마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자에서 레바미피드 점안액의 임상적 효과

Clinical Efficacy of Rebamipide Eyedrops in Patients with Sjögren’s Syndrome Accompanied by Meibomian Gland Dysfunction

Article information

J Korean Ophthalmol Soc. 2025;66(1):8-16
Publication date (electronic) : 2025 January 15
doi : https://doi.org/10.3341/jkos.2025.66.1.8
Department of Ophthalmology, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea
장효주, 문자영, 윤현정, 윤경철
전남대학교 의과대학 안과학교실
Address reprint requests to Kyung Chul Yoon, MD, PhD Department of Ophthalmology, Chonnam National University Medical School, #42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 61469, Korea Tel: 82-62-220-6753, Fax: 82-62-227-1642 E-mail: kcyoon@jnu.ac.kr
Received 2024 February 21; Revised 2024 May 19; Accepted 2024 December 31.

Abstract

목적

마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자에서 레바미피드 점안액의 임상적 효과에 대해 알아보고자 하였다.

대상과 방법

2022년 12월부터 2023년 6월까지 마이봄샘기능장애가 동반된 쇼그렌증후군 환자들 중 0.05% 사이클로스포린과 0.15% 히알루론산나트륨 점안액으로 치료를 시행하였던 50명을 대상으로 하였다. 레바미피드 점안액 추가 사용 여부에 따라 레바미피드군(25명)과 대조군(25명)으로 분류하였다. 레바미피드 점안액을 사용하기 전, 그리고 사용 후 1개월째 및 3개월째 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 마이붐 질 및 배출점수, 눈꺼풀테의 불규칙성을 측정하였고, 레바미피드 점안액을 사용하기 전과 사용 후 3개월에 마이봄샘 촬영을 통한 마이봄 점수, 안구표면질환지수를 평가하였다.

결과

레바미피드 군에서 눈물막파괴점수, 각결막표면염색점수, 안구표면질환지수는 치료 전에 비하여 통계적으로 유의한 호전을 보였다(p<0.05). 쉬르머검사, 마이붐 질 및 배출 점수, 눈꺼풀테의 불규칙성은 두 군 모두에서 치료 전과 후의 차이를 보이지 않았다. 치료 3개월째 레바미피드 군이 대조군에 비하여 눈물막파괴점수(p<0.01), 쉬르머검사(p<0.01)는 유의하게 높았고, 안구표면질환지수(p=0.01), 결막표면염색점수(p<0.01)는 유의하게 낮게 나타났다.

결론

마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자에서 기존 치료에 레바미피드 점안액을 병용하는 것은 건성안 증상, 눈물막 및 안구표면지표를 개선시키는 데 효과적인 치료방법으로 판단된다.

Trans Abstract

Purpose

To investigate the clinical efficacy of rebamipide eyedrops in patients with meibomian gland dysfunction (MGD) associated with Sjögren’s syndrome.

Methods

The study included 50 patients with Sjögren’s syndrome accompanied by MGD treated with 0.05% (w/v) cyclosporine and 0.15% (w/v) sodium hyaluronate eyedrops. They were divided into two groups: 25 who added rebamipide eyedrops to their existing treatments and a control group of 25 whose treatments did not change. We evaluated the tear breakup time, the Schirmer test and conjunctival staining scores, meibomian gland quality and function, and eyelid margin irregularity before prescribing rebamipide eyedrops and 1 and 3 months after prescription. Additionally, before eyedrops use and 3 months later, meibographic scores were assessed via imaging of the meibomian gland and ocular surface disease index values also were assessed.

Results

The rebamipide group exhibited significant improvements in the tear breakup time, conjunctival staining score, and ocular surface disease index compared to before treatment (all p < 0.05). However, the Schirmer test result, meibomian gland quality and function, and eyelid margin irregularity did not differ between either groups before or after treatment. After 3 months of eyedrop use, the rebamipide group exhibited a significantly higher tear breakup time (p < 0.01) and Schirmer test score (p < 0.01) than the control group (p = 0.01), and significantly lower ocular surface disease index and conjunctival staining scores (p < 0.01).

Conclusions

Addition of rebamipide eyedrops to the conventional treatment of patients with Sjögren’s syndrome accompanied by MGD effectively improves dry eye symptoms and the ocular surface parameters.

쇼그렌증후군은 눈물샘과 침샘 등의 외분비선의 만성 염증을 특징으로 하는 자가면역질환이다.1 쇼그렌증후군은 눈물샘에 림프구가 침착되면서 자가면역반응에 의해 다양한 염증성 사이토카인의 과잉 발현, 신경전달물질 분비의 손상, 눈물관 상피세포의 기능장애를 특징으로 한다. 이로 인해 눈물막 및 안구표면이 손상되며, 심한 건성안으로 많은 환자들의 삶의 질 저하를 초래한다.1,2

쇼그렌증후군은 건성안의 분류 중 눈물생성부족형에 해당하는 대표적인 질환이다. 그러나 임상적으로 눈물생성부족과 증발과다는 혼합된 경우가 많으며, 쇼그렌증후군 건성안에서 증발과다형 건성안의 대표적인 마이봄샘기능장애가 동반되는 경우가 많다고 보고되어 있다.1,3 쇼그렌증후군 환자에서는 결막의 림프구 축적으로 결막과 인접해있는 마이봄샘에 염증이 발생하게 되며, 이로 인해 마이봄샘 상피세포의 과각화가 발생하여 마이봄샘 배출구의 폐쇄가 발생한다.1,2 이처럼 쇼그렌증후군과 마이봄샘기능장애는 깊은 연관성을 가지고 있으며, 비쇼그렌증후군 건성안환자들 보다 짧은 형광 눈물막파괴시간과 심한 건성안 증상을 보인다.4,5

