2023년 4월부터 2023년 7월까지 본원에서 백내장수술을 시행받은 환자 67명, 92안을 대상으로 전향적 분석을 하였다. 본 연구는 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었다(승인번호: 2023-04-HR-001). 안과 수술력이 있는 경우, 쇼그렌증후군 등 안구건조증을 동반하는 전신 질환을 가진 경우, 수술 후 합병증이 있었던 경우를 제외하였다. 수술은 동일한 술자(S.K.C)에 의해 국소마취하 이측 3 mm 크기의 투명각막절개를 하였으며, Centurion^® Vision System (Alcon, Fort Worth, TX, USA)을 이용하여 수정체유화술을 시행하고, 후방에 접힘인공수정체삽입술을 시행하였다. 수술 후 1주일째 검사에서 눈물막파괴시간검사(tear break up time, TBUT) 10초 이하를 기준으로 건성안증후군에 해당하는 환자를 선별, 본 연구의 대상으로 하였다. 대상 환자 중 무작위로 선정한 레파미피드군 32명, 46안에 대하여 moxifloxacin 0.5% (Vigamox^®, Alcon) 4회, prednisolone acetate 1% (Predforte^®, Allergan, Irvine, CA, USA) 4회, ketorolac tromethamine 0.45% (Acuvail^®, Allergan) 2회와 더불어 rebamipide 2% (Reva-K^®, Samil Co., Ltd., Seoul, Korea) 4회를 점안하였으며, 대조군 35명, 46안은 rebamipide 2%를 제외한 moxifloxacin 0.5% 하루 4회, prednisolone acetate 1% 4회, ketorolac tromethamine 0.45% 2회를 수술 후 2개월간 점안하였다. 레바미피드군의 평균 연령은 72.33 ± 8.88세(50-84세), 남자 17명, 여자 29명이었으며, 대조군의 평균 연령은 72.20 ± 9.58세(50-87세), 남자 19명, 여자 27명이었다. 두 군 사이에 나이, 성별에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).

레바미피드군과 대조군 모두에서 수술 후 1주일째, 1개월째, 2개월째에 쉬르머검사, strip meniscometry, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께(lipid layer thickness)를 측정하였고, 안구표면질환지수(Ocular Surface Disease Index, OSDI) 설문을 시행하였다.

쉬르머검사는 SM tube^® (Cellkor Inc., Seoul, Korea)를 이용한 strip meniscometry로 대체하였으며 점안마취를 하지 않은 상태에서 검사지를 아래 결막 구석에 삽입하여 5초 후 검사지를 제거하고, 젖은 부분의 최대 지점의 길이를 mm로 측정하였다. TBUT와 각막염색점수는 하안검 결막낭에 Fluorescein Paper^® (Haag-Streit, Köniz, Switzerland)를 접촉 후 세극등현미경의 코발트블루 광원을 비춘 상태에서 검사하였다. TBUT는 염색된 눈물막층에서 형광색소 염색의 첫 결손이 관찰되기까지의 시간을 초 단위로 기록하였다. 각결막미란 상태는 Oxford scheme에 따라 기재하였다.¹⁰ 눈물막삼투압검사는 체외에서 채취와 분석을 동시에 수행할 수 있는 I-PEN^® (I-MED Pharma Inc., Dollard-des-Ormeaux, Canada)을 이용하였다. 눈물지질층두께는 Lipiview^® 눈물간섭계(TearScience Inc., Morrisvilee, NC, USA)를 이용하여 촬영하였다. OSDI 설문지를 수술 후 1주일째와 1개월째, 2개월째에 설문 조사하였는데 건성안 증상에 대한 질문 5가지, 시각 기능 관련 질문 4가지 그리고 환경적 요인에 대한 질문 3가지로 구성되었다. 전체 OSDI 설문 점수는 각 점수의 총합을 답변한 질문 수로 나눈 다음 25를 곱하여 계산하였고, 0점에서 100점으로 평가하며, 점수가 클수록 증상이 심함을 나타낸다.¹¹

자료에 대한 통계 분석은 SPSS^® for Windows version 18.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였고, 레바미피드군과 대조군의 비교 분석은 independent t-test (p-value<0.05)를, 레바미피드군과 대조군에서 각각 수술 1주일, 1개월, 2개월 측정치의 비교는 paired t-test with Bonferroni correction (p-value<0.017)을 이용하였다.

