전이성 피부 악성 흑색종에서 Pembrolizumab 치료 후 발생한 삼출망막박리

Exudative Retinal Detachment after Pembrolizumab Treatment in Metastatic Cutaneous Melanoma

Article information

J Korean Ophthalmol Soc. 2024;65(6):394-399

Publication date (electronic) : 2024 June 14

doi : https://doi.org/10.3341/jkos.2024.65.6.394

So Hyeon Lee, MD , Yoon Seok Choi, MD , Jin Young Kim, MD , Yu Min Kim, MD , Jae Rock Do, MD , Yong Koo Kang, MD , Dong Ho Park, MD, PhD , Jae Pil Shin, MD, PhD

Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea

이소현, 최윤석, 김진영, 김유민, 도재록, 강용구, 박동호, 신재필

경북대학교 의과대학 안과학교실

Address reprint requests to Jae Pil Shin, MD, PhD Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University, #130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 41944, Korea Tel: 82-53-200-5814, Fax: 82-53-426-6552 E-mail: jps11@hanmail.net

Received 2023 August 2; Revised 2023 September 1; Accepted 2024 May 24.

Abstract

목적

전이성 피부 악성 흑색종 환자에서 pembrolizumab을 사용한 보조항암화학요법 후 발생한 삼출망막박리 1예를 보고하고자 한다.

증례요약

67세 여성이 우측 엄지의 악성 흑색종 및 액와부 전이로 진단받고 pembrolizumab 치료 후 3일 뒤 양안의 시력저하로 내원하였다. 최대교정시력은 우안 0.2, 좌안 0.7이었고 안압은 양안 14 mmHg였다. 안저검사에서 우안의 삼출망막박리 및 맥락막박리와 양안의 맥락막망막주름이 보였다. 빛간섭단층촬영에서 우안의 삼출망막박리와 양안의 맥락막주름이 관찰되었다. Pembrolizumab을 중단하고 경구 및 점안 스테로이드를 투약하였다. 1개월 뒤 시력은 우안 0.5, 좌안 0.8로 호전되었고 삼출망막박리와 맥락막박리는 사라졌다. 3주 후 양안의 삼출망막박리가 재발하여 다시 경구 스테로이드와 사이클로스포린을 복용하였고 1개월 후 교정시력이 우안 0.7, 좌안 0.8로 호전되었고, 양안의 삼출망막박리도 사라져 경구 스테로이드를 천천히 감량하며 치료 중이다.

결론

Pembrolizumab을 투여하는 환자에서 삼출망막박리가 발생할 수 있으며 약물 부작용에 대한 감별진단 및 치료가 필요할 것으로 보인다.

Trans Abstract

Purpose

To report a case of exudative retinal detachment after using pembrolizumab in a patient with metastatic cutaneous melanoma.

Case summary

A 67-year-old woman, diagnosed with malignant melanoma of the right thumb and axillary metastasis, presented with bilateral visual disturbance 3 days after adjuvant chemotherapy with pembrolizumab. Her best corrected visual acuity was 0.2 in the right eye and 0.7 in the left, while the intraocular pressure was 14 mmHg in both eyes. Fundus examination showed serous retinal detachment and choroidal detachment in the right eye, as well as a chorioretinal folding in both eyes. Optical coherence tomography showed exudative retinal detachment and choroidal detachment in the right eye, along with choroidal folding in both eyes. The pembrolizumab was stopped immediately, and the patient began treatment with systemic and topical steroids. After 1 month, the visual acuity improved and there was no exudative retinal detachment or choroidal detachment. However, 3 weeks later, exudative retinal detachment recurred in both eyes. The patient started treatment with oral steroids and cyclosporine, which resulted in the resolution of the exudative retinal detachment after 1 month.

Conclusions

Exudative retinal detachment may occur as a side effect of pembrolizumab treatment. Therefore, a differential diagnosis and appropriate treatment of ocular side effects are necessary.

