2020년 1월부터 2021년 12월까지 전남대학교병원 녹내장 클리닉을 내원하여 녹내장으로 진단받은 환자 중 30-2 시야검사 MD가 -12 decibel (dB) 이상이며 -6 dB보다 낮은 중등도의 시야결손을 가진 녹내장 환자들을 대상으로 후향적인 의무기록지 분석을 시행하였다. 이 중 선정 제외기준을 만족하는 환자들을 연속적으로 등록하였다. 본 연구는 ‘중등도로 진행된 녹내장 환자의 기능적, 구조적 손상을 분석하는 후향적 연구’의 일환으로, 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 전남대학교병원 임상연구윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인 아래 진행되었다(승인번호: 2024-030).

모든 환자들은 내원 시 세극등 현미경을 통한 전안부검사, 전방각경검사, 골드만 압평안압계를 통한 안압 측정, 안저 사진촬영, 저간섭성반사계(Lenstar; Haag-Streit AG, Koeniz, Switzerland)를 통한 각막두께와 안축장 측정, 빛간섭단층촬영(Heidelberg Spectralis spectral domain optical coherence tomography; Spectralis software version 6.9.4; Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany), Swedish interactive threshold algorithm (SITA) standard 30-2 방식을 이용한 자동시야검사(Humphrey Field Analyzer; Carl Zeiss Meditec, Inc., Dublin, CA, USA)를 시행하였다.

개방각녹내장은 전방각경 검사상 개방각이고 전반적이거나 국소적인 시신경유두테의 좁아짐, 패임, 시신경유두출혈, 시야손상과 일치하는 망막신경섬유층 결손과 같은 특징적인 녹내장성 시신경손상이 관찰되고, 녹내장 이외의 시신경손상을 일으킬 만한 원인 질환이 없는 경우 진단하였다. 그 중 초진 시 골드만 압평안압계로 측정한 안압을 중심각막두께 값 520 μm를 기준으로 보정하여(중심각막두께가 10 μm 커질수록 안압값에서 0.7 mmHg를 빼고, 중심각막두께가 10 μm 작아질수록 안압값에서 0.7 mmHg를 더함) 그 값이 21 mmHg 이하인 경우 정상안압녹내장으로 분류하였고, 21 mmHg를 초과하는 안압을 가졌던 환자를 원발개방각녹내장으로 분류하여 분석하였다.⁹ 안압은 골드만 압평안압계를 통해 2회 이상 측정한 평균값으로 하였으며 중심각막두께는 부분결합간섭계를 사용하여 5회 연속 측정하여 중간값 3개를 평균하여 정하였다. 초진 시 안압하강제를 사용하고 있는 환자의 경우, 소견서상 약물치료 전 안압이 명시되어 있는 경우만을 분석에 포함하였다. 18세 이하, 녹내장 수술을 포함한 안내수술의 기왕력이 있는 경우(단순 백내장 수술은 제외), 녹내장 이외의 시야 손상을 유발할 수 있는 망막전막, 당뇨 망막병증, 망막혈관폐쇄 질환 등과 같은 망막 질환이 있는 경우, 신경계 질환이나 두개내 병변이 있는 경우는 분석에서 제외하였다. 두 눈 모두 선정 기준을 만족하는 경우 임의로 한 눈만 선택하여 분석에 포함시켰다.

스펙트럼영역 빛간섭단층촬영은 숙련된 단일 검사자에 의해 시행되었고, 영상 화질 점수 30점 미만인 스캔 이미지는 분석에서 제외되었다. 망막신경섬유층 두께 및 시신경유두 측정치는 내장된 Glaucoma Module Premium Edition 소프트웨어를 이용하여 브루크막 개방 중심(Bruch's membrane opening center)을 기준으로 360°, 3.5 mm 직경의 원형 스캔을 이용하였으며, 이 중 유두주위 망막신경섬유층은 평균값(global thickness)을 분석에 이용하였다. 유두주위 맥락막 두께는 망막신경섬유층을 측정할 때와 동일하게 3.5 mm 직경의 원형 스캔 사진에서 Heidelberg Eye Explorer 소프트웨어의 망막신경섬유층 두께 자동 측정 기능을 이용하여 측정하였다. 사상판 두께 및 이측 β 영역 시신경유두위 위축(β-zone parapapillary atrophy, βPPA)의 길이 측정은 시신경유두를 수직으로 삼등분하여 중심, 상측 1/3 지점 및 하측 1/3 지점에서 측정 후 평균값을 분석에 이용하였다. 사상판 두께는 촬영 후 보이는 시신경의 가로 단면에서 가장 반사가 강한 위, 아래 경계면 사이의 간격을 측정하였으며, 경계가 명확하지 않은 경우 자체 프로그램의 명도조절 기능을 이용하여 보정한 후 측정하였으나, 보정 이후에도 시신경유두 중심 부위에서 사상판 아래 경계면을 설정하기 어려운 경우에는 연구에서 제외하였다. 각 지점에서 사상판의 두께를 측정하는 기준 수평 위치는 브루크막 입구를 잇는 선의 중심부로 하였으며, 주변부 혈관에 의해 중심부가 가린 경우에는 가장 중심부에 근접한 부위에서 측정하였다.

