결절맥락막혈관병증에서 유리체강 내 애플리버셉트 치료 저항성과 연관된 초기인자 연구
Initial Factors Associated with Resistance to Intravitreal Aflibercept Injection in Polypoidal Choroidal Vasculopathy
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Abstract
목적
유리체강 내 애플리버셉트 주사에 치료 저항성을 보이는 결절맥락막혈관병증에서 저항성과 관련된 초기인자를 확인하고자 한다.
대상과 방법
애플리버셉트로 치료를 시작하고 최소 24개월 이상 경과 관찰한 결절맥락막혈관병증 환자들을 대상으로 하였고, 치료 저항성은 3회 이상 4주 간격의 연속된 치료에도 망막내액 또는 망막하액의 감소가 100 μm 이상 관찰되지 않으며 치료 간격이 8주 이상으로 연장되지 않는 경우로 정의하였다. 첫 치료 전과 3회 치료 후의 최대교정시력과 빛간섭단층촬영 영상에서 중심와의 전체 맥락막두께를 조사하였고, 전체 맥락막두께는 다시 두 층으로 구분하여 거대맥락막혈관층의 두께와 전체 맥락막두께에서 이를 제외한 혈관의 두께(중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께)로 나누어 측정하였다. 추가로 망막내액, 망막하액, 망막하고반사물질, 망막색소상피박리의 부피를 분석하였다. 로지스틱 회귀분석을 통해 저항성과 연관된 인자를 확인하였다.
결과
총 76안이 연구에 포함되었으며 39안은 애플리버셉트 치료 저항성을 보이지 않은 군, 37안은 저항성 군에 해당하였다. 나이와 성별을 보정한 다중 로지스틱 회귀분석 결과, 주사 전 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 대 전체 맥락막두께의 비율이 작을수록 애플리버셉트 치료에 높은 저항성을 나타나는 것으로 확인되었다.
결론
애플리버셉트로 주사를 시작한 결절맥락막혈관병증에서, 주사 전 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 대 전체 맥락막두께의 비율과 같은 치료 초기의 맥락막 세부 구조는 주사에 대한 반응 정도를 예측할 수 있는 인자로 활용될 수 있을 것이다.
Trans Abstract
Purpose
To identify initial factors contributing to the resistance against intravitreal aflibercept treatment in polypoidal choroidal vasculopathy (PCV) patients.
Methods
This study included PCV patients initially treated with aflibercept. Resistance was defined when treatment did not reduce subretinal fluid (SRF) or intraretinal fluid (IRF) by 100 μm or more after three consecutive 4-week intervals, and the treatment interval could not be extended beyond 8 weeks. To identify initial factors associated with resistance to aflibercept treatment, we examined visual acuity and central choroidal thickness before initial treatment and after three treatments. Choroidal thickness was divided into the thickness of the large choroidal vessel layer and the layer that includes choriocapillaris and medium choroidal vessel thickness (termed medium choroidal vessel/choriocapillaris layer thickness, MCCT). Additionally, the volume of SRF, IRF, subretinal hyperreflective material, and pigment epithelial detachment in optical coherence tomography (OCT) images was investigated. The statistical significance of each factor was assessed through logistic regression analysis.
Results
The study included 39 eyes showing no resistance to aflibercept and 37 eyes that exhibited resistance. Multiple logistic regression analysis, adjusted for age and sex, indicated that a lower initial ratio of MCCT to choroidal thickness at the fovea was associated with resistance to aflibercept.
Conclusions
In patients with PCV treated with aflibercept, early OCT anatomical structures, such as the initial MCCT-choroidal thickness ratio at the fovea, may predict response to treatment injections.