레바미피드 약제는 뮤신 분비 촉진제로, 위궤양 및 위염에 효과적인 소화기용제로 널리 알려져 있다. 최근 건성안의 치료로도 레바미피드 점안액이 사용되고 있으며, 여러 연구들에서 그 효과가 입증되었다.6,7 레바미피드는 퀴놀론 유도체로, 프로스타글란딘 E2와 I2 합성을 증가하여 각막의 상피세포와 결막의 술잔세포 및 상피세포에서 뮤신 분비를 촉진한다. 지속적인 뮤신 분비로 안구 윤활 및 눈물증발을 억제하며, 안구표면 마찰을 줄이는 효과를 가지고 있다. 또한 레바미피드는 염증성 사이토카인의 분비 및 중성구의 활성화를 억제하여 항염증 효과와 항산화 효과를 가진다.7-9

지금까지 레바미피드가 비쇼그렌증후군 건성안과 쇼그렌증후군 건성안에서 임상 증상 및 안구표면지표에서 효과 있음을 연구한 보고들은 많으나, 아직까지 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 건성안에서 레바미피드 점안액의 효과에 대한 연구는 없다.6,10-12 본 연구는 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 건성안 치료에 있어 레바미피드 점안액 병행요법의 임상 효과 및 안정성에 대해 알아보고자 하였다.

대상과 방법

연구 대상자 선정

본 연구는 2022년 12월부터 2023년 6월까지 전남대학교병원 안과에 내원한 쇼그렌증후군 환자 중 마이봄샘기능장애가 동반된 환자 50명, 50안을 대상으로 전향적 연구를 시행하였다. 가설의 유의수준 5%, 검정력 80%를 확보하기 위한 피험자 수의 산출을 G-power software (3.1.9.7 version; Heinrich-Heine University)로 계산하였다. 기존 연구의 변수 중 각막 형광염색을 근거로 하여 탈락률 10%를 고려하여 계산한 결과 총 표본 크기는 38명이었다.13 본 임상시험은 헬싱키선언을 준수하였고, 전남대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었다(승인 번호: 전남대학교병원-2022-381). 각 환자들은 모두 자발적인 의사 하에 치료 방법에 대한 충분한 설명을 듣고 이해한 후 동의서를 작성하였다. 쇼그렌증후군은 2016년 발표된 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/ELAR)의 기준에 따라 진단하였다.14 침샘 생검 양성 및 항 SS-A 항체 양성 소견에 대해 각각 3점, 자극되지 않은 전체 타액 유속이 0.1 mL/min 이하인 경우 1점, 쉬르머검사 결과값이 5 mm/5 minutes 이하인 경우 1점, 안구표면 염색점수 5점 이상 또는 van Bijsterveld 점수 4점 이상인 경우에 대해 1점을 할당하여, 전체 가중 점수가 4점 이상일 때 진단하였다. 마이봄샘기능장애는 2011년 International Workshop on Meibomian Gland Dysfuncation에서 정의한 것을 기준으로 하였다.15 불규칙한 눈꺼풀테의 모습, 모세혈관확장, 점막피부 이음부의 전방·후방 이동의 3가지 소견 중 2가지 이상의 소견이 관찰되고 마이봄샘 압출을 시행하였을 때 압출이 되지 않거나 마이봄의 액체가 탁한 양상일 경우 마이봄샘기능장애로 진단하였다.16

대상자들은 모두 6개월 이상 0.05% 사이클로스포린 점안액(Cyporin N 0.05%®; Taejoon, Seoul, Korea)과 0.15% Sodium hyaluronate 점안액(New hyaluni®; Taejoon)을 지속적으로 사용 중이었고, 연구 기간 동안 점안액 치료를 유지하였다. 대상자들을 2% Rebamipide (Rebaeye 2%®; Kukje, Seoul, Korea) 치료를 시행 받은 군(25명, 25안)과 기존 치료를 유지한 군(25명, 25안)으로 동전 던지기를 이용하여 무작위 분류하였고, 3개월동안 하루 4번, 1방울씩 점안하도록 교육하였다. 대상자 중 마이봄샘기능장애에 대한 치료로 온찜질이나 티트리오일 등의 눈꺼풀 위생을 교육을 받거나, intense pulsed light 치료를 받거나, doxycycline 등의 약물치료를 받은 환자들은 연구에서 제외하였다. 또한 검사 전 3개월 이내에 백내장 수술, 눈꺼풀 수술 등의 안과 수술을 시행 받거나, 만성 콘택트렌즈 사용자인 경우, 다래끼 등 마이봄샘기능에 영향을 줄만한 요인이 있는 경우, 검사 전 3개월 이내에 안구의 감염성 질환을 앓았던 자, 치료 시작 1개월 이내에 녹내장 점안액 등 건성안에 악영향을 줄 만한 점안액을 점안하거나 전신 약제를 복용 중인 경우, 치료 시작일 6개월 이내에 건성안 치료 약제를 변경한 경우도 연구 대상에서 제외하였다. 단안만 연구에 이용하였으며, 더 심한 각결막염색점수를 보이는 쪽을 분석에 이용하였고, 양안이 같은 경우 우안을 분석하였다.

