Address reprint requests to Jae Hui Kim, MD Kim’s Eye Hospital, #136 Yeongdeungpo-dong 4-ga, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea 황반부종은 망막정맥폐쇄 환자에서 나타나는 시력 저하의 주된 원인이다. 과거 부종의 소실을 위해 레이저 치료나 스테로이드 치료가 주로 이용되었으나 항혈관내피성장인자의 도입 이후에는 상기 치료가 효과적이면서도 부작용이 적은 치료로 가장 널리 이용되고 있다.1
라니비주맙(ranibizumab)은 미식품의약국의 허가를 받아 전세계적으로 널리 이용된 최초의 항혈관내피성장인자 약제라 할 수 있다. 다양한 망막 질환의 치료에 우수한 효과를 보였는데, 분지망막정맥폐쇄를 대상으로 한 임상시험에서 0.5 mg ranibizumab으로 6개월 치료한 경우 평균 18.3 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 문자의 뚜렷한 시력 호전을 얻을 수 있었으며,2 중심망막정맥폐쇄의 경우에도 평균 14.9 ETDRS 문자의 뚜렷한 시력 호전이 나타났다.3
최근 라니비주맙 오리지널(originator) 약제의 특허가 만료되면서 전세계적으로 바이오시밀러 약제 개발과 도입이 활발하게 이루어졌는데,4 CKD-701 (LucenBS®; Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp., Seoul, Korea)5 약제는 2022년 식품의약품안전처의 허가를 받아 국내 환자 치료에 이용 중인 라니비주맙 바이오시밀러 약제 중 하나이다. 바이오 시밀러의 허가 규정상 오리지널 약제가 가진 주요 적응증 중 하나를 대상으로 임상시험을 진행하여 동등성을 입증하는 경우 미숙아망막병증 등 특수한 경우를 제외한다면 추가적인 임상시험 없이도 기존의 약제가 허가를 받은 적응증을 그대로 가져올 수 있다. CKD-701은 습성 나이관련황반변성에 대한 임상시험만을 진행하였으나5 이와 같은 절차를 통해 당뇨황반부종이나 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종 등 다른 질환에 대한 허가를 함께 득하게 되었다.
습성황반변성을 대상으로 한 기존의 임상시험에서 CKD-701을 이용하여 치료받은 환자들은 첫 3개월간 평균 +7.0 ETDRS 문자의 시력 호전이 나타났는데, 이는 오리지널 라니비주맙 약제를 이용하여 치료받은 환자들에서 나타난 평균 +6.2 문자의 시력 호전과 비교하여 차이가 없었다.5 더 나아가 12개월간 주사의 횟수와 이상반응의 빈도 역시 양 군 사이에는 차이가 없었다. 그러나 현재까지 습성 나이관련황반변성 이외의 질환에서는 CKD-701의 효과와 안전성에 대한 연구 결과를 비롯하여 실제 진료 환경에서 약제를 사용한 결과에 대해서는 보고된 바 없는 상태이다.
비록 바이오시밀러가 기존의 오리지널 약제와 비슷한 구조를 가지고 있으나 생물에서 생성되는 바이오의약품의 특성상 100% 동일한 구조를 생성하기는 어렵다. 따라서 실제 다양한 질환에서 약제를 이용하였을 때, 치료 효과와 안전성에 있어서 오리지널 약제와 약간의 차이가 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 바이오시밀러 약제의 도입 후 실제 진료환경에서의 약제 효과를 평가하는 연구, 특히 기존의 임상시험에 포함되지 않았던 질환에서의 치료 효과를 평가하는 연구는 매우 중요한 의미를 가질 수 있다.
이에 본 연구에서는 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 라니비주맙 바이오시밀러 CKD-701 치료의 단기 임상 결과를 평가하고자 한다.
대상과 방법
본 후향적 의무기록 분석 연구는 김안과병원에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, 김안과병원 Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(#2024-03-009). 본원에서 중심망막정맥폐쇄 혹은 분지망막정맥폐쇄로 진단받은 환자들 중 2023년 9월부터 2024년 1월 사이에 황반부종의 치료를 위해 2명의 술자(Y.K.와 J.H.K.)에 의해 유리체강내 CKD-701 주사를 시행 받은 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 제외 기준은 다음과 같다 1) 이전에 유리체망막 수술을 시행 받은 경우, 2) 망막정맥폐쇄 이외의 다른 황반 질환으로 안구내 주사시술을 시행 받은 병력이 있는 경우, 3) CKD-701 주사 후 10주 이내에 경과관찰 하지 않은 경우, 4) 황반원공, 습성황반변성, 증식당뇨망막병증이 동반된 경우.