습성 나이관련황반변성(neovascular age-related macular degeneration, neovascular AMD)은 노령화와 관련하여 성인 실명을 유발하는 중요한 원인이며1,2 특히 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)은 서양인보다 동양인에게 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있다.3,4 결절맥락막혈관병증은 전형적인 나이관련황반변성에 비해 상대적으로 양호한 경과를 보인다고 알려져 있지만, 반복적인 재발은 영구적인 시력저하를 유발할 가능성이 있다.5 결절맥락막혈관병증의 주 치료는 유리체강 내 항혈관내피세포성장인자(anti-vascular endothelial growth factor, antiVEGF) 주입술로, 대표적인 약제로 애플리버셉트(aflibercept)가 널리 사용되고 있다.6-8
대표적인 나이관련황반변성의 치료 방법은 경과 관찰하면서 병변이 재활성화되면 항혈관내피성장인자 안구 내 주사를 시행하는 방법(pro re nata) 또는 치료 및 연장 방법(treat and extend regimen)이며6 이러한 방식들의 장점은 대단위 전향적 연구를 통해 많이 알려져 있음에도 불구하고, 일부 환자에서는 치료에 대한 반응이 제한적이다. 애플리버셉트는 라니비주맙(ranibizumab)에 저항성을 보이는 환자에서도 효과적임이 알려진 바 있으나, 일부 환자에서는 애플리버셉트 치료에도 반응이 제한적으로, 주사 간격을 최대한으로 줄임에도 불구하고 시력 악화 및 망막 내 병변의 악화가 지속되는 경우가 관찰되었다.9-12 이러한 경우 라니비주맙이나 브롤루시주맙(brolucizumab)으로의 약제 교체를 고려하게 되는데, 그 효과에 대해서는 상반된 결과들이 보고되고 있다.11,12 최근 결절맥락막혈관병증을 대상으로 한 Jeon et al13의 연구에서는 애플리버셉트에 저항성을 보이는 환자들을 대상으로 라니비주맙으로 변경 후 평균 2.8회의 치료를 시행한 결과, 시력이나 중심망막두께의 변화에 차이가 없는 것으로 나타났다. 그러나 이 연구는 대상자 수가 18안에 국한되었고, 애플리버셉트 저항성을 나타낸 환자들을 대상으로 하여 약제 변경 전과 후의 치료 결과를 비교한 것이기 때문에, 여전히 결절맥락막혈관병증에서 애플리버셉트 저항성을 예측할 수 있는 초기인자들에 대한 정보는 제한적인 실정이다.
최근 두꺼운 맥락막혈관 질환(pachychoroid)의 개념으로서 결절맥락막혈관병증을 이해하려는 연구들이 활발하게 진행 중에 있으며,14 기존의 연구에서 전체 맥락막두께가 항혈관내피세포성장인자의 치료 효과에 영향을 미치는 것이 보고되었다.15 따라서 약제 저항성과 관련하여 중심 망막의 구조와 더불어 중심와 맥락막의 해부학적 구조가 약제의 효과와 관련하여 어떤 영향을 미치는지 자세한 연구가 필요할 것으로 보인다. 두꺼운 맥락막혈관 질환의 맥락막 형태는 전체 맥락막두께를 측정하거나 맥락막혈관의 내부 영역과 맥락막실질 간의 비율을 구하여 맥락막혈관지수(choroidal vascular index)로 나타내 정량적 분석을 시행하여 왔다.16 그러나 두꺼운 맥락막혈관 질환의 특징은 단순히 맥락막의 두께가 두꺼운 것이 아닌, 거대맥락막혈관층(large choroidal vessel layer, Haller’s layer)과 망막색소상피세포 사이의 얇아진 혈관층이 주요 특징으로 제시되고 있다.17 맥락막혈관지수는 혈관층의 종류에 상관없이 맥락막 내의 혈관층과 실질 간의 비율만을 구하므로, 거대맥락막혈관층 위 혈관 조직의 상대적인 얇아짐을 정확히 나타내기 어렵다. 한편, Branchini et al18은 건강한 눈에서의 맥락막 구조를 분석하였고, 맥락막두께를 거대맥락막혈관층과 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층(medium choroidal vessel layer/choriocapillaris layer)으로 추가로 나누어 분석 하는 방법을 제시하였다. 이 방법을 통해 거대맥락막혈관층과 나머지 층의 두께 및 이들 간의 상대적 비율을 구할 수 있다. 따라서 이 방법을 적용하면 두꺼운 맥락막혈관 질환에서 맥락막혈관지수의 한계점을 보완할 수 있다. 이를 바탕으로 본 연구자들은 치료 초기의 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께(medium choroidal vessel layer [Sattler’s layer]/choriocapillaris layer thickness)와 전체 맥락막두께의 비율이 결절맥락막혈관병증 환자에서 애플리버셉트 저항성과 연관이 있을 것이라는 가설을 수립하였다.
