본 연구는 후향적 의무기록 분석 연구로, 모든 과정에서 헬싱키선언을 준수하였으며, 본원의 임상연구심의위원회(Institutional Review Boards, IRB)의 승인을 받아 진행하였다(승인번호: 2023-09-068).

2019년 7월부터 2023년 7월까지 본원 안과를 내원한 갑상샘눈병증 진단 환자 중 고용량 스테로이드 정맥 주사 치료를 시행한 환자 98명을 대상으로 하였다. 과거 갑상샘눈병증으로 스테로이드 및 방사선 치료를 시행한 이력이 있는 환자, 6디옵터 이상의 고도근시/원시 환자, 갑상샘눈병증 외 안과적 질병 및 영향을 줄 수 있는 전신 질환이 있는 환자는 대상에서 제외하였으며, 치료 종료 2개월이 되기 전 외래 방문 소실된 환자 또한 제외하였다. 갑상샘눈병증은 안구충혈, 안구돌출, 눈꺼풀뒤당김, 눈꺼풀부종의 증상이 있으면서 시행한 혈액검사상 갑상샘자극항체(TSAb) 수치가 140 specimen-to-reference control ratio (SRR%) 이상인 경우 진단하였으며,¹¹ 고용량 스테로이드 정맥 주사 치료는 1주 간격으로 methylprednisolone 500 mg 6회, 250 mg 6회로 총 12주간 시행하였다. 대상 환자의 초진 시 나이, 성별, 최대교정시력, 안압, 혈액검사상 셀레늄 수치가 확인되었으며, 초진 및 치료 시행 시작일로부터 6주, 12주 후 그리고 치료 종료 2개월 후 임상 활동도 점수(clinical activity score, CAS), 눈꺼풀각막반사간거리1 (margin reflex distance 1, MRD1), 안구돌출도, TSAb, 갑상샘자극호르몬수용체자가항체(TSHR Ab)가 측정되었다. 안구돌출도는 Hertel 안구돌출계를 이용하여 좌안과 우안의 돌출도를 측정하였으며, MRD1은 세극등현미경을 이용하여 윗눈꺼풀 가장자리에서 동공 빛 반사 지점까지의 거리를 측정하였다. TSHR Ab는 갑상샘자극호르몬 결합억제 면역글로불린 측정법(TSHR binding inhibitory immunoglobulin, TBII)에 의해 측정 후 IU/L로 나타내었으며, TSAb는 Thyretain^TM사(Diagnostic Hybrids, Inc., Athens, OH, USA)의 갑상샘자극면역글로불린 생물학적 측정법(thyroid stimulating immunoglobulin bioassay, TSI bioassay)을 이용하여 검체-참고 표준비율(SRR%)로 나타내었다. 모든 검사 수치는 검사자 간의 측정 차이를 줄이기 위해 한 명의 숙련된 검사자에 의해 측정되었다.

통계적 분석은 SPSS 23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 분석 전 Shapiro-Wilk test를 이용하여 정규성 검정을 시행하였으며, 초진 시부터 치료 종료 2개월 후까지의 임상 양상 변화 확인을 위해 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance)을, 초기 셀레늄 수치와 임상 양상의 변화량 간의 상관관계 확인을 위해 피어슨 상관관계 분석(Pearson’s correlation analysis)을 사용하였다. 통계적 유의성은 p-value 0.05 미만을 유의한 것으로 판단하였다.

