백내장수술 후 건성안에서 레바미피드 2%와 히알루론산 0.15% 점안액의 병합투여 효과
Combined Effect of Rebamipide 2% and Hyaluronic Acid 0.15% on Dry Eye after Cataract Surgery
Article information
Abstract
목적
백내장수술 후 발생한 건성안에서 레바미피드 2%와 히알루론산 0.15% 점안액의 병합투여 효과를 알아보고자 한다.
대상과 방법
백내장수술 후 1주일째 건성안에 대한 검사를 시행하여 건성안으로 진단된 환자에 대해 무작위로 선정한 병합투여군에는 레바피미드와 히알루론산점안액을 투여하였으며, 투여하지 않은 대조군과 비교하였다. 두 군에서 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 각막 염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, 안구표면질환지수 등의 안구건조증검사를 수술 후 1개월째와 2개월째에 시행하였다.
결과
병합투여군에서 수술 1개월째와 2개월째에 눈물막파괴시간(1개월째: p<0.001, 2개월째: p<0.001)과 각막염색점수(1개월째: p=0.001, 2개월째: p<0.001)의 유의한 호전을 보였다. 수술 후 1개월째와 2개월째에 눈물막파괴시간이 병합투여군이 대조군에 비해 유의하게 길었으며(p<0.001, p<0.001), 각막염색점수가 유의하게 낮았다(p=0.007, p<0.001).
결론
백내장수술 후 레바미피드와 히알루론산점안액을 병합투여 시 눈물막파괴시간과 각막염색점수의 호전을 확인하였다.
Trans Abstract
Purpose
To assess the combined therapeutic effects of topical rebamipide 2% and hyaluronic acid 0.15% in managing dry eye symptoms following cataract surgery.
Methods
Patients who underwent cataract surgery (phacoemulsification with intraocular lens insertion) were assessed for dry eye one week following the procedure. Dry eye patients were randomly assigned to two groups: a treatment group receiving rebamipide 2% and hyaluronic acid 0.15% eye drops, and a control group who did not receive these treatments. Various dry eye tests, including Schirmer’s test, tear break up time (TBUT), ocular surface staining, tear film osmolarity, tear lipid layer thickness, and the ocular surface disease index, were conducted at one and two months after surgery.
Results
Significant improvements in TBUT (1 month: p < 0.001; 2 months: p < 0.001) and ocular surface staining scores (1 month: p = 0.001; 2 months: p < 0.001) were observed in the treatment group at both one and two months after surgery compared to baseline. During the follow-up period, the treatment group consistently showed significantly longer TBUT (p < 0.001 at both intervals) and lower ocular surface staining scores (1 month: p = 0.007; 2 months: p < 0.001) when compared to the control group.
Conclusions
The combined application of rebamipide and hyaluronic acid eye drops following cataract surgery effectively improved TBUT and ocular surface staining scores.
국제 건성안 워크숍(Dry Eye Workshop, DEWS) II에서는 눈물막의 항상성(homeostasis) 손실을 공통으로 하는 다인성 질환으로서의 건성안을 정립하였고, 안구표면의 불편감 또는 시각적 방해를 질환의 주요 특징으로서 제시하였다.1 그에 더해 의인성 건성안의 개념을 제시하였는데 유발 원인으로 다양한 점안약과 전신 약물, 콘택트렌즈와 더불어 안과수술이 포함된다.2 여러 연구에서는 백내장수술 후 발생하는 건성안과 그에 따른 안구표면의 장애는 각막 지각의 감소, 결막의 술잔세포수 감소 및 마이봄샘의 기능 이상 등에 기인하며, 눈물막의 두께 및 안정성을 저하시키고, 결과적으로 수술 후 환자의 만족도 및 삶의 질 저하로 이어짐을 보고하였다.3-5 건성안에 대한 고전적인 치료로써 히알루론산점안액은 일차적인 눈물의 보충을 통해 눈물막을 안정화하고, 안구표면을 보호할 수 있어 일차 치료제로 널리 처방되고 있다.6
레바미피드는 퀴놀리논유사체로서 뮤신분비 기능을 통해 위염과 위궤양 환자들에서 경구약제로 사용되는 성분이다. 점안액 형태로 사용하였을 때에는 각막과 결막의 술잔 세포에 작용해 뮤신분비를 촉진하여 건성안 환자들에서 안구표면을 안정화하는 데 기여하는 바가 밝혀져 있다.7 최근 국내에 도입된 레바미피드점안액을 백내장수술 후 환자들에게 적용하여 건성안 증상 및 징후의 개선을 보인 연구가 있다.8
이에 본 연구는 백내장수술 후 건성안 환자들을 대상으로 기존 건성안치료제로 널리 사용되는 히알루론산점안액과 최근 도입된 레바미피드점안액의 병합투여의 효과를 알아보고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 새빛안과병원에서 2024년 1월부터 2024년 4월까지 백내장수술을 시행받은 환자 49명, 76안을 대상으로 한 전향적 환자 대조군 연구로 고안되었다. 본 연구는 새빛안과병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었으며(승인번호 : 202404-003-01) 연구에 참여한 모든 환자는 자발적 참여 의사에 따라 대상자로 선정되었다.