모든 대상 환자들에서 레바미피드 점안액을 사용하기전, 사용 후 1개월째 및 3개월째에 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막표면염색점수, 마이붐 질 및 배출점수, 눈꺼풀 테의 불규칙성을 측정하였고, 레바미피드 점안액을 사용하기 전과 사용 후 3개월에 마이봄샘 촬영을 통한 마이봄 점수, 안구표면질환지수를 평가하였다.

연구 진행 중 레바미피드 군에서 3명은 외래를 내원하지 않았으며, 3명은 부작용으로 인한 불편감으로 중도 탈락하였고. 대조군에서는 2명이 외래를 내원하지 않았고, 2명이 추가 치료를 원하여 중도 탈락하여 레바미피드 군 19명, 대조군 21명을 대상으로 조사하였다.

눈물 막 및 안구표면지표 평가

치료 전, 치료 3개월 후 안구표면질환지수(ocular surface disease index, OSDI) 설문지를 이용하여 증상의 정도를 측정하였다. 안구표면질환지수 설문지는 건성안 증상에 대한 질문 5가지, 시각 기능과 관련하여 일상생활에 지장을 받은 정도를 확인하는 질문 4가지, 그리고 환경적 요인에 의한 자극에 대한 질문 3가지로 구성되었다. 전체 안구표면질환지수 점수는 각 점수의 총합을 답변한 질문 수로 나누어 계산하였다.17

형광 눈물막파괴시간은 세극등현미경의 코발트블루 광원을 통하여 1.0%로 희석한 플루오레신 용액을 결막에 한방울 점안한 후 대상자의 눈을 몇 차례 깜빡이게 한 뒤, 염색된 눈물막에서 형광 염색의 결손이 관찰될 때까지의 시간을 초 단위로 측정하였다. 쉬르머 검사는 점안 마취 없이 쉬르머 검사지(Eagle Vision, Memphis, TN, USA)를 하결막낭 이측 1/3 지점에 넣고 5분 후 눈물로 인해 젖은 부위의 길이를 mm 단위로 측정하였다.18

각막 및 결막의 안구표면염색점수는 미국국립안연구소각결막 염색 기준(National Eye Institute scale)으로 플루오레신용액으로 염색한 후 세극등현미경에서 코발트 블루 광원을 이용하여 10배율로 관찰하였을 때 각막 5등분, 결막 6등분하여 각각 0점에서 3점으로 점수를 부여하여 이를 합산하여 계산하였다.19

마이봄샘기능 평가

마이봄샘기능 평가는 아랫 눈꺼풀 중심부의 5개 마이봄샘을 기준으로 하였다. 마이붐 질 점수는 마이봄샘 압출용 포셉을 사용하여 눈꺼풀테를 지압하여 나오는 분비물의 양상에 따라 분비물이 맑은 액체일 경우 0점, 탁한 액체이면 1점, 탁하면서 입자양상을 띨 때 2점, 치약과 같은 양상일 때 3점으로 분류하였다. 마이봄 배출 점수는 분비물이 나오는 마이봄샘의 숫자에 따라 마이봄 배출점수를 평가하였다. 모든 마이봄샘에서 분비물이 나오는 경우 0점, 3-4개의 마이봄샘에서 분비물이 나오면 1점, 1-2개의 마이봄샘에서 분비물이 나오는 경우 2점, 모든 마이봄샘에서 분비물이 배출되지 않는 경우를 3점으로 점수화하였다. 눈꺼풀테 이상의 경우, 눈꺼풀 경계에 불규칙성이 있거나 눈꺼풀 경계의 모세혈관 확장 혹은 마이봄샘 배출구 막힘 소견이 있는 경우를 각각 1점씩으로 더해서 총 0점부터 3점으로 평가하였다.18,20,21

마이봄샘 점수(meiboscore)는 케라토그라피 5M (Keratograph 5M; Oculus Optikgerӓte GmbH, Wetzlar, Germany)를 이용하여 마이봄샘을 촬영한 후 측정하였다. 마이봄샘의 소실이 없는 경우 0점, 소실이 전체 마이봄샘 면적의 1/3 미만일 경우 1점, 1/3 이상 2/3 미만의 소실이 있는 경우 2점, 2/3 이상의 소실이 있는 경우 3점으로 점수화하였다.22

통계적 분석

두 치료군 사이의 요소들을 비교하기 위하여 연속형 변수는 Mann–Whitney U 검사를 이용하였고, 범주형 변수는 Fisher exact 검사를 이용하여 분석하였다. 각 군에서 치료 전과 치료 후의 변화를 비교하기 위하여 Wilcoxon signed rank 검사를 이용하였다. 모든 통계적 분석은 SPSS for Windows Ver 25.0을 이용하였으며, p-value가 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

대상자의 평균 나이는 레바미피드 군에서 64.6 ± 9.5세, 기존 치료 군에서 62.5 ± 9.2세였다. 두 군의 스넬렌 교정시력은 0.9 ± 0.2로 같았으며, 안압은 레바미피드 군에서 13.6 ± 2.8 mmHg, 대조군에서 14.1 ± 2.8 mmHg였다. 치료 전 형광 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막표면염색지수, 마이붐 질 점수, 마이봄 배출 점수, 안검연 불규칙성, 마이봄 점수, 안구표면지수는 두 군 간의 유의한 차이가 없었다(Table 1).

Baseline characteristics and clinical parameters of patients with meibomian gland dysfunction accompanied by Sjögren’s syndrome in the rebamipide and control groups

안구표면질환지수는 레바미피드 군에서 치료 전 33.9 ± 19.8, 치료 3개월째 23.9 ± 12.3으로 유의한 호전을 보였고(p<0.01), 대조군은 치료 전 36.6 ± 13.7, 치료 3개월째 36.2 ± 15.2로 유의한 차이를 보이지 않았다. 치료 3개월째 안구표면질환지수를 비교하였을 때 레바미피드 군이 대조군에 비하여 유의하게 낮았다(p=0.01, Fig. 1).