대상 환자 98명 중 연구 기준을 만족하는 환자 총 83명이 연구에 포함되었다. 63명이 여성, 20명이 남성이었으며, 평균 연령은 40.87 ± 15.16세, 기저 평균 TSAb는 443.22 ± 143.56 SRR%, TSHR Ab 22.18 ± 36.55 IU/L, CAS 3.37 ± 1.01로 확인되었으며, 피검사상 셀레늄 수치는 평균 130.54 ± 35.50 ng/mL였다(Table 1). 각각의 임상 지표에 대하여 첫 내원 시부터 치료 종료 2개월 후까지를 확인하였을 때(Fig. 1, Table 2), 안구돌출도는 치료 후 기저 수치와 비교하여 2 mm 이상의 감소를 보인 환자가 총 19명(22.9%), 25안이 확인되었으나, 좌/우안 모두 추적 기간 동안 기저 수치와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타낸 시점은 확인되지 않았다. 좌/우안의 MRD1은 치료 6주째 우안 4.21 ± 1.69 mm, 좌안 3.90 ± 1.53 mm, 치료 12주째 우안 4.15 ± 1.55 mm, 좌안 3.90 ± 1.46 mm, 치료 종료 후 2개월에 기저 수치인 우안 4.33 ± 1.65 mm, 좌안 4.05 ± 1.49 mm에 비해 감소된 것을 확인할 수 있었으나(우안 각 p=0.04, 0.02, 좌안 각 p=0.03, 0.06), 치료 종료 후 2개월째에는 우안 4.17 ± 1.56 mm, 좌안 3.92 ± 1.44 mm로 유의한 차이를 보이지 못하였다(우안 p=0.11, 좌안 p=0.24). TSAb는 치료 6주째 388.17 ± 156.18 SRR%, 치료 12주째 336.21 ± 167.75 SRR%, 치료 후 2개월째 341.03 ± 153.70 SRR%로 모두 기저 수치인 443.22 ± 143.56 SRR%에 비해 유의하게 낮은 수치가 확인되었으며(p-value 각 0.003, <0.0003, <0.0003), TSHR Ab 또한 치료 6주, 12주 후 그리고 치료 종료 2개월 후에 각 13.79 ± 28.85 IU/L, 7.83 ± 16.32 IU/L, 7.91 ± 13.07 IU/L로 기저 수치 22.18 ± 36.56 IU/L에 비해 낮은 수치를 보였다(p-value 각 0.002, <0.0003, 0.0003). CAS는 치료 6주, 12주째 그리고 치료 후 2개월째에서 각 2.75 ± 1.16, 2.27 ± 1.22, 1.88 ± 1.30으로 확인되었으며, 치료 전 3.37 ± 1.01에 비해 모두 유의하게 낮은 결과가 확인되었다(p-value<0.0003). 하지만 기저 셀레늄 수치를 대상으로 치료 12주 후 및 치료 종료 2개월 후의 임상 수치 변화량의 관계를 확인하였을 때, 유의미한 상관성을 보인 지표는 없었다(Table 3).

중등도 이상의 갑상샘눈병증 환자에서의 치료에 있어 생물학적 제제를 포함한 다양한 면역억제제 그리고 스테로이드 사용이 고려되어 왔으나, 현재까지는 정맥 내 고용량 스테로이드 주사가 항염증 및 면역억제의 역할을 함으로써 일차 치료로서 정립되어 왔다.¹² 2021년 EUGOGO 가이드라인에 의하면 중등도에서 중증의 환자들에 있어서는 정맥 내 스테로이드를 총 용량 4.5 g, 한주에 0.5 g씩 6주, 0.25 g씩 6주 사용을 권유하며, 복시가 있거나 심한 안구돌출 등이 있는 중증의 환자에서는 0.75 g씩 6주, 0.5 g씩 6주로 총 12주간 7.5 g 주입을 권유하고 있다.⁷ 전신적인 스테로이드 사용에 있어 체중 증가, 당뇨, 위궤양 등의 부작용이 발생할 수 있기에 경구 스테로이드제 복용 또한 고려되어져 왔으나, 여러 연구에서 정맥 내 주입술의 치료 효과가 더 크다는 것이 입증되었고,^13,14 연조직 부종 완화 및 임상지표의 개선 측면에서도 효과적이라는 것이 입증되어왔다.^15-17