수술 1주일 후의 쉬르머검사, TBUT, 각막염색점수, 눈물막삼투압, 눈물지질층두께, OSDI 등 모든 검사에서 두 군 사이의 유의한 차이는 없었다(Table 1).

수술 후 변화를 확인한 결과, 레바미피드군에서 strip meniscometry를 이용한 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.6 ± 1.3 mm, 1개월째 2.7 ± 1.3 mm (p=0.769), 2개월째 3.0 ± 1.2 mm (p=0.084)로 유의한 변화를 보이지 않았다. TBUT는 수술 후 1주일째 2.4 ± 1.1초, 1개월째 2.3 ± 0.7초(p=0.803), 2개월째 3.0 ± 0.9초(p=0.002)로 수술 후 1주일째에 비해 2개월째에 통계적으로 유의하게 증가하였다. 각막염색점수의 경우 수술 후 1주일째 1.7 ± 0.6, 1개월째 1.7 ± 0.5 (p=0.830), 2개월째 1.4 ± 0.5 (p=0.014)로 2개월째에 유의한 호전을 보였다. 눈물막삼투압검사에서 레바미피드군은 수술 후 1주일째 303.3 ± 20.3 mOsm/L, 1개월째 306.4 ± 20.6 mOsm/L (p=0.394), 2개월째 303.2 ± 13.1 mOsm/L (p=0.917)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물지질층두께는 수술 후 1주일째 73.5 ± 24.2 mm에 비하여 1개월째 79.8 ± 21.1mm (p=0.023), 2개월째에 76.2 ± 20.7 mm (p=0.478)로 수술 후 1주째에 비해 유의한 호전을 보이지는 않았다. OSDI는 수술 후 1주일째 13.2 ± 11.3에서 1개월째 12.3 ± 11.0 (p=0.639), 2개월째 9.3 ± 10.0 (p=0.013)로 2개월째 유의한 호전을 보였다. 즉 레바미피드군에서 수술 후 1주일째에 비해 1개월째에 눈물지질층두께의 통계적으로 유의한 증가를 확인하였으며, 수술 2개월째에 TBUT, 각막염색점수, OSDI에서 유의한 호전을 확인하였다(Table 2).

대조군에서 쉬르머검사는 수술 후 1주일째 2.5 ± 1.2 mm, 1개월째 2.5 ± 1.3 mm (p=1.000), 2개월째 2.5 ± 1.6 mm (p=0.839)로 통계적으로 유의한 변화를 보이지 않았다. 대조군의 TBUT는 수술 후 1주일째 1.9 ± 1.2초, 1개월째 0.9 ± 0.6초 (p=0.886), 2개월째 2.2 ± 0.7초 (p=0.189)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 각막염색점수의 경우 수술 후 1주일째 1.8 ± 0.4, 1개월째 1.9 ± 0.4 (p=0.160), 2개월째 1.8 ± 0.4 (p=0.160)로 역시 유의한 변화가 없었다. 눈물막삼투압 검사에서 대조군은 수술 후 1주일째 306.5 ± 17.2 mOsm/L, 1개월째 305.7 ± 14.3 mOsm/L (p=0.775), 2개월째 303.7 ± 14.0 mOsm/L (p=0.462)로 유의한 변화를 보이지 않았다. 눈물 지질층 두께는 수술 후 1주일째 77.1 ± 25.2 mm, 1개월째 78.6 ± 23.2 mm (p=0.969), 2개월째 78.8 ± 25.0 mm (p=0.620)로 유의한 변화가 없었다. OSDI는 수술 후 1주일째 9.6 ± 9.2에서 1개월째 11.4 ± 12.1 (p=0.195), 2개월째 11.8 ± 10.0 (p=0.274)으로 유의한 변화가 없었다. 즉 대조군에서, 수술 후 1주일째에 비해 1개월째, 2개월째에 유의한 변화를 보이는 지표는 없었다.

동일 시점 내 두 집단 간의 비교에서는 레바미피드군과 대조군의 TBUT와 각막염색점수가 수술 후 1개월째, 2개월째에 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 이외의 지표에서는 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3).