Figure 1.

Ocular surface disease index (OSDI) score at baseline and 3 months after treatments in the rebamipide and control groups. *p < 0.05 compared with baseline values. p < 0.05 compared with the control group.

형광 눈물막파괴시간은 레바미피드 군에서 치료 전 3.8 ± 1.1초와 비교하여 치료 1개월째 4.32 ± 1.0초, 치료 3개월째 5.2 ± 1.0초로 각각 유의하게 호전되었다(p<0.01, Fig. 2A). 대조군에서는 각 시점 간 유의한 차이가 없었다. 치료 3개월째 레바미피드 군이 대조군에 비해 유의하게 눈물막파괴 시간이 높았다(p<0.01, Fig. 2A). 쉬르머 검사는 각 군에서 치료 전과 치료 1개월째, 치료 3개월째를 비교 시 두 군 모두 유의한 차이를 보이지 않았다(Fig. 2B). 치료 3개월 후 두 군을 비교하였을 때, 레바미피드 군은 5.5 ± 1.9 mm, 대조군은 4.7 ± 1.2 mm로 레바미피드 군이 대조군에 비해 유의하게 높았다(p<0.01, Fig. 2B).

Figure 2.

Changes in clinical parameters of dry eye after treatments in the rebamipide and control groups. (A) Tear break-up time. (B) Schirmer’s test. (C) Corneal staining score. (D) Conjunctival staining score. *p < 0.05 compared with baseline values. p < 0.05 compared with the control group.

각막표면 염색지수는 레바미피드 군에서 치료 전 2.4 ± 2.4와 비교하여 치료 1개월째에 유의한 호전을 보이지 않았으나, 치료 3개월째 1.3 ± 1.6으로 유의하게 호전되었다(p=0.015, Fig. 2C). 결막표면 염색지수도 레바미피드 군에서 치료 1개월 후 유의한 호전을 보이지 않았으나, 치료 3개월 후 4.2 ± 0.8로 치료 전 5.2 ± 0.8과 비교하여 유의하게 호전되었다(p<0.01, Fig. 2D). 각막표면 및 결막표면 염색 지수 모두 대조군에서는 치료 전과 비교하여 각 시점 모두 유의한 차이를 보이지 않았다(Fig. 2C, D). 치료 3개월 후 각막표면 염색지수는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았으나(Fig. 2C), 결막표면 염색지수에서는 레바미피드 군이 4.3 ± 0.7, 대조군은 4.9 ± 1.0로 레바미피드 군이 대조군에 비해 유의하게 낮았다(p<0.01, Fig. 2D).

마이봄샘기능 평가에서는 눈꺼풀테의 불규칙성 변화, 마이봄 질 점수, 마이봄 배출 점수에서는 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았으며, 각 군에서 치료 전과 치료 3개월째와 비교 시에도 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2).

Comparison of MG involvement score between the rebamipide and control groups

레바미피드 군에서의 부작용의 종류 및 정도에 대해 Table 3에 표시하였다. 부작용의 종류에는 쓴 맛이 16.0%로 가장 흔하게 나타났고, 그 외 충혈 8.0%, 분비물 12.0%, 안구통증 4.0%, 가려움 4.0%로 각각 나타났다. 레바미피드군에서 가장 흔한 부작용인 쓴 맛의 정도는 전혀 없음 84.0%, 경도 8.0%, 중등도 4.0%, 중증 4.0%로 나타났다.

Side effects in the rebamipide group

고 찰

눈물생성부족형인 쇼그렌증후군 건성안 환자에서 눈물증발과다형인 마이봄샘기능장애가 동반되는 경우가 많다.3 쇼그렌증후군 건성안 환자는 수분생성부족으로 고삼투압성 눈물막을 보이며, 이로 인해 염증 반응이 일어나 각결막 표면의 손상이 발생한다. 이러한 손상을 막기위해 눈물양 증가와 안구표면마찰 감소를 위한 인공눈물과 연고가 일차 치료로 많이 사용되고 있다.23 마이봄샘기능장애 환자에서는 눈꺼풀 위생 개선을 위해 온찜질, 눈꺼풀 위생 교육이 이루어진다. 마이봄샘기능장애 환자에서는 눈물 증발에 따라 삼투압이 높아져 염증이 유발되며, 이로 인해 안구건조 증상이 발생하기 때문에 인공눈물, 항염증제 점안 치료가 이루어진다. 쇼그렌증후군과 마이봄샘기능장애는 기전은 서로 다르지만, 눈물 오스몰농도의 증가, 눈물막의 불안정성, 염증 반응 등의 공통된 소견들을 보이며, 결국 상호 영향을 주는 악순환이 발생하게 된다. 이로 인해 일반적인 건성안에 비해 짧은 눈물막파괴시간, 심한 건성안 증상을 보인다. 실제 임상에서도 증상이 심한 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자들은 치료에 반응이 크지 않고, 이미 여러 점안제를 사용하고 있어 추가 또는 변경하는 데 어려움이 있다.