본 연구에서는 정맥 내 고용량 스테로이드 주사 치료 후 기저 수치과 비교하여 TSAb, TSHR Ab, CAS가 치료 6주 후부터 치료 후 2개월째까지 수치 감소된 것을 확인하였다. TSHR Ab는 그레이브스병에 있어서 진단 및 예후 예측에 있어 가치 있는 생체표지자로 사용되고 있다.¹⁸ 하지만 아직까지 TSHR Ab 또는 TSAb의 변화 양상이 갑상샘눈병증의 중등도와 상관관계가 있는가에 대해서는 명확히 정립되어 있지 않다. TSHR Ab는 현재 두 가지 측정법으로 측정이 되는데, TSH 결합억제 능력을 측정하는 TBII 및 혈액 내 IgG가 갑상선 세포를 얼마나 자극하는지 보는 c-AMP 생성 정도를 측정하는 TSI bioassay로 나뉜다. Bahn³은 갑상샘눈병증의 질병 활성도와 TSHR Ab 사이에 양의 상관관계가 있다고 하였으며, Eckstein et al¹⁹은 중증의 갑상샘눈병증 환자들에 있어 TBII 수치가 경한 환자들에 비해 확연히 높다는 것을 확인하였지만, Noh et al²⁰은 TBII는 관련이 없으며, TSAb가 갑상샘눈병증의 활동성과 관련 있다는 연구 결과를 보여 아직까지 TSAb와 TSHR Ab의 질병 활성도와의 관계에 있어 서로 다른 의견을 보이고 있다. 본원에서 진행하였던 2021년에서 2022년의 환자들을 대상으로 한 전향적 연구에서는¹⁶ 치료 후 2개월째까지 CAS의 감소와 함께, TSAb, TSHR Ab의 감소를 확인하였었으며, 이번 연구의 결과에서도 유사한 결과를 확인할 수 있었다. 이번 연구는 2019년에서 2023년까지의 환자군을 대상으로 한 연구로서 과거 연구 대상이었던 환자들뿐 아니라 더 많은 환자를 대상으로 시행되었으며, 당시 평가되지 않았던 안구돌출도 및 양안 MRD1 높이의 변화를 확인하여 정맥 내 스테로이드 주사 치료 시행 후의 임상 경과 변화에 조금 더 집중하였다. 안구돌출도 및 양안 MRD1 높이의 변화에 대하여 안구돌출도는 양안 모두 치료 시작 후 추적 관찰 기간동안 유의미한 수치 변화를 보여주지 못하였으나, MRD1은 우안에서는 치료 12주 후까지, 좌안은 치료 6주 후까지는 감소된 것이 보였고 치료 2개월 후에는 치료 전과 비교해 유의한 차이를 보이지 못하였다.

스테로이드 치료 후 안구돌출도 감소의 효과에 대하여 확연한 감소를 보인 연구 결과도 있었으나,²¹ 확연한 차이를 보이지 않는다는 결과를 보인 연구 또한 있다.^15,22 Ohtsuka et al¹⁵은 유의미하지는 않으나 치료 전의 18.6 mm에 비해 치료 1개월 후 17.5 mm, 치료 6개월 후 17.3 mm의 감소된 결과를 보였으며, van Geest et al²²은 스테로이드 치료군의 40%에서 안구돌출도의 향상을 확인, 위약군에서는 22%의 악화를 확인하였다. 본 연구에서는 총 83명 중 19명(25안)에서 치료 전에 비해 치료 후 2개월째 2 mm 이상의 안구돌출도 호전이 확인되었으나, 모든 시점에서 유의미한 향상된 결과는 보이지 않았다. 우안의 경우 치료 전 11.55 mm에서 치료 12주 후 11.51 mm, 좌안의 경우 치료 전 12.10 mm, 치료 시작 12주 후 12.02 mm로 감소된 결과를 보였으나, 양안 모두 치료 종료 2개월째에는 각 11.91 mm, 12.44 mm 로 효과를 보이지 못하였기에 정맥 내 스테로이드 주사 치료 후 안구돌출도의 측면에서는 큰 효과를 볼 수 없다는 위의 연구들과 같은 맥락을 가진다.

본 연구에의 환자들의 치료 전 MRD1은 우안 4.33 mm, 좌안 4.05 mm로 일반인의 평균 4에서 5 mm에서 해당하는 위눈꺼풀뒤당김이 거의 없는 환자들이 대부분이었다. Lee et al²³에 의하면 MRD1 5 mm 이상의 위눈꺼풀뒤당김이 있는 갑상샘눈병증 환자에서 치료 없이도 평균 18개월 이내에 70% 이상에서 정상치에 도달한다는 결과를 보였으며, Marcocci et al⁹ 또한 셀레늄만을 복용한 환자군에서 12개월 내에서 20%의 수치 향상을 확인하였다. 그러나 두 연구 모두 경증 환자들을 대상으로 시행한 연구이며, 수치 향상을 보이기까지 1년 이상의 시간이 걸리기 때문에 중등도 이상의 환자에서는 치료의 시행을 고려하는 것이 좋겠다. 결막 경유 스테로이드 주입술이 위눈꺼풀뒤당김에 효과적이라는 결과가 있었으나,^24-26 정맥 내 스테로이드 주입술 시행 후 MRD1의 감소 즉 눈꺼풀뒤당김의 완화는 보이지 않았다.²⁷ 이는 눈꺼풀뒤당김의 호전 또는 악화가 질병 활성도 또는 갑상샘 상태와 상관없이 일어나며,²³ 결막 경유 스테로이드 주입술을 시행할 시 직접적으로 뮐러근과 눈꺼풀올림근에²⁵ 영향을 주는 것으로 보인다. 본 연구에서는 위눈꺼풀뒤당김의 정도가 경한 환자들이 대상이었으며, 정맥 내 스테로이드 주입술 시행 후 치료 2개월 후에는 치료 전과 비교하여 유의미한 결과를 보기 어려웠기에 조금 더 장기적인 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

