Address reprint requests to Dong Ho Park, MD, PhD Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University, #130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 41944, Korea 중심장액맥락망막병증은 후극부에 경계가 분명한 장액성 감각신경망막박리 또는 망막색소상피박리가 나타나는 맥락망막질환이다.1 30-50대까지의 청장년층에서 많고 남자가 여자보다 6배 정도 많이 발생한다고 알려져 있다.2 대부분 특발성으로 발생하나 스테로이드 사용, type A personality, 임신, 장기이식, 고혈압 등과 관련이 있는 것으로 보고된다.3-7 신경감각망막박리가 중심와를 포함하여 발생하기 때문에 환자들은 시력저하, 중심암점, 변시증, 소시증, 색각이상 등의 증상을 호소하게 된다. 일반적으로 급성 중심장액맥락망막병증의 경우 시력 예후가 좋으며 대부분 3-6개월 내에 자연 호전되는 것으로 알려져 있다.8 그러나 만성 혹은 재발성 경과를 보이는 경우 망막색소상피 위축, 낭포황반변성, 맥락막신생혈관 등이 나타날 수 있으며 영구적인 시력 손실을 일으킬 수 있어 효과적인 치료가 필요하다.9,10
중심장액맥락망막병증의 병태생리는 명확하지 않으나 맥락막혈관의 투과성 증가와 망막색소상피의 기능 이상으로 인해 장액망막박리 및 망막색소상피박리가 유발되는 것으로 알려져 있다.8,11 광역학요법과 레이저광응고술은 맥락막혈관의 과투과성과 혈관 누출의 감소를 유도하고 망막색소상피의 펌프 기능을 활성화함으로써 중심장액맥락망막병증의 치료 방법으로 사용되고 있다.12 하지만 위의 방법은 망막색소상피의 위축, 맥락막모세혈관의 허혈, 맥락막신생혈관 등 합병증이 있었고 시력 개선에도 큰 이점이 없다는 보고가 있었다.13,14 이전 연구에 따르면, 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)가 맥락막내피세포의 과투과성을 감소시킨다는 결과가 있었으며15 구조적 손상을 최소화하기 위한 시도로 anti-VEGF 유리체 내 주사가 치료 방법으로 제시되었다. 여러 연구에서 anti-VEGF 유리체 내 주사 후 중심황반두께의 호전을 보고한 바 있으나8,16 유리체 내 주사는 안내염, 망막박리 등 합병증 가능성을 가지고 있어17 부작용이 적고 장기적인 예후에 효과적인 치료가 지속해서 연구되고 있다.
비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 염증 반응을 저해하는 약물로, 대표적 점안제로 브롬페낙이 있다. 브롬페낙은 국소 NSAID제 중에서도 안구 조직 침투력이 높고 항염증 활성 기간이 긴 것으로 알려져 있다.18 여러 망막 질환에서 브롬페낙의 효과가 보고되었는데, 당뇨황반부종에서는 황반부종을 감소시키고, 망막분지정맥폐쇄에서 유리체 내 주사와 브롬페낙을 병용할 경우 주사 횟수가 감소하였다는 연구 결과가 있었다.19,20 또한 삼출성 나이관련황반변성에서 브롬페낙 점안이 유리체 내 주사 횟수를 줄이고 중심황반두께를 감소시키는 데에 효과적이라는 연구도 있었다.21,22
중심장액맥락망막병증의 원인은 완전히 밝혀지지 않았으나 염증이 혈관의 확장과 과투과성을 유발하는 점에서 발병 기전에 기여할 것으로 제시되었다.23 국소 염증 반응으로 혈소판이 활성화되면 혈전 생성과 맥락막 허혈이 발생하여 맥락막의 과투과성이 초래될 것이라는 연구가 있었으며,24,25 프로스타글란딘 제제인 latanoprost 안약 점안 후 중심장액맥락망막병증이 발생한 증례보고도 있었다.26 이에 본 연구에서는 중심장액맥락망막병증 환자를 대상으로 국소 NSAID제인 브롬페낙 점안액 사용 후 임상적 경과를 알아보고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 경북대학교병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았으며(승인번호: 2023-11-026) 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였다. 2018년 3월부터 2022년 8월까지 경북대학교병원에서 중심장액맥락망막병증으로 진단받고 1년 이상 경과 관찰하였던 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
중심장액맥락망막병증은 안저검사 및 빛간섭단층촬영에서 황반부의 장액망막박리 혹은 망막색소상피박리가 관찰되고 형광안저혈관조영술에서 병변과 관련된 누출 소견을 보인 경우로 정의하였다. 맥락막신생혈관, 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄, 포도막염 등의 망막, 맥락막 질환이 동반된 경우, 6개월 이내에 백내장수술 과거력이 있는 경우, 이전에 광역학 치료, 레이저광응고술, 유리체 내 주사, 스테로이드 치료를 받은 병력이 있는 경우는 제외하였다.