건성안의 시작 원인에 상관없이, 염증반응은 건성안의 병인에 중요한 부분이다. 쇼그렌증후군 건성안과 마이봄샘 기능장애 환자에서 다양한 항염증 점안액이 치료에 이용되고 있다. Hong et al24에 따르면 2주 동안 무보존제 스테로이드 점안액을 점안한 쇼그렌증후군 환자들에서 표면염색검사, 눈물막파괴시간, 쉬르머검사 모두에서 호전을 보였다. 그러나 스테로이드 점안액은 백내장, 녹내장, 감염 등의 부작용이 발생할 수 있어 오래 점안하기 어렵다. 다른 항염증 점안액으로 사이클로스포린 A 안약이 널리 이용되고 있다. 사이클로스포린 A는 T 림프구의 활성 억제, 염증사이토카인 감소 효과를 통해 염증반응을 줄여 염증과 관련 기전을 가지는 마이봄샘기능장애와 쇼그렌증후군 건성안에 효과적이다.25,26 마이봄샘기능장애 환자들을 대상으로 사이클로스포린 A를 점안한 군과 인공눈물을 점안한 군을 비교한 Perry et al27의 연구에서 사이클로스포린 A를 점안한 군은 마이봄샘 폐쇄, 눈꺼풀 모세혈관 확장 정도에서 더 좋은 결과를 보였다.

쇼그렌증후군 건성안에서는 자가면역반응에 의해 눈물 생성 감소뿐만 아니라, IL-12, IL-21의 증가로 결막의 술잔 세포가 감소하며, INF-γ, TNF-α의 증가로 뮤신 분비가 억제되어 눈물막의 불안정성이 더욱 증가한다.28 이에 대한 치료로 디쿠아포솔, 레바미피드와 같은 뮤신 분비 촉진제가 많이 사용되고 있다. 뮤신 분비 촉진제인 디쿠아포솔과 레바미피드 비교한 연구에서 레바미피드에서는 술잔세포의 수 증가가 관찰되었고, 지속적인 뮤신 분비 촉진이 관찰되었다.10,29 쇼그렌증후군 환자에서 시간경과에 따른 수분생성부족과 마이봄샘기능장애에 대해 연구한 Wang et al2에 따르면, 초기부터 손상된 눈물샘과 달리 마이봄샘은 3년 이상 시간이 경과한 후에 기능저하가 관찰되었고, 이를 수분생성부족으로 인한 이차적 변화, 감소된 안드로겐호르몬, 염증성 사이토카인과 같은 기전으로 마이봄샘기능에 영향을 끼친다고 보았다. 이처럼 쇼그렌증후군과 마이봄샘기능은 밀접한 연관성을 가지기 때문에, 레바미피드 점안액의 뮤신 분비 촉진, 술잔세포 수 증가로 인한 눈물막개선, 항염증 효과는 안구표면뿐만 아니라 이차적인 마이봄샘기능 악화를 막는데 도움이 될 것으로 생각된다.

본 연구는 일반적인 치료에 호전이 크지 않은 마이봄샘 기능장애가 동반된 쇼그렌증후군 환자에서 레바미피드를 병용했을 때의 효과를 전향적으로 분석하였다. 안구표면질환지수를 이용하여 주관적 증상을 평가한 결과, 레바미피드 군에서 치료 전과 치료 3개월 후를 비교하였을 때 주관적 증상이 유의하게 호전되었고, 치료 3개월째 대조군에 비해 안구표면질환지수가 유의하게 낮았다. 이러한 결과는 건성안환자들을 대상으로 한 다중센터 연구인 Kinoshita et al30에서 레바미피드의 효과를 평가한 결과와 일치한다. 위 연구에서는 치료 2주 후부터 52주까지 지속적으로 주관적 증상이 호전되었다고 보고하였다. 객관적인 소견이 환자의 주관적인 증상을 항상 반영하지 않을 수 있기 때문에 주관적 증상 평가는 치료에 매우 중요하며, 본 연구 결과로 보아 레바미피드 점안액은 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 건성안 환자들의 삶의 질 향상에 도움이 될 것으로 기대된다.

형광 눈물막파괴시간의 변화를 평가한 결과, 레바미피드 군에서 치료 1개월, 치료 3개월에서 지속적으로 호전 양상을 보였다. 쇼그렌 건성안 환자들에서 레바미피드 점안액 사용 시 뮤신 연관 유전자 발현에 대한 Shoji et al10의 보고에 따르면 레바미피드 병용 후 12주까지 지속적으로 뮤신 분비가 관찰되었고, Kim et al29은 쥐를 대상으로 건성안에서 뮤신 분비에 대한 연구를 시행한 결과, 레바미피드 점안 10일 후 술잔 세포 수 증가가 관찰되었다고 하였다. 본 연구에서도 레바미피드의 기존 치료에 추가적인 뮤신 생성 및 수분 증발 억제기전으로 대조군에 비해 유의한 형광 눈물막파괴시간의 호전을 보인 것으로 생각된다.

레바미피드 군에서 치료 전과 치료 3개월 후를 비교하였을 때 각결막표면 염색지수는 호전되었고, 쉬르머 검사는 유의한 호전이 관찰되지 않았다. 치료 3개월째는 대조군에 비해 결막표면 염색지수는 유의하게 낮았고, 쉬르머 검사 결과는 유의하게 높았다. Jain et al31의 연구에서도 레바미피드 점안 후 각막표면 염색지수, 쉬르머 검사에서 유의한 호전이 관찰되어 레바미피드가 눈물막 안정성을 증가시킨다고 보고한 바 있다. 레바미피드는 지속적인 뮤신 분비뿐만 아니라, T세포를 활성화하고, IL-2, IFN-γ와 같은 사이토카인 생성을 억제하며, NF-ΚB 활성을 감소시켜 항염증 효과를 가진다.32,33 또한 Superoxide dismutase, Glutathione peroxiase 등과 같은 항산화 효소의 활성을 증가시킴으로써 반응성 산화 스트레스의 생성을 감소시켜 세포 스트레스를 완화하고, 염증 반응을 감소시킨다.33 본 연구에서 염증정도를 반영하는 각결막표면 염색지수의 호전은 레바미피드 점안액의 항염증 효과가 작용한 것으로 생각된다.