본 연구에서는 수술 전 안과수술력이 있는 경우, 기타 다른 안구표면의 장애를 진단받은 경우, 쇼그렌증후군과 같이 안구건조증을 동반하는 전신질환을 가진 경우, 수술 후 합병증이 있었던 경우를 제외하였다. 모든 수술은 동일한 술자(S.K.C)에 의해 국소마취 하 이측 3 mm 크기의 투명 각막절개로 시행했으며, Centurion® Vision System (Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 이용하여 수정체유화술과 함께 후방에 접힘인공수정체삽입술을 시행하였다. 수술 후 1주일째 검사에서 눈부심, 이물감, 통증 등의 안구 자극 증상과 동반하여 쉬르머검사(Strip meniscometry)에서 10 mm 미만 또는 눈물막파괴시간검사(tear break up time, TBUT)이 10초 미만이며 형광색소염색 시 각막미란이 보이는 경우 건성안으로 진단하였다.1 백내장수술 후 건성안으로 진단된 환자에 대해 무작위로 선정한 병합투여군 23명, 38안에 대하여 Moxifloxacin 0.5% (Vigamox®; Alcon) 4회, Prednisolone acetate 1% (Predforte®; Allergan, Irvine, CA, USA) 4회, Ketorolac tromethamine 0.45% (Acuvail®; Allergan) 2회와 더불어 Rebamipide 2% (Reva-K®; Samil Co., Ltd., Seoul, Korea) 4회, Hyaluronate sodium 0.15% (Hyabak®; Samil Co., Ltd.) 4회를 수술 후 2개월간 점안하였다. 대조군 26명, 38안에 대해서는 Rebamipide 2%와 Hyaluronate sodium 0.15%를 제외한 Moxifloxacin 0.5%, Prednisolone acetate 1%, Ketorolac tromethamine 0.45%를 수술 후 2개월간 점안하였다.
대상자들은 수술 후 1주일째, 1개월째, 2개월째 정기적 방문이 이뤄졌으며, 매 방문 시마다 쉬르머검사, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압과 눈물지질층두께(lipid layer thickness)를 측정하였고, 안구표면질환지수(ocular surface disease index, OSDI) 설문이 수집되었다.
쉬르머검사는 점안마취를 하지 않은 상태에서 SM tube® (Cellkor Inc., Seoul, Korea)를 이용한 strip meniscometry 검사지를 아래 결막 구석에 삽입하여 5초 후 검사지를 제거하고, 젖은 부분의 최대지점의 길이를 측정하여 mm 단위로 표기하였다. TBUT와 각막염색점수는 하안검 결막낭에 Fluorescein Paper® (Haag-Streit, Köniz, Switzerland)를 접촉 후 세극등현미경의 코발트블루 광원을 비춘 상태에서 검사하였다. TBUT는 염색된 눈물막층에서 형광색소염색의 첫 결손이 관찰되기까지의 시간을 초 단위로 기록하였다. 각막미란상태는 Oxford scheme에 따라 기재하였다. 눈물막삼투압검사는 체외에서 채취와 분석을 동시에 수행할 수 있는 I-PEN® (I-MED Pharma Inc., Dollard-des-Ormeaux, Canada)을 이용하였다. 눈물지질층두께는 Lipiview® 눈물 간섭계(TearScience Inc., Morrisvilee, NC, USA)를 이용하여 촬영하였다. 모든 검사는 숙련된 기술자에 의해 일회 시행되어 그 결과값을 수집하였다. OSDI 설문지는 건성안 증상에 대한 질문 5가지와 시각기능에 관한 질문 4가지, 그리고 환경적 요인 관련 질문 3가지로 구성되었으며, 전체 OSDI 설문점수는 각 점수의 총합을 답변한 질문 수로 나눈 다음 25를 곱하여 계산하였다. 최소 0점에서 최대 100점으로 평가되었으며, 점수가 클수록 심한 건성안 증상을 나타낸다.