대상자들은 0.1% 브롬페낙(Bronuck® Ophthalmic Solution, Taejoon Pharm., Seoul, Korea) 점안 유무에 따라 브롬페낙군과 대조군으로 분류되었다. 2020년 1월 이후의 환자들은 중심장액맥락망막병증으로 진단받은 후 하루 2회 브롬페낙점안을 1년 이상 지속하였으며 브롬페낙군으로 명명하였다.
모든 대상자들은 진단 당시에 최대교정시력(best-corrected visual acuity), 안압, 세극등현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층촬영(Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany), 형광안저혈관조영술 및 인도시아닌그린혈관조영술(Heidelberg Retina Angiograph 2, Heidelberg Engineering)을 시행하였다. 시력은 5 m용 한천석 시력표를 이용하여 측정한 후 통계학적 분석을 위하여 logarithm of the minimal angle of resolution (logMAR)으로 변환하였다. 빛간섭단층촬영을 통하여 중심황반두께(central macular thickness), 망막하액의 높이(subretinal fluid height), 황반하 맥락막두께(subfoveal choroidal thickness), 맥락막 부피(choroidal volume)를 측정하였다. 중심황반두께는 유리체와 망막의 경계로부터 망막색소상피와 브루크막 경계까지를 의미하며, 빛간섭단층촬영 장비에 내장된 프로그램을 이용하여 Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) grid에서 중심와 기준 1 mm 이내 부위의 평균 두께를 측정하였다. 망막하액의 높이는 중심와를 지나는 횡축 단면 사진에서 신경감각망막층의 바깥쪽 경계로부터 망막색소상피의 안쪽 경계까지의 길이를 측정하였으며, 맥락막두께는 황반부 망막색소상피의 바깥쪽 경계로부터 맥락막-공막 경계까지의 길이를 측정하였다.27 맥락막 부피는 빛간섭단층촬영 이미지에서 25개 B-scan의 맥락막을 수동으로 분할하였으며 이후 ETDRS grid에 자동으로 계산되는 6 mm 영역의 부피 값을 사용하였다.28 망막하액의 높이, 황반하 맥락막두께와 맥락막 부피는 두 명의 연구자가 측정한 평균값을 통계학적 분석에 이용하였다.
대상자들의 최대교정시력, 중심황반두께, 망막하액의 높이, 황반하 맥락막두께와 맥락막 부피는 처음 진단 시, 1, 3, 6, 9, 12개월째에 측정하였다. 각 시점에서 중심황반두께가 300 μm 이상인 환자와 1년째 망막하액의 완전 소실이 있었던 환자의 비율을 조사하였다. 6개월 이상 망막하액이 지속되는 경우 만성으로 정의하였으며 두 군에서 만성으로 분류된 환자의 비율을 비교하였다. 6개월 이상 망막하액이 존재하는 경우 베바시주맙(Avastin®, Genentech, South San Francisco, CA, USA) 유리체 내 주사 치료를 시행하였다.