Kinoshita et al13은 레바미피드를 점안한 대상자들 중 15.7%에서 쓴 맛 부작용을 보고하였다. 한국인을 대상으로한 다중병원 전향적 연구에서는 대조군과 비교하였을 때, 부작용의 정도의 차이가 없었지만 본 연구에서는 레바미피드 군에서는 46%에서 쓴 맛을 느껴 부작용의 비율이 기존 연구에 비해 더 높았다.11 쇼그렌증후군 건성안 환자들은 안약을 자주 점안해야 하며, 장기간에 걸쳐 안약 치료를 유지해야 하는 경우가 많기 때문에, 점안 전 부작용에 대한 설명이 필요할 것으로 보인다.

본 연구에서 마이봄 질 점수, 마이봄 배출 점수, 안검염의 불규칙성은 치료 전에 비해 통계적으로 유의한 호전을 보이지는 않았다. p-value 0.05로 통계적 유의성을 획득하지는 못했으나, 치료 3개월 후 대조군과 비교 시 안검염의 불규칙성은 개선되는 경향을 보였는데 이는 레바미피드의 윤활작용으로 인한 눈꺼풀테의 과각화가 줄어들고 항염증 기전으로 인해 혈관화가 개선된 효과로 판단된다. 본 연구에서는 경과관찰 기간이 3개월로 짧았다는 제한점이 있어, 향후 레바미피드를 점안한 후 마이봄샘기능에 대한 장기적인 추적관찰이 필요할 것으로 사료된다.23

연구 대상자들은 모두 6개월 이상 히알루론산나트륨 및 사이클로스포린 A 점안액으로 지속적으로 치료를 받은 경우였다. 사이클로스포린 A는 calcineurin 억제제로 알려져 있으며, cyclophilin과 결합하여 IL-2와 IFN-r의 생성을 억제하고 CD4+ T 세포 억제 작용을 통해 염증을 억제하는 역할을 한다.34 레바미피드는 PPAR-γ 신호경로를 활성화하여 염증 사이토카인의 발현 억제 및 염증 반응을 줄이는 효과가 있으며, 항산화 효소의 활성을 증가시킴으로써 염증 반응을 감소시킨다.33 레바미피드의 점안은 안구표면에 추가적인 항염증 효과를 보인 것으로 판단된다.

본 연구의 한계점으로 첫째, 레바미피드 점안액을 기존 안약에 추가하여 치료하였기 때문에 레바미피드의 단독 효과를 확인할 수 없었다는 점이다. 그러나 6개월 이상 기존 치료를 유지한 자를 그 대상으로 하였고 치료 시작 전 객관적 지표에서 큰 변화가 없었기 때문에, 3개월 간의 눈물막 및 안구표면지표의 개선은 환자 등록 시점에 추가한 레바미피드의 효과일 것으로 추측할 수 있었다. 둘째, 적은 대상자 수, 단일 기관에서 시행된 점은 연구 결과가 대표성을 띄기엔 부족한 점이라 할 수 있다. 향후 이러한 점을 보완하여 다기관 장기 임상 연구가 연구가 필요할 것이다. 셋째, 대조군과 레바미피드군의 점안액 개수와 점안 횟수가 달라 얻어진 결과가 레바미피드의 직접적인 효과인지 판단하기 어려울 수 있다. 본 연구에서의 형광 눈물막파괴시간과 쉬르머 검사의 호전은 추가적인 점안으로 인한 것으로 해석 될 수도 있지만, 염증정도를 반영하는 각결막표면 염색지수가 호전된 것으로 볼 때 레바미피드 점안액의 항염증 효과가 작용한 것으로 판단된다. 향후 연구에서는 기존 치료에서 인공눈물을 레바미피드로 변경한 군과 기존 치료를 유지한 군을 비교하거나, 레바미피드 단독 치료한 군과 다른 점안액으로 치료한 군을 비교하여 레바미피드의 효과를 더욱 명확하게 평가하고, 추가적인 약물 투여 자체의 영향을 최소화하면 좋을 것으로 생각된다.

마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자의 치료에서는 마이봄샘의 기능 개선뿐만 아니라 눈물막의 불안정성, 산화 스트레스, 염증 반응 등의 악순환을 차단하여 염증을 줄이고 안구표면을 안정화하는 것이 중요하다. 본 연구는 레바미피드 점안액의 뮤신 분비, 술잔 세포 증가, 항염증 및 항산화 효과가 이러한 악순환을 차단하는 데 효과적일 것으로 예상하였다. 기존 치료를 6개월 이상 유지했음에도 증상과 안구표면지표가 개선되지 않은 대상자들을 대상으로 한 이번 연구에서, 레바미피드 점안 후 전반적인 안구표면지표 및 건성안 증상이 호전된 것은 의미 있는 결과로 생각된다. 본 연구는 마이봄샘기능장애와 쇼그렌증후군이 동반된 환자들을 대상으로 레바미피드의 효과를 조사한 첫 연구로 큰 의의를 가지고 있다. 특히, 기존 치료에 반응하지 않던 환자들의 다양한 안구표면지표와 건성안 증상이 개선되었다는 것은 레바미피드 점안액이 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자의 치료에 새로운 선택지가 될 수 있음을 시사한다.