βPPA는 브루크막을 포함한 경우(βPPA_+BM)와 포함하지 않은 경우(βPPA_-BM)로 나누어 시신경유두의 이측에서 측정하였다. 망막색소상피의 시작점과 이측 시신경유두 경계 사이의 거리를 βPPA 길이로 정의하였고, 이 중 브루크막의 종료지점을 경계로 하여 망막색소상피 시작점과 브루크막 개방 사이의 거리를 βPPA_+BM width로, 브루크막 개방에서 이측 시신경유두 경계 사이의 거리를 βPPA_-BM width로 정의하였다.

시야검사는 Central 30-2 SITA-standard strategy로 시행하여 MD가 -12 dB 이상이며 -6 dB보다 낮은 경우를 중등도의 녹내장으로 판단하여 연구에 포함시켰고, 시야검사의 신뢰도를 위하여 15% 이상의 거짓양성(false positive)이나 거짓음성(false negative), 20% 이상의 주시 실패(fixation loss)가 있는 경우 해당 시야검사의 결과는 분석에서 제외하였다. 시야검사 결과는 초기 pattern deviation plot에 기반하여 궁상영역에 있는 3개 이상의 점의 역치가 정상의 5% 미만에서 나타나고 그중 한 점이 1% 미만일 때 녹내장으로 진단하였으며 이러한 점이 반대측 반구에 나타나지 않을 경우 편측 시야결손으로 분류하였다(Fig. 1A). 반면 연속된 비정상적인 점이 양측 반구에 나타나는 경우, 양측 시야결손이 있는 군으로(Fig. 1B) 분류하였다. 모든 환자는 초진 시와 그로부터 2개월 이내에 2번의 시야검사를 시행하여 2회 모두 동일한 패턴의 시야결손을 나타낼 경우 해당 군으로 분류하였으며, 2회의 시야검사 결과가 서로 다를 경우 연구에서 제외하였다. 비전형적인 시야결손 소견을 보이는 경우 빛간섭단층촬영검사 및 망막신경섬유층 검사상 전형적인 녹내장 소견을 보이는 경우는 분석에 포함시켰고 전형적이지 않은 경우는 분석에서 제외하였다. 추가적으로 시야검사의 MD, pattern standard deviation (PSD), visual field index (VFI) 값을 수집하였는데 이는 시야검사의 학습효과를 고려하여 2번째 시야검사에서 수집하였다.

통계분석은 SPSS 27.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하였다. 군간 비교를 위해 t-검정(independent t-test)과 카이제곱 검정을 이용하였다. 양측 반구에 시야결손이 발생하는데 영향을 미치는 인자를 단변량 로지스틱 회귀 분석을 시행하여 확인하였으며, 이중 p<0.1이었던 인자들만을 모아 다변량 회귀 분석을 시행하였다. p<0.05인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다.