따라서 본 연구에서는 결절맥락막혈관병증으로 진단 후 초기 치료로 애플리버셉트 주사를 3회 이상 시행받았던 환자들을 2년 이상 경과 관찰하였을 때 애플리버셉트에 저항성을 나타낸 환자들과 지속적으로 약제에 효과가 있어 애플리버셉트 주사를 유지한 환자들로 분류하여 치료 저항성과 연관된 치료 초기의 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께와 전체 맥락막두께의 비율을 포함한 초기 임상 정보를 확인하고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하여 본원의 임상연구심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았으며(승인번호: 2023-06-039), 본원에서 2015년 1월부터 2022년 12월까지 결절맥락막혈관병증으로 처음 진단되어 치료 첫 3개월 동안 1개월 간격으로 유리체강 내 애플리버셉트(aflibercept; Eylea®, Regeneration Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA) 주입술을 3회 시행받고 24개월 이상 경과 관찰이 가능하였던 환자의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 결절맥락막혈관병증 외에 나이관련황반변성, 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄, 녹내장과 같은 다른 안과적 질환이 동반된 환자는 제외하였다. 또한 망막하출혈로 안구 내 가스주입술 또는 망막하 조직 플라스미노겐 활성제 주입술을 시행할 정도의 결절맥락막혈관병증 환자도 제외하였다. 진단 시 환자들은 최대교정시력검사, 안저검사 및 안저사진 촬영, 안압 측정, 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영(spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT; Spectralis, Heidelberg Engineering, Germany) 형광안저혈관조영술(fluorescein angiography) 및 인도시아닌그린혈관조영술(indocyanine green angiography)을 시행받았다. 결절맥락막혈관병증의 진단은 인도사이아닌그린혈관조영술에서 망막 부위로 선형의 혈관이 방사선으로 가지를 치며, 그 끝부위에서 오렌지색으로 나타나는 폴립이 보이는 경우와 빛간섭단층촬영에서 맥락막혈관의 확장과 망막색소상피박리가 확인되는 것을 기준으로 하였다.19
최대교정시력검사, 빛간섭단층촬영은 경과 관찰 때마다 시행하였고 최대교정시력은 logarithm of the minimum angle of resolution (logMAR)으로 변환하여 분석하였다. 첫 3회 치료 이후 치료 방식은 재발이 확인되는 경우 주사를 시행하거나 치료 및 연장 방법을 사용하였는데, 이는 담당 전문의의 판단에 의거하였다. 이후 추가적인 치료 중 4주 간격으로 3번 연속으로 주사하였음에도 불구하고 망막하액 또는 망막내액이 100 μm 이상 감소하지 않고, 주사 간격이 8주 이상으로 연장되지 않는 경우, 애플리버셉트 약제에 저항성이 있는 것으로 정의하였다.13 이 기준에 의거하여 전체 환자를 애플리버셉트에 저항성이 나타난 군과 나타나지 않은 군으로 분류하였다.