진단 당시 모든 환자에서 최대교정시력을 측정하였으며, 빛간섭단층촬영을 통해 중심망막두께를 측정하였다. 빛간섭단층촬영은 Spectralis® (Heidelberg Inc., Heidelberg, Germany) 기기를 이용하여 시행되었다. CKD-701 주사 후에는 의사의 판단에 따라 3-10주 후 추적관찰을 시행하였는데, 추적관찰 시에도 최대교정시력 측정과 중심망막두께 측정이 진행되었다. 연구기간 동안 2회 이상 주사를 시행받은 경우에는 1회 주사 후 측정된 결과만을 분석하였다.
최초 진단 시의 최대교정시력과 중심망막두께를 1회 주사 후에 측정된 값과 서로 비교하였으며, 안내염, 망막열공, 안압상승, 안구내 염증반응(intraocular inflammation) 등 이상반응(adverse event) 유무를 평가하였다. 빛간섭단층촬영 사진을 바탕으로 치료 전 및 치료 후 망막내액과 망막하액이 관찰된 빈도의 차이를 서로 비교하였으며, 분지망막정맥폐쇄와 중심망막정맥폐쇄 사이에 주사 후 추적관찰한 시기, 시력과 중심망막두께의 변화량에 차이가 있는지 확인하였다. 이전에 황반부종으로 치료를 받은 병력이 없었던 경우(treatment naïve)와 이전에 치료받은 병력이 있었던 경우 사이에 주사 후 추적관찰한 시기, 시력과 중심망막두께의 변화량에 차이가 있는지 추가적으로 확인하였다. 분지망막정맥폐쇄 군 내에서 최초 진단 시의 최대교정시력과 중심망막두께를 1회 주사 후 측정된 값과 서로 비교하였다.
통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였으며, 시력은 logarithm of minimum angle of resolution (LogMAR) 값을 이용하여 분석하였다. 서로 다른 두 시점 사이의 비교에는 Wilcoxon signed-rank test를 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.
결 과
전체 22안(22명)을 대상으로 연구를 시행하였다(Table 1). 환자의 평균 연령은 69.7 ± 8.1세였으며, 분지망막정맥폐쇄 17안, 중심망막정맥폐쇄 5안이었다. 9안의 경우 이전에 치료 병력이 없었으며, 나머지 13안의 경우 CKD-701 치료를 받기 전 다른 종류의 항혈관내피성장인자 치료를 시행 받은 병력이 있었다.
CKD-701 치료 이후 첫 추적관찰 시점은 평균 6.0 ± 2.2주(3-10주)였다. LogMAR 최대교정시력은 치료 전 평균 0.58 ± 0.41에서 치료 후 평균 0.48 ± 0.37으로 유의하게 호전되었으며(p=0.002) (Fig. 1A), 중심망막두께는 치료 전 평균 534.8 ± 224.9 µm에서 치료 후 평균 367.8 ± 162.7 µm로 유의하게 감소하였다(p<0.001) (Fig. 1B). 안내염, 망막열공, 안압상승, 안구내 염증반응 등의 이상반응은 관찰되지 않았다.
분지망막정맥폐쇄(n=17)에서 최대교정시력은 치료 전 평균 0.55 ± 0.43에서 치료 후 평균 0.45 ± 0.38로 변화하였으며, 중심망막두께는 치료 전 463.6 ± 148.1 µm에서 치료 후 평균 351.5 ± 159.1 µm로 변화하였다. 시력은 유의하게 호전되었으며(p=0.005), 중심망막두께는 유의하게 감소된 결과(p=0.003)를 보였다. 중심망막정맥폐쇄(n=5)의 경우 최대교정시력은 치료 전 평균 0.68 ± 0.37에서 치료 후 평균 0.58 ± 0.32로 변화하였으며, 중심망막두께는 치료 전 777.0 ± 288.3 µm에서 치료 후 평균 423.2 ± 181.2 µm로 변화하였다. 중심망막정맥폐쇄에서 분지망막정맥폐쇄에 비해 유의하게 더 큰 폭의 중심망막두께 호전이 나타났으나(p=0.006) 시력 변화 정도의 경우 양 군 사이에 유의한 차이가 없었다(p=0.649).