선정, 제외 기준을 만족하는 총 137명 137안의 환자들이 분석이 포함되었다. 이 중 80안은 편측 반구에 시야결손이 국한되어 있었으며, 57안은 양측 반구에 시야결손이 존재하였다. 편측 반구에 시야결손이 국한된 환자들 중 17안은 시야결손이 하측 반구에, 나머지 63안은 상측 반구에 시야결손이 있었다. 편측 반구에 시야결손이 국한된 군에서 여자는 32명(40.0%)이었고 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서는 34명(59.6%)으로 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 여성의 비율이 더 높았다(p=0.023). 안축장의 경우 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 24.87 ± 1.93 mm로 편측 반구에 시야결손이 국한된 군의 24.18 ± 1.77 mm에 비해 유의하게 길었으며(p=0.038), 중심각막두께는 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 516.08 ± 53.45 μm로 편측 반구에 시야결손이 국한된 군의 541.24 ± 34.75 μm에 비해 유의하게 얇았다(p=0.002). 빛간섭단층촬영을 이용하여 측정한 사상판 두께는 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 136.84 ± 27.19 μm로 편측 반구에 시야결손이 국한된 군의 157.11 ± 35.36 μm보다 얇은 결과를 보였다(p<0.001). 이측 βPPA_+BM width는 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 334.21 ± 179.90 μm로 편측 반구에 시야결손이 있는 군의 245.63 ± 152.98 μm에 비해 더 길었다(p=0.002). 시야검사의 PSD는 양측 반구에 시야결손이 있는 군에서 10.22 ± 2.97 dB로 편측 반구에 시야결손이 국한된 군의 12.03 ± 2.94 dB에 비해 더 낮았다(p=0.001). 그 외 두 군 간의 연령, 기저 안압, 시력, 시야검사의 MD 및 VFI, Foveal sensitivity, 시신경유두출혈 존재 비율, 녹내장의 분류 등의 지표는 유의한 차이를 보이지 않았다(all p>0.05) (Table 1, Fig. 2).

중등도로 진행된 녹내장에서 양측 반구에 시야결손이 발생하는 것과 연관된 인자들에 대한 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였을 때 성별(p=0.024), 안축장(p =0.041), 중심각막두께(p =0.003), 사상판 두께(p =0.001), 이측 βPPA_+BM width (p=0.004)가 유의한 연관 인자로 나타났다. 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 성별을 제외한 안축장, 중심각막두께, 사상판 두께, 그리고 이측 βPPA_+BM width가 양측 반구에 시야결손이 발생하는 것과 연관된 인자인 것으로 확인되었다(각각 p=0.028, p=0.002, p=0.002, p=0.030) (Table 2).

대표적인 사례를 보면 MD -6.45 dB의 중등도로 진행된 정상안압 녹내장으로 치료 중인 55세 여성의 경우 중심각막두께 521 μm로 비교적 얇았고, 안축장 25.08 mm로 중등도의 근시를 가지고 있었으며 사상판 두께 140 μm, 이측 βPPA_+BM width 385 μm로 시야결손이 양쪽 반구 모두에 존재하였다(Fig. 3A). 반면 MD -7.5 dB의 중등도로 진행된 원발개방각 녹내장으로 치료 중인 70세 남성의 경우 중심각막두께 555 μm, 안축장 23.66 mm, 사상판 두께 185 μm, 이측 βPPA_+BM width 227 μm였으며 시야결손이 상측 반구에만 국한되어 있었다(Fig. 3B).

본 연구에서는 중등도로 진행된 녹내장 환자들을 대상으로 시야결손의 패턴에 따라 군을 나누어 임상적 특성 및 시신경의 구조적 특성을 분석 후 비교하였다. 국외 녹내장 안을 대상으로 한 연구에 따르면 양측 반구에 시야결손이 있는 군보다 편측 반구에 시야결손이 있는 군이 많다고 하였으며, 이 중에서도 상측 반구에 시야결손이 있는 군이 더 많음을 보고한 바 있다.^10,11 이와 유사하게 중등도의 녹내장을 가진 한국인을 연속적으로 등록하여 분석한 본 연구에서도 편측 반구에 시야결손이 있는 군이 양측 반구에 시야결손이 있는 군보다 많았으며, 편측 반구에 시야결손이 국한되었던 환자들을 다시 시야결손의 위치에 따라 나누었을 때 상측 반구에 시야결손이 있는 군이 하측 반구에 시야결손이 있는 군보다 많음을 확인하였다. 이는 정상안압녹내장 및 원발개방각녹내장에서 상부 시야결손이 주로 나타나며 빛간섭단층촬영에서 하측의 망막신경섬유층 두께가 유의하게 감소하였다는 이전의 연구들과 일치함을 알 수 있는데,^12-15 녹내장의 특성을 고려하면 시신경유두에서 녹내장성 손상에 가장 취약한 하이측 변연을 지나는 망막신경절세포의 축삭 손상에 의해 상측 반구의 시야결손이 더 많이 나타나게 되는 것으로 생각할 수 있겠다.^16,17