갑상샘은 셀레늄의 농도가 높은 것으로 알려져 있으며, 셀레늄과 셀레노단백질은 갑상샘 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이전 연구에 따르면 갑상샘눈병증이 없는 그레이브스 환자들과 비교하여 갑상샘눈병증 환자들은 평균 혈장 셀레늄 수치가 확연히 낮은 것으로 확인되었고,^28,29 현재 EUGOGO 가이드라인에서 경증 이상의 갑상샘눈병증 환자에게 셀레늄 복용을 권장하고 있다. 혈장 셀레늄 수치와 질병 활성도가 상관관계를 보이지 않는다는 결과는 보고되어 왔으나,²⁹ 치료 전 혈장 셀레늄 수치가 치료 예후에 영향을 주는지에 관하여서는 아직 밝혀진 바가 없었다. 본 연구에서는 치료 12주째, 치료 후 2개월째의 변화된 임상 지표와 기저 혈장 셀레늄 수치와의 관계를 확인하였으나, 유의미한 결과는 확인되지 않았다. 셀레늄의 복용에 있어 혈장 셀레늄 농도가 낮은 국가의 환자들에 있어서는 셀레늄 복용이 질병의 진행을 늦추는 것에 효과가 있다고 알려져 있으나¹² 한국, 호주, 북미에서는 셀레늄 농도가 충분하기에 셀레늄 추가 복용하는 것에 대해 효과가 있을지에 대해 아직 명확히 입증된 바가 없다.³⁰ 본 연구의 환자들의 셀레늄 농도는 80.3에서 216.6으로 다양하게 분포하고 있지만 한국인들의 셀레늄 복용이 실제로 질병의 진행에 효과가 있을지에 대하여서는 추가적인 연구가 필요하겠다.

본 연구는 현재 갑상샘눈병증의 일차 치료로 사용되어지는 정맥 내 스테로이드 주입술 시행 후 각종 지표들의 변화 양상을 치료 6주째, 12주째, 치료 후 2개월째에 확인하였으며, 자가항체 수치뿐 아니라 안구돌출도, 눈꺼풀뒤당김, CAS의 임상 양상의 변화에 대해 면밀히 관찰한 점, 또한 기저 혈장 셀레늄 수치의 질병 예후 예측인자로서의 가능성에 대해 알아보았다는 점에서 강점이 있다. 본 연구의 한계점으로는, 첫째, 치료를 시행하지 않은 군과 비교가 없어 갑상샘눈병증의 자연 호전 추세와의 비교가 어려웠다는 점이다. 안구돌출도에 있어서도 치료 후 확연한 효과를 보이지 못한다는 결과를 얻었지만, 앞선 van Geest et al²³의 연구에서 위약군에서 22%의 악화를 경험한 것처럼 치료를 시행하지 않은 군을 따로 두어 결과를 비교한다면 다른 결론을 보일 수 있다. 둘째, 눈꺼풀뒤당김의 자연 호전이 평균 18개월 걸렸다는 점에서 본 연구의 마지막 검사인 치료 후 2개월째, 즉 약 5개월 후는 상대적으로 짧은 추적 관찰 기간인 것으로 생각된다는 점이다. 셋째, 갑상샘눈병증은 양측성일수도, 단측성일수도 있으나 본 연구의 MRD1 및 안구돌출도 값은 양안의 측정값을 모두 포함한 결과로 치료 호전도 확인에 있어서 정상안의 결과가 유입되어 결과에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다는 점이 한계로 보인다. 이에 추후 시행할 연구에 있어서는 전향적 연구로 긴 추적 관찰 기간을 두고 치료를 시행하지 않은 군과 비교를 한다면 더욱 유의미한 결과를 얻을 수 있을 것이라 생각한다.

결론적으로 본 연구를 통해 정맥 내 스테로이드 주입술을 시행할 시 자가항체 수치의 감소, CAS 감소를 확인할 수 있으며, 안구돌출도 및 눈꺼풀뒤당김의 완화의 측면에서는 한계가 확인된다. 기저 혈장 셀레늄 수치는 치료 예후의 확인과 유의미한 연관성을 보이지는 않았다.