통계 분석은 IBM SPSS ver. 29.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 연속형 자료는 평균 ± 표준편차로 표기하고 두 군 간의 비교는 unpaired two sample t-test를 이용하였다. 범주형 자료는 빈도(%)로 표기하고 chi-square test를 이용하였다. Repeated-measures analysis of variances 방법을 이용하여 서로 다른 시점에 측정된 값을 비교하였으며, 두 시점 사이의 비교는 Bonferroni method를 이용하였다. 만성으로의 진행에 영향을 주는 인자를 확인하기 위해 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. p-value 가 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
결 과
총 57안(57명)이 연구에 포함되었으며 브롬페낙군이 29안, 대조군이 28안이었다. 평균 연령과 성별 비율은 두 군 간 유의한 차이는 없었다(p=0.162, 0.561). 초기 최대교정시력(logMAR)은 브롬페낙군이 0.26 ± 0.25, 대조군이 0.26 ± 0.19로 두 군 간의 차이는 없었으며(p=0.972), 중심황반두께와 망막하액의 높이(μm)는 브롬페낙군이 465.7 ± 98.5 μm와 244.3 ± 96.5 μm, 대조군이 474.1 ± 83.7 μm와 258.4 ± 79.1 μm 로 두 군 간 차이를 보이지 않았다(p=0.350, 0.216). 초기 황반하 맥락막두께는 브롬페낙군과 대조군이 각각 406.9 ± 59.9 μm와 415.6 ± 79.6 μm, 맥락막 부피는 10.79 ± 1.44 mm3와 11.0 ± 1.82 mm3로 두 군 간 차이는 없었다(p=0.642, 0.746) (Table 1).
두 군 간 중심황반두께와 망막하액 높이, 황반하 맥락막두께, 맥락막 부피 및 최대교정시력의 비교
중심황반두께는 두 군 모두 1개월째부터 초기보다 유의한 호전을 보였다(p=0.002, <0.001). 브롬페낙군의 중심황반두께는 대조군과 비교하였을 때 6, 9, 12개월째 유의하게 작았다(290.8 ± 73.3 μm vs. 332.9 ± 81.0 μm, p=0.045; 275.5 ± 55.1 μm vs. 312.6 ± 76.2 μm, p=0.042; 259.9 ± 51.4 μm vs. 303.7 ± 69.8 μm, p=0.023) (Fig. 1A). 망막하액의 높이는 두 군 모두 1개월째부터 유의하게 감소하였다(각각 p<0.001). 브롬페낙군의 망막하액 높이는 대조군과 비교하였을 때 6, 9, 12개월째 유의하게 작았다(50.2 ± 77.7 μm vs. 99.1 ± 94.6 μm, p=0.037; 42.0 ± 68.1 μm vs. 87.8 ± 96.0 μm, p=0.048; 23.9 ± 59.4 μm vs. 65.4 ± 74.0 μm, p=0.046) (Fig. 1B). 황반하 맥락막두께의 변화량을 비교한 결과 브롬페낙군이 대조군에 비해 6, 9, 12개월째에 맥락막 두께가 유의하게 감소하였다(-38.0 ± 51.6 μm vs. -12.5 ± 32.9 μm, p=0.036; -43.8 ± 48.4 μm vs. -19.6 ± 35.9 μm, p=0.045; -46.8 ± 45.3 μm vs. -18.8 ± 32.0 μm, p=0.021) (Fig. 2). 맥락막 부피의 변화량은 6, 9, 12개월째에 두 군간 유의한 차이가 있었으며 브롬페낙군의 감소량이 더 컸다(-0.77 ± 0.43 mm3 vs. -0.40 ± 0.41 mm3, p=0.047; -0.82 ± 0.50 mm3 vs. -0.34 ± 0.58 mm3, p=0.044; -1.01 ± 0.77 mm3 vs. -0.43± 0.47 mm3, p=0.037). 최대교정시력(logMAR)은 두 군 모두 초기보다 시력 호전을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았으며 12개월째에 브롬페낙군이 0.10 ± 0.15, 대조군이 0.15 ± 0.20로 두 군 간 차이는 없었다(p=0.308) (Fig. 3). 두 군에서 시기별 빛간섭단층촬영 대표 증례를 Fig. 4에 제시하였다.
두 군 간 만성 비율의 비교
초진 후 6개월 이후에도 망막하액이 흡수되지 않는 만성 환자의 비율은 브롬페낙군이 대조군보다 유의하게 적었다(17.2% vs. 42.9%, p=0.035). 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석 결과 브롬페낙 점안이 만성으로의 진행을 감소시키는 유의한 인자였다(odds ratio [OR]=0.208, p=0.011; OR=0.190, p=0.018) (Table 2). 각 시점에서 중심황반두께가 300 μm 이상인 환자의 비율은 브롬페낙군이 대조군보다 6개월째에 중심황반두께가 300 μm 이상인 환자가 적었다(34.5% vs. 64.3%, p=0.024). 12개월째 망막하액의 완전한 소실은 브롬페낙군이 대조군보다 더 많았다(79.3% vs. 53.6%, p=0.039). 본 연구 기간 동안 브롬페낙 점안 후 각막 합병증 등 부작용은 관찰되지 않았다.