지방층, 수성층, 뮤신층의 3층으로 구성된 눈물막의 가장 안쪽에 자리한 뮤신층은 각막표면에서 이물질과 기타 병인의 접촉을 막는 장벽 역할을 하며, 각막표면의 윤활 작용에 중요한 역할을 한다.^2,12 레바미피드는 퀴놀론 유도체로서 뮤신 분비를 촉진하여 위궤양과 위염의 치료제로 사용되어져 왔다.⁶ 이후 레바미피드가 각막상피와 결막의 술잔세포에서도 뮤신 분비를 촉진하며,^8,9 결막 술잔세포 자체를 증가시키고,¹³ 각막과 결막표면의 손상을 감소시킨다는 것이 밝혀져¹⁴ 건성안증후군의 치료제로 개발되어 사용되었다. 레바미피드 사용 시 건성안 환자에서 각막염색점수의 호전¹⁵과 TBUT의 개선¹⁶을 확인하였으며, 히알루론산 0.1% 점안액과의 비교와¹⁷ 또 다른 뮤신 촉진제인 디쿠아포솔과 비교하여도¹⁸ 건성안 치료 효과가 있음을 확인한 바 있다.

백내장수술은 안전성과 시력 개선 효과가 입증되어 전세계적으로 가장 활발히 시행되는 수술 중 하나이지만, 백내장수술 후의 건성안증후군은 환자의 만족도와 치료 효과를 저해시키는 대표적인 원인으로 꼽힌다.^19-21 수정체유화술 후 TBUT와 각막의 민감도가 감소하고,^22,23 술잔세포밀도가 감소된다고 보고된 바²⁰ 있으며, 수술 후 건성안 발생 기전은 명확하지 않으나 수술 후 염증 매개물질의 증가,^24,25 수술 후 보존제, 특히 염화벤잘코늄을 포함한 점안액의 장기 점안,⁴ 수술현미경 조명에 대한 노출⁵ 그리고 절개창에 의한 각막 감각신경의 손상⁵ 등이 수술 후 안구표면에 악영향을 미치는 원인으로 꼽히고 있다. 본 연구에서는 백내장 수술 후의 건성안 지표들을 수술 후 2개월간 추적 관찰하며, 레바미피드 점안의 효과를 대조군과 비교하여 알아보았다.

쉬르머검사는 눈물 분비량을 주로 확인하는 검사 방법으로 백내장수술을 받지 않은 건성안 환자들을 대상으로 한 이전 연구^15,17에서 레바미피드 점안과 대조군 사이에 유의한 차이를 보이지 않아 레바미피드가 눈물의 분비 자체와 수성 성분의 양에 영향을 미치지 않은 결과라고 해석한 바 있다. 본 연구에서는 이와 마찬가지로 레바미피드군과 대조군 모두에서 수술 후 쉬르머검사의 유의한 호전을 보이지 않았다.

TBUT의 경우 눈물막의 안정성을 확인하는 대표적인 검사법이다.²⁶ 뮤신은 각막표면의 습윤(wettability)에 기여하여^7,27 뮤신이 부족하거나 뮤신을 분비하는 술잔세포가 감소되었을 때 TBUT가 감소하는 현상이 보고된 바 있다.^28,29 본 연구에서 레바미피드 점안군에서만 백내장수술 후의 TBUT가 호전되는 것을 확인하였는데, 건성안 환자를 대상으로 한 Kinoshita et al¹⁵의 연구에서 위약군과 레바미피드 1% 점안군, 레바미피드 2% 점안군의 TUBT가 4주간의 점안 후 각각 0.19초, 0.69초, 0.74초로 레바피미드점안군에서 TBUT 호전의 용량-반응관계를 확인한 바 있다(p=0.015). 매끈한 안구표면이 시각의 질에 영향을 미친다는 점에서 TBUT가 고위수차와 연관이 있다고 보고되기도 하였는데,³⁰ Koh et al¹⁶은 4주간의 레바미피드 점안 후 TBUT가 2.4 ± 1.0에서 4.4 ± 2.0으로 증가하였으며(p<0.001), 동시에 눈 깜박임 후의 각막 고위수차 안정성(stability index)의 개선(p<0.05)을 확인하기도 하였다. 이는 건성안으로 인한 눈물막의 불안정이 레바미피드 점안을 통해 호전되며, 이에 따라 불규칙한 안구표면에 의한 산란으로 저하되었던 고위수차가 호전됨으로써 시각의 질이 개선된다는 의미이다.