병합투여군의 평균연령은 72.76 ± 9.05세, 남자 9명, 여자 14명이었으며, 대조군의 평균연령은 71.53 ± 10.06세, 남자 12명, 여자 14명으로 두 군 사이에 나이, 성별에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 병합투여군과 대조군은 수술 후 1주일째의 쉬르머검사, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, OSDI 등 모든 검사에서 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
Demographics and clinical baseline data of the patients
통계분석은 SPSS for Windows version 18.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 각 군의 비교분석은 independent t-test와 chi-square test를, 각 군에서의 수술 후 1주일째, 1개월째와 2개월째 측정치의 비교는 paired t-test를 이용하였으며, p<0.05인 경우 통계적으로 유의하다고 하였다.
결 과
수술 후 레바미피드점안액과 히알루론산점안액을 병합투여한 결과 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.95 ± 1.47 mm, 1개월째 3.32 ± 1.92 mm (p=0.300)로 호전 양상이었으나, 2개월째 2.08 ± 0.95 mm (p=0.004)로 악화되는 양상을 보였다. TBUT는 수술 후 1주일째 1.68 ± 0.53초, 1개월째 2.63 ± 0.79초(p<0.001), 2개월째 3.00 ± 0.71초(p<0.001)로 수술 후 1주일째에 비해 1개월째와 2개월째에 통계적으로 유의하게 증가하였다. 각막염색점수는 수술 후 1주일째 1.95 ± 0.32, 1개월째 1.68 ± 0.47 (p=0.001), 2개월째 1.30 ± 0.46 (p<0.001)으로 1개월째와 2개월째에 유의한 호전을 보였다. 눈물막삼투압검사는 수술 후 1주일째 300.51 ± 15.99 mOsm/L였으며, 1개월째 298.58 ± 14.21 mOsm/L (p=0.596), 2개월째 299.51 ± 13.64 mOsm/L (p=0.750)로 유의한 변화는 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 수술 후 1주일째 77.37 ± 22.92 nm였으며, 1개월째 74.16 ± 21.98 nm (p=0.421), 2개월째 76.76 ± 23.05 nm (p=0.948)로 점안 후 유의한 호전을 보이지 않았다. OSDI 점수는 수술 후 1주일째 15.82 ± 13.93에서 1개월째 23.84 ± 21.16 (p=0.065), 2개월째 25.73 ± 19.39 (p=0.021)로 2개월째에는 1주일째에 비해 유의하게 악화되는 경과를 보였다(Table 2).
Changes in dry eye parameters after cataract surgery
대조군에서 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.58 ± 1.31 mm, 1개월째 2.74 ± 1.23 mm (p=0.520), 2개월째 2.45 ± 1.61 mm (p=0.732)로 유의한 변화는 없었다. TBUT는 수술 후 1주일째 1.97 ± 1.22초, 1개월째 2.00 ± 0.62초(p=0.875), 2개월째 2.24 ± 0.68초(p=0.208)로 호전 양상이었으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 각막염색점수의 경우에도 수술 후 1주일째 1.89 ± 0.31, 1개월째 1.97 ± 0.43 (p=0.262), 2개월째 1.79 ± 0.41 (p=0.160)로 변화가 없었다. 눈물막삼투압검사는 수술 후 1주일째 306.74 ± 17.95 mOsm/L, 1개월째 307.26 ± 14.49 mOsm/L (p=0.870), 2개월째 304.53 ± 14.12 mOsm/L (p=0.557)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 수술 후 1주일째 76.71 ± 25.04 nm에 비하여 1개월째 79.45 ± 22.85 nm (p=0.411), 2개월째 78.92 ± 24.53 nm (p=0.385)로 수술 후 유의한 호전을 보이지 않았다. OSDI에서 수술 후 1주일째 11.15 ± 9.36에서 1개월째 12.13 ± 12.41 (p=0.364), 2개월째 12.03 ± 10.05 (p=0.562)로 악화되는 추세를 보였으나 유의하지는 않았다. 대조군에서 수술 후 1주일째에 비해 1개월째, 2개월째에 유의한 변화를 보이는 지표는 없었다(Table 2).
각 시점에서의 두 군을 비교한 결과 병합투여군과 대조군은 수술 1개월째의 눈물막삼투압에서 차이를 보였으며, 병합투여군은 수술 1개월째와 2개월째 모두에서 TBUT와 각막염색점수의 유의한 호전을 보였다. 하지만 OSDI 점수는 수술 1개월째와 2개월째 모두에서 병합투여군에서 유의하게 높았으며, 이외의 지표에서는 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Table 3).