모든 환자를 대상으로 다음과 같은 정보를 수집하였다: 나이, 성별, 당뇨, 고혈압, 애플리버셉트 투여 전과 초기 3회 투여 후의 최대교정시력, 주사 시작 후 2년 뒤의 최대 교정시력, 중심와 빛간섭단층촬영 영상에서 관찰되는 망막내액, 망막하액, 망막색소상피박리, 망막하고반사물질의 영역, 전체 맥락막두께, 애플리버셉트 저항성이 나타나기까지의 애플리버셉트 주사 횟수, 애플리버셉트 저항성이 나타나기까지의 기간을 측정하였다. 애플리버셉트 저항성을 보인 환자에게서는 애플리버셉트 저항성이 확인된 시점을 관찰 종료의 시점으로 설정하였고, 약제 저항성이 보이지 않은 환자군은 마지막 내원 시점을 관찰 종료 시점으로 설정하였다. 두꺼운 맥락막혈관 질환의 특성을 정량적으로 나타내기 위해 Branchini et al18이 제시한 방법에 따라 enhanced depth imaging을 사용하여 중심와 및 중심와로부터 양측으로 750 μm 떨어진 지점에서 각각 망막색소상피의 바깥층과 맥락막공막 경계부까지의 거리를 측정하였고, 평균치를 계산하여 전체 맥락막혈관층 두께로 정하였다. 또한 맥락막모세혈관층과 중간맥락막혈관층을 포함한 층의 두께를 정량화하기 위하여, 상기 세 지점 각각에서 가장 인접한 100 μm 이상의 큰 맥락막혈관의 가장 윗쪽 경계와 망막색소상피의 바깥층 사이의 거리를 측정하였고, 이의 평균값을 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께로 정의하 였다(Fig. 1). 또한 동일한 세 지점에서 거대맥락막혈관층의 두께를 나타내기 위해 전체맥락막혈관층 두께와 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께의 차이를 계산하고 평균하여 이를 거대맥락막혈관층 두께(large choroidal vessel layer thickness)로 정의하였다.
Illustration of the method used to analyze the choroidal vasculature structure on enhanced depth imaging optical coherence tomography (EDI-OCT) image. Green dashed line represents the inner border of the choroid-scleral junction of the large choroidal vessel which is closest to the fovea, and located 750 μm temporal and nasal to the fovea. Medium choroidal vessel layer/choriocapillaris layer thickness (MCCT) was measured from the outer border of the hyperreflective line corresponding to the retinal pigment epithelium to the inner border of the nearest large choroidal vessel at each location. Large choroidal vessel layer thickness was calculated by choroidal thickness-MCCT, which corresponds to the length from the inner border of the selected large choroidal vessel to the scleral-choroidal junction (red dotted line). All measurements were performed using the linear measurement tool in Heidelberg OCT program.
빛간섭단층촬영 상의 망막내액, 망막하액, 망막색소상피박리, 망막하고반사물질의 질량을 측정하기 위해 결절맥락막혈관병증 환자 76안의 치료 전과 3회 치료 후의 OCT에서 황반부를 포함하는 단층 부분을 25장씩 확보하였다. 영상의 크기는 가로 768, 세로 496픽셀이었고 각각의 사진에서 망막내액, 망막하액, 망막색소상피박리, 망막하고반사물질을 기존에 구축한 습성 나이관련황반변성의 빛간섭단층촬영 영상의 병변을 구획화하는 U-Net 기반의 딥러닝 프로그램을 이용하여 각 영역의 pixel 값을 측정하였고, pixel 값은 μm3로 변환하였다(Supplementary Fig. 1, Fig. 2).14,20 전체 맥락막두께 및 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층의 두께는 Heidelberg eye explorer 프로그램 내 caliper tool imageJ 프로그램(National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)을 사용하여 측정하였으며, 두 명의 안과의사가 독립적으로 길이를 측정한 평균값을 사용하였다.
Fluid compartments in optical coherence tomography (OCT) images and their volumetric quantification. OCT images were collected, and the U-Net based segmentation algorithm was used to automatically detect and label regions of intraretinal fluid, subretinal fluid, pigment epithelial detachment, and subretinal hyperreflective material in different colors. Subsequently, the area of each fluid compartment was calculated and summed to convert to volume. The distance between images was 250 μm, which represented as ‘d’ in the equation.
통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다. 애플리버셉트 저항성으로 약제를 변경한 군과 그렇지 않은 군 간의 평균 비교를 위하여 Mann-Whitney U test를 시행하였다. 애플리버셉트 저항성과 연관된 초기인자를 확인하기 위해 단일 로지스틱 회귀분석에서 0.05 미만의 p값을 가진 인자를 수집하여 추가로 다중 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 모든 통계에서 0.05 미만의 p값을 유의한 값으로 정의하였다.
수신자 조작 특성 곡선(receiver operating characteristic curve, ROC curve) 및 최적 절사점(optimal cut-off value) 계산은 MedCalc version 22.018 (MedCalc Software, Ostend, Belgium)을 이용하였다.