CKD-701 치료 전 전체 22안(100%)에서 망막내액이 관찰되었으며, 망막하액은 5안(22.7%)에서 관찰되었다(Fig. 2A). 치료 후 망막내액은 15안(68.2%)에서 관찰되었으며, 망막하액은 1안(4.5%)에서 관찰되었다. 분지망막정맥폐쇄로 진단된 경우만을 대상으로 하였을 때, CKD-701 치료 전 17안(100%)에서 망막내액이 관찰되었으며, 4안(23.5%)에서 망막하액이 관찰되었다(Fig. 2B). 치료 후 망막내액은 12안(70.6%)에서 관찰되었으며, 망막하액은 1안(5.9%)에서 관찰되었다.
이전에 치료 병력이 없었던 9안의 경우 CKD-701 치료 후 평균 0.11 ± 0.12의 시력 호전과 232.7 ± 183.8 µm의 중심망막두께 호전이 나타났으며, 치료 병력이 있었던 13안의 경우 평균 0.09 ± 0.09의 시력 호전과 121.6 ± 154.3 µm의 중심망막두께 호전이 나타났다. 양 군 사이의 시력(p=0.948)과 중심망막두께 호전(p=0.144) 정도에는 유의한 차이가 없었다. Fig. 3과 4는 분지망막정맥폐쇄 환자에서 CKD-701 치료 증례를 보여주며, Fig. 5와 6은 중심망막정맥폐쇄 환자에서 CKD-701 치료 증례를 보여준다.
CKD-701 주사 이전에 애플리버셉트 주사를 시행 받은 병력이 있는 두 명의 환자들은 모두 분지망막정맥폐쇄로 진단된 경우였다. 이들 중 한 명의 경우 이전에 베바시주맙 5회 주사 후 애플리버셉트 주사를 2회 시행 받았으며, 이후 다시 베바시주맙 주사를 2회 시행 받은 후 CKD-701로 약제를 교체한 경우였다. 상기 환자에서 애플리버셉트에서 베바시주맙으로 약제를 교체한 명확한 이유는 의무기록상 확인되지 않았다. 나머지 한 명에서는 과거 3회 베바시주맙 치료 후 애플리버셉트로 1회 치료받은 병력이 있었으며, 이후 황반부종의 재발이 나타났을 때, 약제를 CKD-701로 교체하였는데, 상기 환자의 경우 환자의 약제 비용 부담을 줄이기 위해 CKD-701을 이용하였다.
고 찰
본 연구에서는 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 라니비주맙 바이오시밀러 약제인 CKD-701 치료 후 뚜렷한 중심망막두께의 호전과 함께 유의한 시력의 호전이 나타났다. 중심망막두께 호전의 경우 중심망막정맥폐쇄에서 유의하게 더 큰 폭으로 나타났는데, 시력 결과의 경우 망막정맥폐쇄의 종류와 기존의 치료 여부에 따른 유의한 차이는 없었다.
국내 건강보험제도의 규정상 분지망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 경우 진단 후 3개월 이후부터 보험급여를 이용한 항혈관내피성장인자 치료가 가능한데, 시력 기준을 추가로 만족시켜야 할 뿐 아니라 급여 적용이 가능한 투여 횟수가 5회로 제한되어 있다. 또한 중심망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 경우 보험급여를 이용한 치료가 불가한 상태이다. 따라서 국내 망막정맥폐쇄 환자의 치료에서는 비교적 약가가 저렴한 비급여 약제인 베바시주맙이 주로 이용되어 왔다.6,7
베바시주맙은 라니비주맙보다 더 일찍부터 망막정맥폐쇄 환자에 이용된 약제이다. 분지망막정맥폐쇄 환자에서의 결과를 평가한 Rabena et al8의 연구에서는 평균 시력이 주사 전 20/200에서 주사 후 1개월에 20/100, 3개월에 20/100으로 호전되었으며, 중심망막두께는 주사 전 평균 478 µm에서 1개월 및 3개월에 각각 310 µm, 336 µm로 유의하게 감소하였다. 중심 및 분지망막정맥폐쇄 환자 모두를 대상으로 결과를 분석한 Pai et al9의 연구에서는 평균 시력이 주사 전 20/381에서 주사 후 1개월에 20/135, 12주에 20/178로 호전되었으며, 평균 중심망막두께는 주사 전 647.81 µm에서 주사 후 1개월 및 12주에 각각 293.43 µm, 320.90 µm로 유의하게 호전되었다. 중심망막정맥폐쇄와 분지망막정맥폐쇄 사이에 시력 결과에 뚜렷한 차이는 나타나지 않았다.
