX S ≤20
Fusidic acid S ≤0.5 Tigecycline S 2
Ciprofloxacin S ≤0.5 Ertapenem S ≤0.5
Clindamycin S ≤0.25
Erythromycin S ≤0.25

MIC = minimal inhibitory concentration; TMP/SMX = trimethoprim/sulfamethoxazole; ESBL = extended-spectrum β-lactamase; S = sensitive; R = resistant; I = intermediate.

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Department of Ophthalmology, Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine


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