결 과
전체 76안을 대상으로 연구를 시행하였으며, 이 중 39안은 경과 관찰 기간 동안 애플리버셉트에 저항성이 나타나지 않았으며, 37안은 4주 간격으로 3번 연속으로 주사하였음에도 불구하고 망막하액 또는 망막내액이 100 μm 이상 감소하지 않고, 주사 간격이 8주 이상으로 연장되지 않아 애플리버셉트 약제에 저항성이 나타났다고 판단하였다. 환자의 평균 연령은 71.5 ± 7.1세였으며, 평균 추적 관찰 기간은 평균 37.4 ± 26.0개월이었고, 평균 10.8 ± 6.5회의 애플리버셉트 주사가 시행되었다(Table 1). 환자들의 평균 2년 후의 최대교정시력은 logMAR 0.31 ± 0.31로 측정되었다. 환자들의 평균 주사 전 전체 맥락막두께는 309.4 ± 112.5 μm였고, 이 중 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께는 57.1 ± 34.6 μm, 거대맥락막혈관층 두께는 245.7 ± 95.4 μm로 조사되었다. 3회 주사 후 전체 맥락막두께는 300.1 ± 118.1 μm, 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께 57.3 ± 44.7 μm, 거대맥락막혈관층 두께 234.7 ± 99.7 μm로 확인되었다.
Baseline characteristics of the factors measured in the study
진단 시 각 환자의 망막 내 해부학적 변화를 관찰하였을 때, 총 76명 중 망막하액이 있는 환자는 73명(96%), 망막내액은 22명(29%), 망막색소상피박리는 76명(100%), 망막하고반사물질은 42명(56%)으로 확인되었다(Table 2).
Proportion of patients with SRF, IRF, PED, and SHRM before aflibercept injection (n = 76)
조사된 인자들의 평균 비교 시, 애플리버셉트 저항성을 보인 군은 저항성을 보이지 않은 군에 비해 나이가 많았고, 주사 전 망막하고반사물질의 부피는 적었으며, 3회 주사 후의 망막색소상피박리와 망막하액의 부피가 컸고, 3회 주사 전과 후 망막하고반사물질의 부피 변화량, 주사 전과 후의 전체 맥락막두께는 차이가 없었으나 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께가 작았고, 주사 전과 후의 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 대비 전체 맥락막두께의 평균 비율이 작았다(Table 3). 단일 로지스틱 회귀분석으로 저항성과 관련된 인자를 조사한 결과, 나이가 많을수록, 3회 주사 후 망막색소상피박리 부피가 클수록, 3회 주사 후 망막색소상피박리 부피의 감소가 작을수록, 주사 전 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께가 얇을수록, 주사 전과 후 거대맥락막혈관층이 전체 맥락막두께에서 차지하는 비율이 클수록, 3회 주사 후 거대맥락막혈관층이 클수록, 3회 주사 후 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층이 전체 맥락막두께에서 차지하는 비율이 클수록 애플리버셉트에 저항성을 보였다(Table 4).
Baseline characteristics between aflibercept resistance group and control group
Initial factors associated with the developing resistance against aflibercept
이를 바탕으로 시행한 다중 로지스틱 회귀분석에서 주사 전 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층 두께가 전체 맥락막두께 중 차지하는 비율이 낮을수록 애플리버셉트에 대한 저항성이 높음이 확인되었다(p=0.004) (Table 5). 또한 3회 주사 후의 망막색소상피박리의 부피의 감소가 적을수록 저항성이 높았는데 그 유의수준은 경계상에 있었다(p=0.05). 해당 인자의 수신자 조작 특성 곡선(ROC curve)의 최적의 절사점(optimal cut-off value)은 0.18로 확인되었으며, 민감도는 72.97%, 특이도는 66.67%였다(Supplementary Fig. 2).
Initial factors associated with the developing resistance against aflibercept using multiple logistic regression
고 찰
본 연구에서는 빛간섭단층촬영을 이용하여 결절맥락막혈관병증에서 애플리버셉트에 저항성을 나타내는 초기인자들에 대해 조사하였고, 주사 시작 전과 3회 주사 후의 빛간섭단층촬영을 분석하여 망막 내 해부학적 구조의 변화를 관찰하였다.