망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 라니비주맙의 단기 효과를 평가한 Singer et al10의 연구에서 평균 중심망막 두께는 치료 전 579.3 µm에서 치료 후 6주에 248.3 µm로 감소하였으며, 평균 LogMAR 최대교정시력은 치료 전 0.89에서 치료 후 6주에 0.49로 호전되었다. 분지망막정맥폐쇄에서 라니비주맙 치료의 효과를 평가한 Minami et al11의 연구에서는 평균 중심망막두께가 치료 전 482 µm에서 치료 후 1개월에 263 µm로 감소하였으며, 평균 LogMAR 최대교정시력은 치료 전 0.65에서 치료 후 1개월에 0.35로 호전되었다.
본 연구에서는 CKD-701 치료 후 분지망막정맥폐쇄와 중심망막정맥폐쇄 모두에서 평균 약 LogMAR 0.1의 비슷한 정도의 시력 호전이 나타났으며, 중심망막두께의 경우 중심망막정맥폐쇄에서 더 큰 폭으로 감소되었다. 베바시주맙으로 치료한 기존의 연구들8,9과 비교하였을 때, CKD-701 치료 후 중심망막두께 감소는 비슷한 정도였으나 시력의 호전 정도는 조금 낮게 나타나는 경향이 있었다. 라니비주맙을 이용하여 치료한 연구들10,11과 비교하였을 때에는 CKD-701 치료 후 중심망막두께 감소 폭과 시력 호전의 정도 모두 상대적으로 더 낮게 나타났다. 그러나 본 연구의 경우 기존에 다른 약제를 이용하여 치료를 시행 받던 환자들이 포함되었으며, 주사 후 효과를 평가한 시기가 일정하지 않다는 제한점이 있기에 본 연구의 결과를 통해 CKD-701 치료의 효과를 기존의 약제를 이용한 연구 결과와 직접적으로 비교하기는 어려울 것으로 생각된다.
전반적으로 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종을 치료하는 데 있어서 베바시주맙의 효과는 라니비주맙과 비슷한 것으로 알려져 있다.12,13 그러나 Singer et al10은 라니비주맙 주사 후의 중심망막두께 감소 정도가 베바시주맙보다 더 컸다고 보고하였으며, Hykin et al14은 100주 동안의 치료 결과 라니비주맙으로 치료받은 환자들의 시력 결과가 베바시주맙으로 치료받은 경우에 비해 더 나았다고 보고하였다.
국내 진료환경에서는 베바시주맙이 널리 이용되고 있는데, 비록 베바시주맙이 우수한 효과를 보이는 약제이기는 하나 안과적 이용에 대해 공식적으로 식품의약품안전처의 허가를 받은 약제가 아닐 뿐 아니라 하나의 병에서 약제를 소분해서 사용하는 경우도 있어15 이러한 과정에서 발생할 수 있는 감염의 가능성을 완전히 배제할 수 없다는 근본적인 한계가 있다.16 CKD-701의 경우 식품의약품안전처의 허가를 획득하였으며, 소분하여 이용하는 약제가 아닐 뿐 아니라 prefilled syringe의 형태로 공급되기에 vial의 형태로 공급되는 약제에 비해 오히려 감염의 위험이 더 낮을 수 있다는 추가적인 장점이 있다.17
바이오시밀러 약제의 도입이 가지는 가장 큰 의의는 낮은 약가로 인해 치료와 관련된 환자의 부담과 사회적인 부담을 대폭 감소시켜 경제성 있는 치료를 시행할 수 있다는 점이다.18-21 2024년 2월부터 CKD-701의 국내 약제 가격이 15만원으로 대폭 인하되며 이러한 바이오시밀러의 도입 취지를 잘 반영하게 되었다. 과거 항혈관내피성장인자 오리지널 약제들의 가격이 너무 높았기에 상기 약제들만을 이용하는 경우 질환이 있음에도 적절한 치료를 받기 어려울 수 있었으며, 그 결과 미식품의약국과 국내 식품의약품안전처의 공식 허가를 받지 않은 베바시주맙 약제에 대한 허가외 사용을 인정해주는 경향이 있었다.22 그러나 바이오시밀러 약제들의 등장과 함께 이제는 식품의약품안전처의 허가를 받은 약제들을 이용하여 효과적이면서도 경제성 있는 치료가 가능할 것으로 기대된다.