Keywords: Immune checkpoint inhibitor; Pembrolizumab; Retinal detachment

악성 종양에 있어서 인체의 면역 기능은 매우 중요한 역할을 한다. 만약 인체 내에 정상세포가 아닌 암세포가 발생하게 되면 면역세포들이 반응하여 이를 제거하려고 노력한다. 하지만 암세포는 이러한 인체의 면역 감시 체계를 피하기 위하여 종양 특이적(tumor specific) T세포의 억제수용체(inhibitory receptor)를 활성화시킴으로써 T세포의 기능을 억제하게 되는데, T세포의 기능을 억제 혹은 조절하는 면역체계 중 대표적인 것은 cytotoxic T lymphocyte antigen-4(CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death ligand 1 (PD-L1) 등이다.1 CTLA-4와 PD-1은 T세포의 세포막에 존재하는 수용체(receptor)로 T세포의 하향조절(downregulation)에 관여한다. PD-L1은 암세포의 표면에 존재하는 adaptive ligand로, 이차적으로 T세포 표면의 PD-1과 작용하여 T세포의 기능을 하향조절한다.1 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)는 CTLA-4, PD-1, PD-L1 등에 대한 단클론 항체로, 최근 Food and Drug Administration (FDA) 허가 후 사용되고 있는 약제는 CTLA-4 억제제(Ipilimumab), PD-1 억제제(pembrolizumab, cemiplimab, nivolumab), PD-L1 억제제(atezolizumab, avelumab, durvalumab) 등이다.1 이 중 PD-1 억제제인 pembrolizumab은 T세포의 PD-1에 결합하여 암세포와 T세포의 결합을 방해함으로써 T세포의 기능이 활성화된 상태로 만들어 암세포에 대한 직접적인 항암 작용보다는 암세포에 대한 면역 반응을 활성화시키는 효과를 나타내고 악성 흑색종 및 비소세포폐암 등에서 사용되고 있다.1

Pembrolizumab을 포함한 여러가지 면역관문억제제를 사용한 후 다양한 면역관련 이상 반응(immune related adverse events, IRAEs)이 보고되었는데, 피부 독성, 내분비계 독성(갑상선 기능이상, 부갑상선염, 1형 당뇨병, 뇌하수체 기능부전, 부신피질 기능부전), 간질성 폐렴, 소화기계 독성(위장관 및 간독성) 등이 보고되었다.1 안과적 이상 반응은 드물게 발생하며 0.2-7.6%에서 발생한다고 보고되었다.2-6 그 중 건성안(1-24%)과 포도막염(1%), 중증근무력증 등이 가장 많이 보고되었으며 이외에도 염증성 안와 질환, 각막염, 상공막염, 결막염, 뇌신경마비, 시신경병증 등이 보고되었다.1,2

저자들은 전이성 피부 악성 흑색종을 진단받은 환자에서 pembrolizumab을 이용한 보조항암화학요법을 시행한 후에 발생한 삼출망막박리 1예를 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.

증례보고

우측 엄지손가락의 악성 흑색종 및 액와부 전이(stage lllC)로 진단받은 67세 여성이 pembrolizumab을 이용한 보조항암화학요법을 시행한 후 3일 뒤에 양안의 시력저하 및 우안의 통증이 발생하여 내원하였다. 환자는 흑색종 이외의 기저 질환은 없었으며 안과수술을 받은 병력도 없었다. 외래 첫 방문 당시 최대교정시력은 우안 0.2, 좌안 0.7이었으며 안압은 양안 14 mmHg로 측정되었다. 세극등현미경검사에서 전안부에 염증 소견은 발견되지 않았고, 광각안저촬영에서 양안의 맥락막망막주름과 우안의 이측 주변부 맥락막박리가 발견되었다(Fig. 1A, B). 형광안저혈관조영에서 우안에 점상의 과형광과 맥락막주름으로 인한 선상의 저형광이 관찰되었다(Fig 1C, E). 인도시아닌그린혈관조영에서 저형광 반점과 맥락막주름으로 인한 저형광이 보였다(Fig. 1D, F). 빛간섭단층촬영에서 우안의 황반부에 심한 삼출망막박리와 양안의 맥락막주름이 보였고 맥락막이 비후된 소견이 관찰되었다(Fig. 1G, H). Pembrolizumab으로 인한 삼출망막박리로 진단하고 종양내과와 상의하여 pembrolizumab 중단 및 경구 스테로이드 30 mg과 1% prednisolone acetate 및 1% cyclogyl 점안 치료를 시작하였다. 1개월 뒤 최대교정시력은 우안이 0.5, 좌안은 0.8로 호전되었고 우안의 맥락막박리 및 삼출망막박리도 호전되어(Fig. 2) 경구 스테로이드를 감량하였다. 이후 환자가 방사선 치료 등으로 인해 외래 방문이 어려워 경구 스테로이드를 복용하지 못하였는데, 3주 후에 외래를 방문하였을 때는 재발하여 빛간섭단층촬영에서 양안에 삼출망막박리 소견을 보였다(Fig. 3). 종양내과와 상의하여 다시 경구 스테로이드 30 mg과 경구 사이클로스포린 100 mg을 하루 두 번 복용하였고 1개월 후 양안의 교정시력이 우안 0.7, 좌안 0.8로 호전되었고 양안의 삼출망막박리도 사라져 경구 스테로이드를 천천히 감량하며 치료 중이다(Fig. 4).