결절맥락막혈관병증은 재발이 흔한 것으로 알려져 있으나, 라니비주맙에 저항성을 보이는 환자들 중 일부는 애플리버셉트에 좋은 반응을 보임이 알려져 있다.21 그러나 최근 발표된 ALTAIR 연구의 96주째 보고에서 약 50%의 환자는 정기적인 애플리버셉트 주사에도 불구하고 12주 이상으로 치료 기간을 늘이기 어려웠다.22 이 연구의 12주 간격은 본 연구의 기준과는 상이하나, 애플리버셉트의 장기 치료에도 불구하고 해부학적 안정성을 경험하지 못하는 환자의 비율이 높음을 의미한다. 또한 애플리버셉트 치료에 저항성을 보이는 결절맥락막혈관병증에 관련된 치료 초기인자에 대해서는 잘 밝혀져 있지 않다. 최근 Jeon et al13은 애플리버셉트 주사 후에도 중심망막두께가 100 μm 이상 호전되지 않는 경우 애플리버셉트에 저항성이 있다고 판단하고 라니비주맙으로 약제를 변경하여 그 치료 효과를 확인하였는데, 해당 연구에서 모든 환자는 주사 변경 전 망막하액이 있었으며, 망막내액은 관찰되지 않았다는 특징을 보였다. 또한, 본 연구에서는 애플리버셉트 저항성을 보이는 환자 18안 중 이후 라니비주맙 치료에 좋은 반응을 보인 환자와 그렇지 않은 환자를 비교하였으나, 애플리버셉트 저항성을 보이는 환자의 초기인자를 조사한 것은 아니었기에, 본 연구의 결과와 직접 비교는 어려웠다.
기존의 연구들에서 망막내액, 망막색소상피박리 및 망막하고반사물질과 같은 망막 내 병변의 초기 치료 반응이 좋지 않으면 이후 예후도 좋지 않음이 보고된 바 있다.23,24 단일 로지스틱 회귀분석 결과에서 3회 주사 후 망막색소상피박리 부피가 크고, 치료 전에 비해 부피 감소가 적을 경우(p=0.04, p=0.03) 저항성이 높았고, 유의수준은 경계선이었으나 다중 로지스틱 회귀분석에서도 망막색소상피박리 부피 감소가 적을 경우 저항성이 높았다(p=0.05). 망막색소상피박리의 정도가 치료 예후와 연관이 있는지는 연구마다 결과가 달라 일관된 결론은 없다.25 다만, 본 연구는 단순히 망막의 중심을 지나는 B-scan 하나만을 본 것이 아니라 질환과 관련된 병변들을 3차원으로 재구성하여 실제로 망막 내 구조의 변화를 부피로 반영하여 비교 분석하였으므로, 중심을 지나지 않지만 황반부와 인접한 망막 내 구조의 변화 정보까지 반영하였기에 망막색소상피박리의 부피 변화와 애플리버셉트 저항성과의 연관 가능성을 시사한다. 특히 Fig. 3와 Fig. 4에서 보인 것과 같이 망막색소상피박리가 황반부 중심에서 벗어난 지점에서 주로 발생하였던 경우, 그 변화가 황반부에서는 두드러지지 않아 그 임상적 중요성이 등한시될 수 있다. 하지만 본 연구에서는 이러한 부피 변화들을 모두 관찰할 수 있다는 점에서 의미가 있다고 할 수 있다(Fig. 3, 4).
A non-aflibercept resistant eye followed for 38.7 months with 5 aflibercept injections. (A-C) The baseline fundus and angiographic images showed a polyp with a halo in the indocyanine green angiography image and a mild leak in the branched vascular network in the fluorescence angiography image. Decimal visual acuity was 0.4. (D) Fovea-spanning enhanced depth imaging scan at the first visit showed the thickness of the large choroidal vascular layer (LCVT; Haller's layer) and the middle choroidal vascular layer/choriocapillaris layer (MCCT). The initial mean MCCT and LCVT were 123 μm and 362 μm, respectively, and the ratio of MCCT to chorodial thicknss was 0.25. (E) The juxtafoveal scan showed pigment epithelial detachment (PED) and adjacent subretinal fluid (SRF). (F) The SRF decreased after 3 loading injections. (G) The juxtafoveal image showed a significant decrease in SRF and PED after loading treatments. The total PED volume decreased from 0.12 to 0.05 mm3.