본 연구에서 중심각막두께가 얇은 경우 양측 반구에 시야결손이 발생하는 것과 연관이 있었다. 얇은 중심각막두께는 녹내장 발생 및 진행과 연관된 인자로 알려져 있다. 중심각막두께가 얇으면 안압 측정 시 발생하는 오차로 인해 실제 안압보다 과소평가 되어 녹내장 진행의 위험이 더 높다는 설명이 있다.^18,19 이외에도 여러 연구에서 얇은 중심각막두께는 안구의 생역학적 특이성이 반영된 결과로 볼 수 있다고 하였는데^20-22 Iwase and Araie²³의 연구에 따르면 중심각막두께가 얇을수록 시신경유두가 안압 의존적인 구조적 손상에 더 취약할 수 있을 것으로 생각된다고 하였다. 또한 Leske et al²⁴의 연구에 따르면 각막과 사상판은 발생학적으로 연관되어 있다고 하였는데, 이 때문에 얇은 중심각막두께를 가진 눈에서 두꺼운 중심각막두께를 가진 눈보다 사상판의 전후 움직임이 컸고, 이는 사상판이 안압 변화로 인한 움직임에 더 민감하다는 가설을 뒷받침해준다고 하였다. 기존 연구 결과들을 종합하여 생각해 볼 때, 얇은 중심각막두께는 시신경유두의 구조적인 취약성을 의미할 수 있고, 구조적으로 취약한 시신경 유두에서 녹내장이 진행할수록 상측 및 하측 반구 모두에 시야결손이 발생할 가능성이 높겠다고 생각해 볼 수 있겠다.

사상판은 녹내장에서 신경세포에 손상이 가해지는 주된 위치로 알려져 있다. 녹내장에서 안압이 상승하면 사상판에서 축삭의 흐름이 방해를 받아 축삭 및 신경절 세포의 변성을 초래하여 사상판 두께를 감소시키기 때문에 사상판 두께는 녹내장 환자에서 정상인에 비해 더 얇다고 알려져 있다.^25-28 반대로 사상판이 얇은 경우 안압에 의한 구조적 변형에 더 취약해지기 때문에 녹내장이 더 잘 생긴다는 의견도 있다. Kwun et al²⁹의 연구에서는 손상이 단안에만 있는 정상안압녹내장 환자의 사상판 두께가 정상인보다 유의하게 얇았다고 하였고, 녹내장성 손상이 없는 반대안에서도 사상판의 두께가 정상인보다 얇게 측정되었다고 하였는데, 이는 얇은 사상판이 녹내장성 손상에 더 취약함을 의미하는 결과라 할 수 있겠다. 이처럼 사상판의 두께는 시신경유두의 구조적 취약성을 나타내는 지표들 중의 하나로서, 본 연구에서는 사상판의 두께가 얇은 경우 양측 반구에 시야결손이 존재하는 경우가 많았는데, 얇은 중심각막두께와 같은맥락에서 구조적으로 취약한 시신경유두가 상측과 하측에 동시에 녹내장성 손상을 받아 나타난 결과일 것으로 해석해 볼 수 있겠다.

유두주위 맥락막은 전사상판 혈액공급과 연관이 있으며 βPPA는 근시안에서 안축장의 길어짐과 밀접한 연관이 있다. βPPA는 다시 브루크막을 포함한 경우(βPPA_+BM)와 포함하지 않은 경우(βPPA_-BM)로 나눌 수 있으며 βPPA_+BM는 노화 및 녹내장성 변화와 관련이 있으며 βPPA_-BM는 녹내장보다는 긴 안축장과 관련이 있다고 알려져 있다.^30,31 또한 이전 연구에서 근시안에서 βPPA_+BM width는 시신경유두가 아래로 기울어져 있는 것과 연관이 있으며 이로 인해 녹내장에 취약하다고 밝힌 바 있다.³² 본 연구에서는 βPPA_+BM width가 큰 경우 양측 반구에 시야결손이 존재하는 경우가 많았는데, 이는 이전의 연구와 같은 결과로,³² 시신경유두의 변형 및 이로 인해 구조적으로 취약한 시신경유두가 녹내장성 손상을 받아 나타난 결과인 것으로 해석해 볼 수 있겠다.