Figure 1.

Ultra-wide field fundus photography, fluorescein angiography, indocyanine green angiography and optical coherence tomography at initial visit. Ultra-wide field fundus photographs (A, B) show serous retinal detachment and choroial detachment in the right eye, as well as chorioretinal folding in both eyes. Fluorescein angiography shows pinpoint hyperfluorescence and blocked fluorescence due to chorioretinal folds in both eyes (C, E). Indocyanine green angiography shows macular hypofluorescence due to serous retinal detachment in the right eye (D), and dot-like and linear hypofluorescence due to choroidal folding in both eyes (D, F). Optical coherence tomography demonstrates serous retinal detachment in the right eye and choroidal undulation and thick choroid in both eyes (G, H).

Figure 2.

Ultra-wide field fundus photography and optical coherence tomography after 1 month of treatment. Ultra-wide field fundus photographs (A, B) and optical coherence tomography (C, D) show the resolution of serous retinal detachment and choroidal detachment in the right eye and choroidal folding in both eyes.

Figure 3.

Ultra-wide field fundus photography and optical coherence tomography after 3 weeks without steroids treatment. Ultra-wide field fundus photographs (A, B) and optical coherence tomography (C, D) show the recurrence of serous retinal detachment and chorioretinal folding in both eyes after 3 weeks without steroids treatment.

Figure 4.

Ultra-wide field fundus photography and optical coherence tomography 1 month after resuming treatment. Ultra-wide field fundus photographs (A, B) and optical coherence tomography (C, D) shows the resolution of serous retinal detachment and chorioretinal folding in both eyes 1 month after resuming treatment.

고 찰

면역관문억제제를 사용한 후 발생하는 안과적 이상 반응은 일반적으로 치료 시작 후 수주에서 수개월 이내에 발생한다고 보고되었으며, 70%에서 2개월 이내에 생기고, 치료를 중단하더라도 발생하는 것으로 알려져 있다.2 안과적 이상 반응은 CLTA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제의 순으로 심하게 발생한다고 보고되었다.3,4 이 중 pembrolizumab을 사용한 후 포도막염은 1-1.5% 정도에서 발생하는데, 앞포도막염이 가장 흔하며(37.7-43%), 전체포도막염(34-37%) 및 후포도막염(22-25.7%)의 순으로 나타나고 중간포도막염(0.01%)은 드문 것으로 알려져 있다.3,6,7

Kim et al8은 40명의 환자를 대상으로 면역관문억제제의 사용 후 발생하는 눈 합병증의 위험인자에 대해 보고하였는데, 눈 합병증이 발생한 면역관문억제제는 18명(45%)은 atezolizumab, 13명(33%)은 pembrolizumab, 7명(18%)은 nivolumab, 1명(3%)은 ipilimumab과 nivolumab, 나머지 1명(3%)은 durvalumab과 tremelimumab을 사용하였고 19명(48%)에서 BRAF/MEK 억제제를 같이 사용하였다. 눈 합병증 발생의 위험인자는 이전의 안수술 및 외상 병력, pembrolizumab의 사용 등이었고 신경안과적인 합병증과 foveal interdigitation zone의 두꺼워짐 및 장액망막박리는 각각 뇌전이와 BRAF/MEK 억제제의 사용과 관계가 있다고 보고하였다.