An aflibercept resistant eye followed for 32.5 months with 17 aflibercept injections. (A-C) Baseline fundus and angiographic images showed polyps and a well-branched vascular network in indocyanine green angiography and hyperfluorescent pooling and leakage in fluorescein angiography. Initial decimal visual acuity was 0.3. (D) Enhanced depth imaging before aflibercept loading showed the large choroidal vascular layer (LCVT) and the medium choroidal vascular layer/choriocapillaris layer (MCCT) thickness. The initial mean MCCT and LCVT were 25 μm and 247 μm, respectively, and the ratio of MCCT to chorodial thickness was 0.09. (E) The juxtafoveal scan showed prominent pigment epithelial detachment (PED), subretinal fluid (SRF) and subretinal hyperreflective material. (F) An increase in SRF was observed after loading treatments. (G) The juxtafoveal scan showed PED and SRF. The total PED volume increased from 0.81 to 1.22 mm3.
또한 기존의 연구에서 결절맥락막혈관병증은 습성 나이 관련황반변성에서 보다 중심맥락막이 두꺼워져 있으며, 주사 전 맥락막이 두꺼울수록 애플리버셉트 주사에 반응이 좋지 않음이 확인되었다.26,27 이러한 사실은 결절맥락막혈관병증이 맥락막혈관의 확장과 과투과성으로 인해 유발되었을 가능성을 시사한다.27 Takahashi et al28이 발표한 내용에 따르면, 전체 맥락막 구조 중에서 거대맥락막혈관층과 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층으로 나누어 분석하였을 때, 전형적인 나이관련황반변성보다 결절맥락막혈관병증에서 거대맥락막혈관층이 전체 맥락막두께에서 차지하는 비율이 유의미하게 커져 있음을 확인하였고, 두꺼운 맥락막 질환의 맥락막 내 세부 구조의 변화를 정량적으로 나타낼 수 있다는 장점이 있었다.
이와 관련하여 본 연구에서는 결절맥락막혈관병증으로 진단된 환자들 중에서도 치료에 반응이 좋았던 환자와 좋지 않았던 환자로 나누어, 그들의 맥락막 구조를 세분화하여 조사하였고, 특히 주사 전 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층의 비율이 전체 맥락막두께에 비해 작을수록 애플리버셉트에 저항성이 생길 가능성이 높아진다는 것을 확인하였다. 이러한 사실은 두꺼운 맥락막혈관들이 망막색소상피세포층과 더 가까이 이동하는, 즉 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층이 밀집될수록 혈관 내 물질이 망막내층 쪽으로 과투과될 확률이 높을 것을 시사한다. 이와 관련하여 Baek et al29은 결절맥락막혈관병증에서는 맥락막층에서 거대맥락막혈관층의 비율이 증가할 뿐만 아니라, 맥락막모세혈관층과 중간맥락막혈관층/맥락막모세혈관층이 얇아짐을 확인하였다. 이러한 구조 변화의 원인에 대해서 아직 명확하게 밝혀진 바는 없으나, 맥락막모세혈관의 소실로 인한 허혈이 새로운 혈관의 생성을 촉진할 가능성이 있으며, 얇아진 맥락막모세혈관층과 중간맥락막혈관층이 거대맥락막혈관층의 거대혈관에 대한 완충 역할을 수행하지 못하여 망막내층으로 전달되는 기계적인 자극이 증가하면서 망막색소상피층의 위축 및 브루크막의 파열을 유발할 가능성이 있다. 따라서 이러한 망막의 구조적인 변화는 결절맥락막혈관병증의 중증도와 연관이 있을 뿐 아니라, 치료의 예후인 자로서도 설명이 가능할 것으로 생각된다.