본 연구에서는 레바미피드군에서 각막염색점수의 호전을 확인하였다. 유사한 결과를 보인 이전 연구로는 Kinoshita et al¹⁵이 위약군과 레바미피드 1% 점안군, 레바미피드 2% 점안군에서 각막과 결막염색점수의 호전과 용량-반응관계가 있음을 확인한 바 있다(플루레신 각막염색점수와 리사민그린 결막염색점수의 용량-반응관계 각각 p<0.001). 또한 Kinoshita et al¹⁷은 건성안증후군 환자들에게 4주간 레바미피드 2% 점안액과 히알루론산 0.1% 점안액을 투여하여 플루레신 각막염색점수와 리사민그린 결막염색점수의 변화를 비교하였는데, 이 연구에서 레바미피드점안군이 치료 전후의 각막과 결막염색점수의 변화폭이 히알루론산점안군에 비해 유의하게 큰 것을 확인하였다(p=0.006, p<0.001). Takahashi et al³¹은 갑상선눈병증으로 인한 상윤부각결막염 환자들을 대상으로 한 연구에서 전체 환자의 84%에서 레바피미드 점안을 통해 각막염색의 완전한 호전을 확인하였다. 상윤부각결막염의 원인은 상측 결막의 뮤신 부족으로 인한 안검과 상윤부 사이의 지속적인 마찰과 염증으로,³² 레바미피드의 뮤신 분비 촉진과 항염증작용이 안구표면의 마찰과 지속적인 염증을 감소시킨 효과라고 볼 수 있다.¹⁴

레바미피드와 눈물막삼투압의 관계에 대한 연구는 본 연구에서 처음 시행한 것으로 추적 기간 동안 유의한 변화를 보이지는 않았다. 높은 눈물막삼투압은 2007년 TFOS DEWS II 연구¹에서 건성안증후군의 가장 중요한 기전 중 하나로 꼽혔으며, 건성안 진단의 지표로서의 눈물막삼투압검사의 효용성이 대두되고 있다.³³ 백내장수술 후 눈물막삼투압의 증가를 확인한 보고들^34,35에서는 수술 후의 안구표면 염증이 눈물막삼투압을 증가시킨다고 해석한다. 본 연구에서 사용한 것과 동일한 검사 기기를 사용한 연구³⁶에서 눈물막 삼투압이 290 mOsm/L 미만일 경우에는 정상으로, 290 mOsm/L 이상이면서 양안의 차이가 8 mOsm/L 이상일 때 건성안증후군에 해당하는 것으로 보고한 바 본 연구의 백내장수술 후의 눈물막 삼투압 평균(305.13 mOsm/L)은 건성안증후군 진단에 부합한다.

레바미피드와 더불어 대표적인 뮤신 분비 촉진제로 알려진 디쿠아포솔은 P2Y2 수용체 작용제이다.³⁷ P2Y2 수용체는 술잔세포와 더불어 마이봄샘에도 존재하여 디쿠아포솔은 뮤신 분비뿐만 아니라 마이봄샘의 지질 분비를 촉진하는 작용이 있다.³⁷ 반면 레바미피드는 각결막상피와 술잔세포에서 뮤신의 유전자 발현 자체를 촉진하고, 술잔세포 밀도를 증가시키는 방식으로 작용한다.⁷ 즉 작용 기전상 레바미피드는 디쿠아포솔과 달리 눈물지질층에는 영향을 미치지 않을 것으로 보인다. 본 연구는 레바미피드와 눈물지질층두께의 관련성을 본 첫 번째 연구로, 본 연구에서 눈물지질층두께는 레바미피드 점안과 무관하게 수술 직후에 비해 수술 1, 2개월째에 유의하게 달라지지 않았다. 다만 Shimazaki et al¹⁸은 레바미피드와 디쿠아포솔의 건성안 치료 효과를 8주간 추적한 결과 두 군 모두 주관적 건성안 지표에서 호전을 보였으며, 레바미피드군에서만 각결막염색점수의 유의한 호전을 보였다고 하였다. 향후 같은 뮤신 분비 촉진제로서 레바미피드와 디쿠아포솔의 건성안 치료 효과를 비교하는 추가적인 연구가 필요해 보인다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 이중맹검이 아닌 단일맹검만을 시행하여 연구를 진행하였다.

둘째, 백내장수술 후 항생제와 스테로이드제 안약 점안을 중단한 상태의 비교를 하지 못했다. 하지만 레바미피드군과 대조군에서 동일한 약제를 동일 기간(2개월) 동안 사용하였다.

결론적으로 백내장수술 후 TBUT와 각막염색점수, OSDI 등의 항목에서 레바미피드 점안군이 유의한 호전을 보였다. 즉, 백내장수술 후 발생하는 건성안증후군에 대해 레바미피드 점안이 효과적인 치료 방법이 될 수 있다.