본 증례는 임상 양상이 보그트-코야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada disease, VKH)과 비슷하였는데, 면역관문억제제를 사용한 후 발생한 VKH와 비슷한 증례들이 보고되었다.9-12 Chaudot et al3은 면역관문억제제를 사용한 후 발생한 전체포도막염 중 1/2에서 VKH와 비슷한 양상을 보였다고 보고하였다. 이 중 70%는 악성 흑색종을 치료하던 중 발생하였는데 면역관문억제제를 이용한 악성 흑색종 치료와 VKH와 비슷한 포도막염의 발생 사이의 연관성에 대해서는 아직 잘 알려지지 않았다.3 몇몇 저자들은 정상적인 맥락막의 멜라닌세포와 악성 흑색종세포와의 교차반응(cross reactivity)과 human leukocyte antigen DR4와 같은 유전학적 유사성 등을 원인으로 제시하였다.3,10 Yoshida et al10은 melanin-A, gp100과 같은 종양 관련 항원에 대한 면역반응이 악성 흑색종 세포와 정상적인 멜라닌세포에 동시에 작용하여 VKH와 유사한 포도막염이 생긴다고 주장하였다.

면역관문억제제의 사용 후 발생하는 눈과 관련된 면역관련 이상반응(IRAEs)의 치료는 대부분 점안 스테로이드 및 전신 스테로이드의 투여이다. 이와 관련하여 Common Terminology Criteria for Adverse Events에서는 면역요법의 독성을 심한 정도에 따라 구분하였는데, 포도막염에 관해서는 앞방에 약간의 세포가 보이는 앞포도막염의 경우 grade 1, 앞방에 1+ 혹은 2+ 정도의 염증세포가 보이는 앞포도막염을 grade 2, 앞방에 3+ 이상의 염증세포가 보이는 앞포도막염과 중간포도막염, 뒤포도막염, 전체포도막염을 grade 3, 이환된 눈의 최대교정시력이 20/200 이하인 경우를 grade 4로 분류하였다.7,13 Grade 1의 경우 별다른 치료 없이 면역관문억제제를 사용할 수 있으며, grade 2의 경우 국소 혹은 전신 스테로이드를 사용하고 면역요법은 눈 염증의 정도가 grade 1로 회복될 때까지 중단하기를 권한다. Grade 3의 경우 국소 및 고용량의 전신 스테로이드를 사용하며 필요할 경우 면역억제제를 사용하고, 면역치료제는 일시적 혹은 영구적으로 중단한다. Grade 4의 경우 고용량의 스테로이드를 사용하고 면역치료제는 영구히 중단해야 한다.3,7 본 증례에서도 종양내과와 상의하여 pembrolizumab의 사용을 즉시 중단하였으며 국소 및 전신 스테로이드를 사용하였으나 재발하였고 다시 전신 스테로이드 및 면역억제제를 사용하여 회복되었다. Bricout et al12은 본 증례와 비슷하게 전신 스테로이드의 투여 중단 후 재발한 증례를 보고하였다.

이처럼 면역관문억제제가 염증성 이상 반응을 많이 일으키는 것으로 알려져 있지만 악성 종양 환자에서 면역관문억제제를 사용한 후 안과적 이상 반응이 나타난다면 가면증후군(masquerade syndrome)의 가능성은 철저하게 배제되어야 한다.1,2 안구는 면역 특권을 가진 장기이기 때문에 비록 전신적으로 면역관문억제제에 반응이 좋다 하더라도 안구에 전이가 될 수 있다. 피부의 전이성 흑색종을 진단받고 면역관문억제제를 사용한 후 폐 전이의 병변은 일부 호전되었으나 범포도막염의 형태로 전이를 보이는 사례가 있었으며 전신적으로 관해가 이루어진 피부의 흑색종 환자에서 유리체에 전이성 병변을 보이는 사례도 보고되었다.14,15

따라서 악성 종양을 진단받고 면역관문억제제를 사용하는 환자가 안과적 이상을 호소한다면 암관련망막병증(cancerassociated retinopathy), 흑색종관련망막병증(melanoma-associated retinopathy), 부종양성 노른자모양 망막병증(paraneoplastic vitelliform maculopathy) 등과 같은 부종양증후군(paraneoplastic syndrome)이나 가면증후군의 가능성을 배제한 후 면역관련 이상 반응에 대한 인식이 필요하며 그에 따른 적절한 치료가 필요할 것으로 생각된다.

Notes

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

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Biography

이소현 / So Hyeon Lee

Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University

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