본 연구에서는 결절맥락막혈관병증의 환자군을 습성 나이관련황반변성 질환과 구분하여 독립적으로 조사하였고, 기존의 연구들보다는 더 많은 76안을 대상으로 연구를 진행하여 통계적인 검정력을 높였으며, 2년 이상 경과 관찰한 장기 결과를 제시하였다. 전형적인 습성 나이관련황반변성에 비해 결절맥락막혈관병증이 한국인을 포함한 동양인에서 비율이 높은 점을 포함한 질환의 다른 특성 및 치료 예후의 차이점을 고려하였을 때, 결절맥락막혈관병증에 대한 독립적인 연구는 질환의 치료 계획 및 예후를 파악하는 데 유의미한 정보를 제공할 것으로 판단된다. 그러나 본 연구에서도 몇 가지 한계점이 존재한다. 첫 번째로, 후향적 연구이며 단일기관에서 조사된 연구로, 비록 기존의 결절맥락막병증의 치료 반응 제한에 대한 연구에 비해 많은 환자 수를 확보하였으나, 결절맥락막혈관병증의 특성상 전체 환자의 표본 수가 제한적이었다. 또한 거대맥락막혈관층과 그 위의 혈관층을 나누어 분석하였다는 장점이 있으나, 신생혈관의 발생과 가장 밀접하다고 판단되는 맥락막모세혈관층을 중간맥락막혈관층과 분리하여 분석할 수 없었다는 점은 한계점이다. 이는 빛간섭단층촬영 이미지로 맥락막모세혈관을 따로 분리하여 분석하기 어렵기 때문에, 추후 빛간섭단층혈관조영술과 같은 방법으로 맥락막혈관의 혈류를 측정하여 결절맥락막혈관병증의 저항성과 연관시켜 추가적인 연구를 해 볼 수 있을 것이다. 마지막 한계점으로는 본 연구에서 망막 내 구조의 변화를 확인하기 위해 사용한 딥러닝 프로그램은 비록 연구자의 검증을 거쳐 최종적으로 이미지 분석을 실시하였으나, 이러한 작업이 수기로 진행된 점과 미세한 영역의 경계 부위 차이로 인해 자료 수집 및 분석에 있어 미세한 오류가 있을 수 있다는 점이 있다.
결론적으로, 본 연구에서는 치료받지 않은 결절맥락막혈관병증에서 첫 주사 전과 비교하여 3회 주사 후 망막색소상피박리의 부피의 감소가 작을수록, 주사 전 중간맥락막 혈관층/맥락막모세혈관층 대비 전체 맥락막두께의 평균 비율이 작을수록, 장기적으로 경과 관찰하였을 때 애플리버셉트에 저항성을 보일 가능성이 높은 것으로 나타났다. 이러한 인자들에 대해 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단되며, 애플리버셉트에 저항성을 나타내어 약제를 변경한 경우, 약제 변경 후 보이는 해부학적 변화 및 장기간 시력 예후에 대해서도 고찰이 필요할 것으로 생각된다.
Supplementary materials
Optical coherence tomography (OCT) and its segmented image. (A) Central OCT images were collected. (B) The U-Net-based segmentation algorithm was used to automatically recognize and label regions of intraretinal fluid (IRF, red), subretinal fluid (green), pigment epithelial detachment (blue), and subretinal hyperreflective material (yellow) in different colors. (C) Another OCT image of an included eye. (D) The corresponding segmented image using the segmentation algorithm. Subsequently, the generated images underwent validation by the researcher, and final adjustments to the regions were made using the ImageJ program.
The receiver operating characteristics curve created based on the initial ratio of medium choroidal vessel/ choriocapillaris layer thickness to choroidal thickness. Blue line represents predictability of the initial ratio of medium choroidal vessel/choriocapillaris layer thickness (MCCT) to choroidal thickness (CT). An optimal cut-off value was 0.18. The area under the curve (AUC) was 0.710, p-value of 0.001.
Notes
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
문다영 / Dayoung Moon
Department of Ophthalmology, Konkuk University Medical Center, Konkuk University School of Medicine