결론적으로, 마이봄샘기능장애를 동반한 쇼그렌증후군 환자에서 일반적인 치료에 추가적인 레바미피드 병용은 치료방법이 될 수 있을 것으로 판단된다.

Acknowledgements

The research was funded by KUKJE PHARMA CO., LTD. and Chonnam National University Hospital Biomedical Research Institute(BCRE23115 and BCRI24084).

Notes

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

References

1. Sullivan DA, Dana R, Sullivan RM, et al. Meibomian gland dysfunction in primary and secondary Sjögren syndrome. Ophthalmic Res 2018;59:193–205.
2. Wang Y, Qin Q, Liu B, et al. Clinical analysis: aqueous-deficient and meibomian gland dysfunction in patients with primary Sjogren's syndrome. Front Med (Lausanne) 2019;6:291.
3. Zi C, Huang Q, Ren Y, et al. Meibomian gland dysfunction and primary Sjögren's syndrome dry eye: a protocol for systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2021;11e048336.
4. Kang YS, Lee HS, Li Y, et al. Manifestation of meibomian gland dysfunction in patients with Sjögren's syndrome, non-Sjögren's dry eye, and non-dry eye controls. Int Ophthalmol 2018;38:1161–7.
5. Chen X, Utheim ØA, Xiao J, et al. Meibomian gland features in a Norwegian cohort of patients with primary Sjögren´s syndrome. PLoS One 2017;12e0184284.
6. Arimoto A, Kitagawa K, Mita N, et al. Effect of rebamipide ophthalmic suspension on signs and symptoms of keratoconjunctivitis sicca in Sjögren syndrome patients with or without punctal occlusions. Cornea 2014;33:806–11.
7. Kinoshita S, Awamura S, Oshiden K, et al. Rebamipide (OPC-12759) in the treatment of dry eye: a randomized, double-masked, multicenter, placebo-controlled phase II study. Ophthalmology 2012;119:2471–8.
8. Yamane M, Ogawa Y, Fukui M, et al. Long-term rebamipide and diquafosol in two cases of immune-mediated dry eye. Optom Vis Sci 2015;92(4 Suppl 1):S25–32.
9. Jin-Sil P, Sun-Hee H, SeungCheon Y, et al. Immune modulation by rebamipide in a mouse model of Sjogren's syndrome via T and B cell regulation. Immunol Lett 2019;214:1–7.
10. Shoji J, Inada N, Tomioka A, Yamagami S. Assessment of mucin-related gene alterations following treatment with rebamipide ophthalmic suspension in Sjögren's syndrome-associated dry eyes. PLoS One 2020;15e0242617.
11. Eom Y, Chung SH, Chung TY, et al. Efficacy and safety of 1% and 2% rebamipide clear solution in dry eye disease: a multicenter randomized trial. BMC Ophthalmol 2023;23:343.
12. Shimazaki J, Seika D, Saga M, et al. A prospective, randomized trial of two mucin secretogogues for the treatment of dry eye syndrome in office workers. Sci Rep 2017;7:15210.
13. Kinoshita S, Oshiden K, Awamura S, et al. A randomized, multicenter phase 3 study comparing 2% rebamipide (OPC-12759) with 0.1% sodium hyaluronate in the treatment of dry eye. Ophthalmology 2013;120:1158–65.
14. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis 2017;76:9–16.
15. Nelson JD, Shimazaki J, Benitez-del-Castillo JM, et al. The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction: report of the definition and classification subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:1930–7.
16. Amano S, Inoue K. Effect of topical 3% diquafosol sodium on eyes with dry eye disease and meibomian gland dysfunction. Clin Ophthalmol 2017;11:1677–82.
17. Asiedu K, Kyei S, Mensah SN, et al. Ocular Surface Disease Index (OSDI) versus the Standard Patient Evaluation of Eye Dryness (SPEED): a study of a nonclinical sample. Cornea 2016;35:175–80.
18. Moon JY, Yoon HJ, Yoon KC. Efficacy of intense pulsed light treatment in patients with Sjögren’s syndrome associated with meibomian gland dysfunction. J Korean Ophthalmol Soc 2021;62:1581–91.
19. Chun YS, Park IK. Reliability of 4 clinical grading systems for corneal staining. Am J Ophthalmol 2014;157:1097–102.
20. Tomlinson A, Bron AJ, Korb DR, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the diagnosis subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:2006–49.
21. Fu J, Chou Y, Hao R, et al. Evaluation of ocular surface impairment in meibomian gland dysfunction of varying severity using a comprehensive grading scale. Medicine (Baltimore) 2019;98e16547.
22. Arita R, Itoh K, Inoue K, Amano S. Noncontact infrared meibography to document age-related changes of the meibomian glands in a normal population. Ophthalmology 2008;115:911–5.
23. Caban M, Omulecki W, Latecka-Krajewska B. Dry eye in Sjögren's syndrome - characteristics and therapy. Eur J Ophthalmol 2022;32:3174–84.
24. Hong S, Kim T, Chung SH, et al. Recurrence after topical non-preserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren's syndrome. J Ocul Pharmacol Ther 2007;23:78–82.
25. Wu KY, Chen WT, Chu-Bédard YK, et al. Management of Sjogren's dry eye disease-advances in ocular drug delivery offering a new hope. Pharmaceutics 2022;15:147.
26. Vehof J, Utheim TP, Bootsma H, Hammond CJ. Advances, limitations and future perspectives in the diagnosis and management of dry eye in Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol 2020;38 Suppl 126:301–9.
27. Perry HD, Doshi-Carnevale S, Donnenfeld ED, et al. Efficacy of commercially available topical cyclosporine A 0.05% in the treatment of meibomian gland dysfunction. Cornea 2006;25:171–5.
28. Yokoi N, Sonomura Y, Kato H, et al. Three percent diquafosol ophthalmic solution as an additional therapy to existing artificial tears with steroids for dry-eye patients with Sjögren's syndrome. Eye (Lond) 2015;29:1204–12.
29. Kim CE, Kim YJ, Hwang MW, et al. Cevimeline-induced anti-inflammatory effect through upregulations of mucins in the ocular surface of a dry eye mouse model. Biomed Pharmacother 2021;139:111571.
30. Kinoshita S, Awamura S, Nakamichi N, et al. A multicenter, open-label, 52-week study of 2% rebamipide (OPC-12759) ophthalmic suspension in patients with dry eye. Am J Ophthalmol 2014;157:576–83.e1.
31. Jain K, Jaju M, Yadav D. Efficacy and safety of topical 2% rebamipide ophthalmic suspension in dry eye disease at tertiary care centre. Indian J Ophthalmol 2023;71:1598–602.
32. Arakaki R, Eguchi H, Yamada A, et al. Anti-inflammatory effects of rebamipide eyedrop administration on ocular lesions in a murine model of primary Sjögren's syndrome. PLoS One 2014;9e98390.
33. Abdel-Fattah MM, Hassanein EHM, Sayed AM, et al. Targeting SIRT1/FoxO3a/Nrf2 and PI3K/AKT pathways with rebamipide attenuates acetic acid-induced colitis in rats. Pharmaceuticals (Basel) 2023;16:533.
34. Foulks GN, Forstot SL, Donshik PC, et al. Clinical guidelines for management of dry eye associated with Sjögren disease. Ocul Surf 2015;13:118–32.