고 찰
중심장액맥락망막병증은 맥락막혈관의 비정상적인 투과성 증가로 발생할 수 있으며, 그 원인으로 정맥 울혈, 염증, 미네랄 코르티코이드 수용체 활성화 등이 알려져 있다.12 이를 바탕으로 레이저 치료, anti-VEGF 유리체 내 주사, 경구 스피로놀락톤 등 다양한 치료 방법이 제시되고 있으나 최적의 치료법으로 정해진 바는 없다.8,29
최근 연구에 따르면 중심장액맥락망막병증 환자에서 C-reactive protein, neutrophil-to-lymphocyte ratio와 같은 염증 관련 인자가 높았다는 결과가 있었다.30,31 이를 근거로 중심장액맥락망막병증과 염증의 연관성이 제기되었다. 프로스타글란딘은 홍채와 섬모체에 작용하여 혈관확장, 혈액-망막장벽 파괴, 백혈구 이동을 유발하는 염증 매개체로, 국소 NSAID제가 프로스타글란딘의 합성을 억제함으로써 맥락막 염증과 허혈 과정을 억제할 것이라고 알려져 있다.18,32 An and Kwon33은 급성 중심장액맥락망막병증 환자를 대상으로 6개월간 프라노프로펜을 점안한 군과 대조군을 비교하였으며, 프라노프로펜을 점안한 군에서 망막하액과 중심황반두께, 황반하 맥락막두께가 유의하게 감소함을 보고하였다. 1년간의 경과를 비교 분석한 본 연구에서도 브롬페낙군에서 대조군에 비해 중심황반두께와 망막하액의 높이가 유의하게 감소하였지만 이러한 결과는 6개월 이후의 시점에서 관찰되었다. 중심장액맥락망막병증의 60-80%는 3-6개월 이내에 자연 호전되는 것으로 알려져 있기 때문에,12 1, 3개월째에는 브롬페낙군과 대조군에서 중심황반두께와 망막하액 높이의 유의한 차이를 관찰하기 어려웠을 것으로 추측된다.
본 연구에서 만성 환자의 비율은 브롬페낙군이 대조군보다 유의하게 적었으며, 회귀분석 결과 브롬페낙 점안이 만성으로의 진행과 관련된 유의한 인자였다. 망막하액이 지속되어 만성 경과를 보일 경우 망막색소상피의 위축으로 광수용체에 영구적인 손상을 일으켜 장기적인 예후가 좋지않다고 알려져 있다.34 따라서 초기부터 브롬페낙 점안 치료를 시작한다면 환자들의 장기적인 예후에도 이득이 될 것으로 생각된다. 레이저광응고술과 광역학요법도 치료 방법으로 알려져 있지만 누출점이 중심와에 있는 경우 시행할 수 없으며, 고비용에 비가역적인 망막 손상의 단점이 있다.8 이에 반해, 브롬페낙 점안 치료는 비침습적이며 비용 부담이 적다는 점에서 대체 치료로서의 역할을 기대할 수 있다.
이전 연구에 따르면 중심장액맥락망막병증에서 시력과 변시증은 상관관계가 없다고 보고되었다.35 본 연구에서 두 군 사이에 시력 차이는 없었으나 브롬페낙군에서 해부학적 호전이 있었다는 점에서 변시증에 긍정적인 효과가 있었으리라 추정된다. 향후 변시증을 지표로 한 추가적인 분석 연구가 필요할 것으로 사료된다.
NSAID 점안액의 부작용으로 각막궤양 및 각막융해와 같은 심각한 각막 합병증이 보고된 바 있으나36 본 연구에서 브롬페낙을 1년 이상 점안하는 동안 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 본 연구는 후향적 연구인 관계로 선택 편향의 가능성과 대조군으로 단순 관찰군을 설정하였다는 제한점이 있다. 적은 대상자 수 등으로 인해 위양성의 가능성도 있기 때문에 추후 연구에서는 더 많은 환자를 대상으로 엄격한 기준으로 추적 관찰을 한 전향적 연구가 필요할 것이다.
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