Comparison of combined group and control group in dry eye parameters after cataract surgery
고 찰
건성안은 가장 흔한 안과질환 중 하나로 국민건강보험공단 자료에 의하면 2022년 건성안을 진단받은 환자는 250만 명 이상으로, 그 유병률은 증가하는 추세이다.9 건성안의 치료로써 널리 처방되는 히알루론산점안액은 경도에서 중등도의 환자들에게 효과적이지만, 종종 불충분한 치료효과로 낮은 치료 만족도를 보이기도 한다. 이에 건성안의 생화학적 기전을 차단하기 위한 여러 대체 또는 병합치료로써 눈물막표면의 염증을 조절하는 사이클로스포린점안액, 결막의 술잔세포에 작용하여 눈물분비를 촉진하는 디쿠아포솔점안액 등이 제시되어 왔다. 최근 안과용제로 개발되어 상용화된 레바미피드점안액은 디쿠아포솔과 유사한 뮤신 분비촉진제로 하루 4회 점안으로 건성안 치료에 있어서의 효과가 기존 점안액과 비교했을 때 비교할만한 수준으로 밝혀졌다.10
백내장수술은 가장 널리 행해지는 안과수술 중 하나이나 수술 후 발생하는 건성안은 환자로 하여금 이물감, 일시적인 시력저하 또는 통증 등의 증상을 유발하여 성공적인 수술 후에도 불편감을 갖게 하는 원인이 된다.11 백내장수술이 건성안을 유발하는 기전으로는 눈물막파괴시간의 감소, 마이봄샘의 기능저하, 각막지각의 감소, 눈물에서의 염증성 사이토카인 증가 등이 밝혀졌으며, 그와 더불어 결막의 술잔세포의 편평상피화생이 관여할 것으로 주장되었다. 백내장수술 후 발생한 건성안의 자연경과에 대해서 Cetinkaya et al11은 수술 직후 OSDI, 각막염색점수와 TBUT의 악화가 수술 후 3개월째 수술 전과 유사한 수준으로 회복함을 보고하였다.
이에 본 연구에서는 백내장수술 후 건성안에 대한 레바미피드와 히알루론산 병합투여의 효과를 2개월의 추적관찰을 통해 확인하였다. 기본 눈물분비량을 측정하는 검사인 쉬르머검사는 병합투여군과 대조군에서 호전을 보이지 않았는데, 이는 건성안에 대하여 레바미피드점안액의 효과를 보고한 이전 연구8와 유사한 결과이다. 한편 백내장수술 후 발생한 건성안에 대해 히알루론산점안액 단독요법으로 쉬르머검사의 호전을 확인한 국내 연구12에서는 히알루론산의 눈물분비에 대한 간접적인 영향으로 해석하였다.
눈물막파괴시간은 대조군과 달리 병합투여군에서 수술 1개월째와 2개월째 모두 유의한 호전을 보였다. 백내장수술 후 단축된 TBUT는 눈물막의 불안정성에 기인하며, TBUT의 호전으로 확인되는 눈물막의 항상성은 안구의 윤활을 유지하고 최상의 시각 결과를 위한 균일한 표면을 확보하는 데 있어 중요하다.13 눈물막의 구성인자로서 안구표면 뮤신층의 소실은 레바미피드의 술잔세포에 대한 작용으로 개선되는 것으로 설명된다. 선행 연구로 백내장수술 후 레바미피드의 효과를 확인한 Suh and Chung8의 연구와 펨토초레이저를 이용한 백내장수술 후 히알루론산의 효과를 확인한 Kim et al12의 연구에서도 TBUT에 대한 호전을 확인한 바 있다. 본 연구에서 플루오레신을 사용한 각막염색점수에서도 병합투여군에서 유의한 호전이 관찰되었는데 레바미피드의 뮤신분비 촉진과 히알루론산의 윤활 작용으로 눈물막 장애를 완화하고 기계적 손상으로부터 안구 표면을 보호한 효과라고 보여진다.