현재까지 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 라니비주맙 바이오시밀러의 치료 효과에 대한 보고는 인도에서 개발된 Razumab 약제에 대한 연구가 유일하다. 23 101명을 대상으로 한 상기 연구에서 평균 logMAR 시력은 치료 전 0.89에서 48주 시점에 0.41로 호전되었으며, 중심망막두께는 치료 전 평균 527.25 µm에서 48주 시점에 평균 307.47 µm로 감소하였다. 치료 결과에 있어서 중심망막정맥폐쇄와 분지망막정맥폐쇄 사이에 뚜렷한 차이는 없었으며, 심각한 합병증은 발생하지 않았다.23 해부학적 결과를 보다 세밀하게 확인하였을 때, 중심망막정맥폐쇄의 경우 치료 전 중심 망막두께가 597.42 µm였으며, 4주에 407.62 µm, 8주에 371.05 µm로 호전되었고 분지망막정맥폐쇄의 경우 치료 전 중심망막두께가 499.84 µm였으며, 4주에 367.33 µm, 8주에 308.1 µm로 호전되었다.23 본 연구에서는 CKD-701 치료 후 평균 약 6주 시점에 평균 167 µm의 중심망막두께 감소가 나타나 Razumab 치료 후의 결과와 비슷한 효과를 보였다.
분지망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종의 치료에 있어서 애플리버셉트는 라니비주맙과 전반적으로 비슷한 시력 결과를 보이지만 중심망막두께 감소에 있어서는 더 나은 결과를 보일 수 있는 것으로 알려져 있다.24,25 따라서 애플리버셉트로 치료받던 안에서 라니비주맙 바이오시밀러로 약제를 교체하는 것은 해부학적 치료 결과의 측면에서는 좋은 선택이 아닐 수 있다. 그러나 국내 의료환경의 경우 분지망막정맥폐쇄에서 보험급여를 이용한 치료를 시행하는 데 있어서 만족시켜야 하는 규정이 존재하며, 급여가 가능한 주사 횟수도 5회로 제한이 있기에 치료가 필요한 상황임에도 규정을 만족시키지 못하거나 급여 가능 주사 횟수를 모두 소진한 경우에는 비용적인 측면에서 보다 저렴한 가격의 바이오시밀러 약제를 선택하는 것이 한 방안이 될 수 있다. 더 나아가 보험급여 적용이 가능한 경우라 해도 오리지널 약제와 바이오시밀러 약제 사이의 가격 차이를 고려하였을 때, 환자의 비용 부담 경감을 위해 바이오시밀러 약제를 선택할 수도 있을 것이다. 실제로 본 연구에서 애플리버셉트에서 CKD-701로 약제를 변경한 환자 한 명의 경우 이러한 비용적인 측면이 교체 투여의 주된 이유였다.
습성 나이관련황반변성을 제외한 다른 질환에서 CKD-701 약제의 효과를 평가한 최초의 연구라는 점이 본 연구의 의의라 할 수 있다. 그러나 본 연구에는 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 소수의 환자를 대상으로 한 후향적 연구다. 특히 중심망막정맥폐쇄의 경우 매우 적은 수의 환자만이 연구에 포함되었기에 중심망막정맥폐쇄로 진단된 환자만을 대상으로 치료 결과와 관련된 통계 분석을 시행할 수 없었다. 따라서 중심망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 CKD-701의 결과를 확인하기 위해서는 향후 더 많은 안을 대상으로 한 연구가 필요할 것이다. 둘째, 1회 치료 후 평균 약 6주 간의 단기 결과만을 평가하였으며, 치료 병력이 있었던 경우와 없었던 경우를 함께 분석하였다. 셋째, 비록 CKD-701 치료 후 심각한 합병증은 발생하지 않았으나 연구 기간이 매우 짧았다는 점을 고려하였을 때, 본 연구를 통해 약제의 안전성에 대한 결론을 내리기는 어려울 것으로 판단된다. 일반적으로 망막정맥폐쇄에서는 장기간의 치료가 필요하다는 점을 고려하였을 때 약제의 안전성을 명확하게 확인하기 위해서는 향후 장기 연구를 통한 평가가 필요할 것이다.
요약하면 망막정맥폐쇄에 동반된 황반부종에서 라니비주맙 바이오시밀러 약제인 CKD-701 1회 치료 후 뚜렷한 시력 호전과 중심망막두께의 감소가 나타났으며, 단기간의 추적관찰 기간 동안 심각한 합병증은 발생하지 않았다. 망막정맥폐쇄에서 CKD-701이 오리지널 약제인 라니비주맙과 동등한 효과를 나타낼 수 있을지에 대해 보다 명확하게 확인하기 위해서는 향후 보다 잘 설계된 비교 연구가 필요할 것이다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