Biography

장효주 / Hyo Ju Jang

Department of Ophthalmology, Chonnam National University Medical School

Article information Continued

Figure 1.

Ocular surface disease index (OSDI) score at baseline and 3 months after treatments in the rebamipide and control groups. *p < 0.05 compared with baseline values. p < 0.05 compared with the control group.

Figure 2.

Changes in clinical parameters of dry eye after treatments in the rebamipide and control groups. (A) Tear break-up time. (B) Schirmer’s test. (C) Corneal staining score. (D) Conjunctival staining score. *p < 0.05 compared with baseline values. p < 0.05 compared with the control group.

Table 1.

Baseline characteristics and clinical parameters of patients with meibomian gland dysfunction accompanied by Sjögren’s syndrome in the rebamipide and control groups

Variable Rebamipide group (n = 19) Control group (n = 21) p-value*
Age (years) 64.6 ± 9.5 62.5 ± 9.2 0.35
Sex, female/male (n) 19/0 20/1
BCVA 0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.2 0.94
IOP (mmHg) 13.6 ± 2.8 14.1 ± 2.8 0.61
Tear film and ocular surface parameters
 TBUT (seconds) 3.8 ± 1.1 4.3 ± 1.3 0.18
 Schirmer test (mm) 4.7 ± 2.2 5.3 ± 1.8 0.20
 Corneal staining score 2.4 ± 2.4 2.2 ± 1.9 0.92
 Conjunctival staining score 5.32 ± 0.8 5.21 ± 0.7 0.68
 OSDI (score) 33.8 ± 19.8 36.6 ± 13.6 0.65
Meibomian gland involvement score
 Meibum quality (score) 2.3 ± 0.5 2.1 ± 0.8 0.80
 MG expressibility (score) 1.7 ± 0.7 1.3 ± 0.9 0.11
 Lid margin irregularity (score) 1.6 ± 0.7 1.6 ± 0.7 0.81
 Meiboscore 1.6 ± 0.8 1.2 ± 0.9 0.29

Values are presented as mean ± standard deviation.

BCVA = best corrected visual acuity; IOP = intraocular pressure; TBUT = tear breakup time; OSDI = ocular surface disease index; MG = meibomian gland.

*

p-value was calculated by Mann–Whitney U test.

Table 2.

Comparison of MG involvement score between the rebamipide and control groups

Variable Rebamipide group Control group p-value*
Meibum quality
 Baseline 2.3 ± 0.5 2.1 ± 0.8 0.80
 3 months posttreatment 2.1 ± 0.9 2.3 ± 0.5 0.09
MG expressibility
 Baseline 1.7 ± 0.7 1.3 ± 0.9 0.11
 3 months posttreatment 1.4 ± 0.6 1.4 ± 0.5 0.08
Lid margin irregularity
 Baseline 1.6 ± 0.7 1.6 ± 0.7 0.81
 3 months posttreatment 1.2 ± 0.9 1.6 ± 0.8 0.05
Meiboscore
 Baseline 1.6 ± 0.8 1.2 ± 0.9 0.29
 3 months posttreatment 1.6 ± 0.7 1.3 ± 0.5 0.16

Values are presented as mean ± standard deviation.

MG = meibomian gland.

*

p-value was calculated by Mann–Whitney U test between rebamipide and control group.

Table 3.

Side effects in the rebamipide group

Side effects Value
Types of side effects (%)
 Bitterness 4 (16.0)
 Eye discharge 3 (12.0)
 Pain 1 (4.0)
 Itching 1 (4.0)
 Hyperemia 2 (8.0)
Degree of bitterness (%)
 None 21 (84.0)
 Mild 2 (8.0)
 Moderate 1 (4.0)
 Severe 1 (4.0)

Values are presented as number (%).