건성안의 특징인 눈물막의 항상성 소실과 눈물막삼투압의 증가는 연관되어 있으며, 건성안 중증도가 높을수록 눈물막삼투압 수치도 증가한다고 알려져 있다.1,14 백내장수술 후 발생한 건성안에 대한 기전으로 눈물막삼투압의 증가를 주장한 논문15,16들은 백내장수술 후의 안구표면 염증이 눈물막삼투압 이상의 원인일 것으로 해석하였다. 본 연구에서 측정한 눈물막삼투압 수치는 유의하지는 않았으나 병합투여군에서 더 낮은 경향을 보였는데, 이는 레바미피드의 염증성 사이토카인에 대한 억제 효과의 결과로 안구표면의 염증을 경감시키기 때문이다.17
눈물막 증발 건성안의 주요 원인으로 보고된 마이봄샘기능부전은 임상적으로 간섭계를 활용한 눈물지질층두께의 자동화된 측정으로 평가될 수 있다.18 Kim et al19은 건성안 환자를 대상으로 측정한 눈물지질층두께가 눈물막파괴시간 등 건성안 지표와 유의한 양의 상관관계를 보임을 보고하였다. 한편 Han et al20은 백내장수술 후의 마이봄샘기능부전이 백내장수술 후 발생하는 건성안 증상의 원인이라고 보고하였다. 레바미피드의 눈물지질층에 대한 영향을 기술한 연구8에서는 레바미피드가 술잔세포에서 뮤신 유전자 발현을 촉진하고 술잔세포 밀도를 증가시킴으로서 작용하고21 이에 눈물지질층에는 영향을 미치지 않을 것으로 설명하였다. 0.15% 히알루론산의 눈물막에 대한 작용을 연구한 스페인 연구22 에서도 히알루론산 점안 후 눈물지질층두께의 유의한 호전이 없음이 보고되었고, 두 점안액의 병합요법으로 치료한 본 연구에서도 눈물지질층두께의 변화가 나타나지 않았다.
건성안에 대한 주관적인 증상을 알아보기 위해 시행되는 OSDI 설문지는 임상에서 수행하기 간단하면서도 TBUT 등 다른 건성안 지표들과의 음의 상관관계가 밝혀져있다.23 한편 연구에 따라서는 OSDI로 평가된 증상과 건성안 진단 검사 결과가 일치하지 않음을 보여줬는데, 눈물의 부족 또는 눈물막의 불안정성에도 불구하고 안구표면의 증상은 없는 경우들이 보고되었다.24 본 연구에서는 병합투여군에서 대조군보다 더 낮은 OSDI 점수를 보였는데, 위와 유사한 관점에서 주관적인 증상과 진단검사 결과의 불일치가 확인된다. 유사하게 유리체절제술 후 건성안에 대한 히알루론산점안액의 효과를 확인한 연구25에서 실험군과 대조군에서의 OSDI의 유의한 차이가 없었음이 보고되었다.
레바미피드와 히알루론산점안액의 병합투여에 대해 Igarashi et al26은 10명의 작은 환자군에서의 건성안 치료결과를 발표하였다. 해당 연구에서 병합투여군은 쉬르머검사, TBUT와 각결막염색점수 등 지표의 유의한 개선을 보이지 않았으며, OSDI로 나타난 주관적 증상의 개선은 있었으나 레바미피드 단독투여에 비해 그 효과가 적었음을 보고하였다. 이에 대해 해당 연구에서는 중증이 아닌 경도의 건성안 환자들이 포함된 연구로 진행되어 병합투여의 부분적인 효과만 드러났을 것으로 추정하였다.
본 연구의 제한점으로 첫 번째는 연구대상환자의 수가 적어 백내장수술 후 건성안을 유발하는 다양한 요인에 대한 층화된 분석이 이루어지지 않았다는 점이 있다. 두 번째로 점안 순응도에 대한 평가가 이루어지지 않았다는 점으로 병합투여군에서 도합 5개의 점안액을 하루 네번 점안하는 치료가 제대로 수행되지 않았을 수 있다. 또 이중맹검법(double blind test)으로 진행되지 않았기 때문에 설문지를 활용한 주관적 건성안 증상에 대한 평가의 신뢰도가 낮아질 수 있음을 고려해야 한다. 마지막으로 본 연구는 백내장수술 후 건성안을 보인 환자에 대해 레바미피드와 히알루론산점안액의 병합투여의 효과를 확인하고자 설계되어 레바미피드 단독치료군과의 비교는 이루어지지 않았다는 점에서 한계가 있다.
결론적으로 본 연구에서는 백내장수술 후 발생한 건성안에 대해 2% 레바미피드와 함께 히알루론산점안액을 사용하였을 때 눈물막파괴시간과 각막염색점수에서 유의미한 호전을 확인할 수 있어 성공적인 백내장수술 후에도 안구 표면의 증상과 동반된 시각적 불만족을 경험한 환자들에 대하여 효과적인 치료로써 기대된다.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
성지윤 / Ji Yun Seong
Saevit Eye Hospital