고도근시는 녹내장 발생과 밀접한 연관이 있으며 고도근시안에서 시야검사상 녹내장성 손상을 일으키는 경우가 정상안에 비해 더 많다고 알려져 있다.^33-35 또한 초기 녹내장 환자에서 고도근시안과 비고도근시안으로 분류하였을 때 고도근시안에서 유두황반다발(papillomacular bundle)에 손상을 받아 양측 반구 및 하이측 중심부근 암점이 더 많이 발생한다고 밝혀진 바 있다.³⁶ 본 연구에서는 안축장이 길수록 양측 반구에 시야결손이 존재하는 경우가 많았는데, 중등도의 개방각 녹내장 환자에서도 고도근시가 있는 경우 유두황반다발이 손상에 취약하여 양측 반구에 시야결손이 발생한 것으로 해석할 수 있겠다. 뿐만 아니라 근시가 진행하면서 발생하는 시신경 유두의 구조적 변화가 녹내장에 대한 취약성을 초래하여 앞에서 언급한 것과 같은 이유로 양측 반구에 동시에 시야손상을 일으켰을 가능성도 생각해 볼 수 있겠다.³⁷

시야검사를 통해 각 군의 MD, PSD, VFI, Foveal sensitivity를 비교하였다. 자동시야검사의 표준지표 중 녹내장의 진행 정도를 평가하는 기준으로 MD가 사용된다. PSD는 국소 결손을 나타내는 지표로 MD와 달리 피험자의 시야검사 결과의 전반적인 대비도 상승, 혹은 감소에 의한 영향을 제거한 결과를 정상 역치와 비교한 값으로 인접한 점들 간의 차이를 비교하여 결정된다.³⁸ 본 연구에서는 두 군 사이에 MD는 통계적으로 유의한 차이가 없었지만, PSD의 경우 시야결손이 편측에 국한된 경우에 더 낮게 나타났는데 PSD는 pattern deviation plot을 기반으로 하여 측정하는 값으로 시야결손의 정도가 더 넓게 발생할수록 PSD 값이 정상에 가까운 것처럼 보이게 되므로 양측반구에 시야결손이 있는 경우 PSD값이 더 낮게 나타난 것으로 생각할 수 있겠다.

본 연구의 제한점으로는 첫 번째로 하나의 기관에서 후향적으로 실시되었기 때문에 녹내장 전체 인구를 대표하기 어렵다는 점이다. 두 번째로 빛간섭단층촬영술 기계에는 LCD 및 사상판 두께, 유두주위 맥락막 두께를 자동으로 측정하는 소프트웨어가 탑재되어 있지 않아 수동으로 측정해야 하므로, 측정자에 따른 오차가 발생할 수 있다. 세 번째로 초진 시 안압을 측정할 때 일관성이 부족했다는 점이다. 초진 시 안압하강제를 사용하고 있는 환자의 경우, 소견서상 약물치료 전 안압이 명시되어 있는 경우만을 분석에 포함하였는데 안압의 측정 방법 및 측정자가 달라 이에 따른 오차가 발생할 수 있다. 네 번째로 시신경 유두의 기울기에 대한 분석을 시행하지 않았다는 점이다. 추후 이에 대해 추가적으로 연구를 시행하면 시신경 유두의 구조와 녹내장의 연관성에 대해 더 유용한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 마지막으로 본 연구는 환자의 진단 당시의 시야검사를 기준으로 시행한 단면 연구이기 때문에 시간 바이어스의 오류가 있다는 점이다. 향후 다기관 연구 혹은 전향적 연구를 통해 녹내장 진행에 대한 분석이 추가된다면 임상적으로 더 유용한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다.

결론적으로, 중등도의 시야결손을 가진 한국인 개방각 녹내장 환자에서 양측 반구에 시야결손이 있는 경우 편측 반구에 시야결손이 있는 경우보다 구조적으로 시신경유두가 더 취약하였으며, 안축장이 길거나 중심각막두께가 얇은 경우, 사상판 두께가 얇고 이측 βPPA_+BM width가 큰 경우가 이에 해당하였다. 본 연구는 구조적으로 취약한 시신경유두를 가진 녹내장 환자에서 양측 반구에 시야결손이 발생하기 더 쉽고, 더 나아가 녹내장 환자를 지켜보는 데 있어 시신경유두를 평가하는 것의 중요성을 강조한다.