J Korean Ophthalmol Soc > Volume 65(5); 2024 > Article
마이코박테리움 압세수스 각막궤양과 아미카신 점안제에 의한 결막 독성

국문초록

목적

마이코박테리움 압세수스 각막궤양 환자 치료 중 아미카신 점안제에 의한 독성 결막궤양을 반복적으로 보인 증례를 보고하고자 한다.

증례요약

73세 여자가 한 달간 지속된 오른눈 충혈과 통증으로 헤르페스 각막염으로 치료 중 전원되었다. 세극등검사에서 각막에 원형 상피결손과 기질침윤 소견을 보였고 배양검사를 실시 후 경험적 치료를 시작하였다. 배양검사에서 마이코박테리움 압세수스가 검출되었고, 감수성 검사에서 퀴놀론계에 내성을 보여 아미카신 점안액을 추가하였고, 각막상피결손은 호전되는 경과를 보였다. 치료 2주째에 각막윤부를 따라 하측 결막에 윤상의 상피결손 및 충혈을 보였고, 아미카신에 의한 결막괴사로 생각되어 점안을 중단하였다. 이후 결막은 호전되었으나 각막 병변의 재발을 보였고, 다시 아미카신을 점안하였으나 결막 독성이 또 생겨 클래리스로마이신과 목시플록사신으로 치료하였고 장기간에 걸쳐 서서히 감량하여 각막에 경한 혼탁을 남기고 치유되었다.

결론

퀴놀론 항생제에 내성을 보이는 마이코박테리움 압세수스 각막염은 여러 약제를 병합하여 장기간의 치료가 필요하며, 아미카신 점안제로 치료할 때 결막 독성 반응이 일어날 수 있으므로 주의를 기울여야 한다.

ABSTRACT

Purpose

This report presents a case of repeated toxic conjunctival necrosis caused by amikacin eye drops in a patient with a corneal ulcer induced by Mycobacterium abscessus (M. abscessus).

Case summary

During treatment for herpetic keratitis with complaints of conjunctival hyperemia and eye pain in the right eye for 1 month. Slit-lamp microscopy revealed a circular corneal epithelial defect and stromal infiltration of her right eye. Gram staining and culture were performed, and eye drops were prescribed for empirical treatment. The bacterial culture grew M. abscessus. Antibiotic susceptibility tests showed resistance to quinolone. The patient was prescribed amikacin eye drops and the corneal epithelial defects improved. Two weeks later, circular conjunctival epithelial defects and hyperemia were observed on the inferior conjunctiva. Conjunctival necrosis caused by amikacin was suspected. The amikacin eye drops were discontinued and the conjunctival lesion improved. However, the patient’s corneal ulcer recurred. The amikacin eye drops were restarted, but conjunctival toxicity recurred, so she was treated with topical clarithromycin and moxifloxacin. The eye drops were gradually reduced and the lesion healed leaving mild corneal opacity.

Conclusions

M. abscessus-induced keratitis resistant to quinolone antibiotics requires long-term combined therapy with multiple drugs. Amikacin eye drops should be used carefully as conjunctival toxicity may occur.

비결핵마이코박테리아(nontuberculous mycobacteria, NTM)는 비정형마이코박테리아의 일종으로 주로 흙, 물, 음식, 동물 등에 널리 퍼져 있는 기회감염균이다.1,2 눈에서는 대표적으로 빠르게 자라는 균인 마이코박테리움 켈로네이, 마이코박테리움 압세수스, 마이코박테리움 포르투이툼이 감염을 일으키는 균으로, 각막염이 가장 흔하다.1,2 이외에도 망막박리수술인 공막돌륭술, 안구적출술 후 보형물에서와 같은 각종 삽입물 관련 감염이 보고되고 있다.2 비결핵마이코박테리아는 상수도 시스템, 수영장, 수술실과 같은 인공 시설물과 일부 살균제에도 살아남아 각종 질환을 일으킬 수 있다. 특히 비결핵마이코박테리아에 의한 각막염은 외상, 라식수술, 눈물길수술, 백내장수술, 콘택트렌즈착용, 스테로이드 안약 사용과 같은 위험인자가 있는 경우에서 주로 발생한다.1-6
비결핵마이코박테리아에 의한 각막염은 진단되기 전까지의 증상 기간이 평균 2.23개월로 길고 특수배지에서 배양되며 일반적으로 가장 많이 사용하는 퀴놀론 항생제에 내성이 흔하여 잘 조절되지 않고 만성적인 결과를 보인다.1 특히 스테로이드를 점안하는 경우에는 더디게 진행하여 치료에 어려움을 겪게 된다. 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus)에 의한 각막염도 수술 후에 흔히 발생하는데, 소독되지 않은 수술 기구에 의한 수술 중 감염일 수도 있으나 수술 후 사용하는 항생제와 스테로이드 안약이 원인일 수도 있다. 마이코박테리움 압세수스에 의한 각막염의 치료 시에 먼저 고려해야 할 것은 효과적인 항생제를 사용하는 것인데, 생체외 항생제 감수성검사에서 아미카신(amikacin)에는 감수성이 높고(75-100%), 퀴놀론 항생제에는 감수성이 낮다(1-73%).1-3
아미카신은 아미노글리코시드(aminoglycoside)계 항생제로 단백질 합성을 방해하여 주로 그람음성 세균을 죽이는 살균 항생제이다.7 눈 질환에서 토브라마이신만큼 흔히 사용되지는 않지만 비정형결핵균이나 노카르디아균에 효과적인 것으로 알려져 점안제로 만들어 사용한다.8 아미노글리코시드 점안제에 의한 독성은 과거에 토끼 각막상피세포 연구에서 항생제에 노출 후 각막상피세포의 감소를 보고하였고,7 또한 각막염 환자에서 강화된 아미노글리코시드 점안제를 사용한 후 결막괴사를 보였다고 보고하였다.8
이에 저자들은 눈물길수술을 받았던 환자에서 발생한 마이코박테리움 압세수스 각막염을 장기간 치료하기 위해 사용하였던 아미카신 점안제에 의한 결막 독성을 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.

증례보고

73세 여자가 1개월 전부터 지속되는 오른눈의 이물감 및 충혈로 개인의원에서 헤르페스각막염으로 치료받다가 전원되었다. 1.5% 레보플록사신 안약과 3% 아시클로바 연고를 사용 중이었고, 10개월 전 눈물흘림으로 개인안과에서 오른눈에 실리콘관삽입술을 시행받고 1.5% 레보플록사신, 0.1% 플루오로메토론 안약을 사용한 기왕력이 있었다.
본원 내원 당시 시력은 오른눈 나안시력 0.3으로 교정되지 않았고, 왼눈 나안시력 0.3, 교정시력 0.9였다. 고혈압과 고지혈증으로 약물 복용 중이었다. 세극등현미경검사에서 오른눈 각막 내측에 2.0×1.8 mm 크기의 원형의 각막상피결손과 각막기질침윤, 특히 작은 흰색의 점들이 각막상피결손의 가장자리를 따라 여럿 관찰되었다(Fig. 1). 전방축농은 없으나 각막상피결손 아래로 수많은 점상의 각막내피침착물을 보였다. 각막도말 후 염색 및 배양검사를 실시하였고 수산화칼륨(potassiom hydroxide, KOH) 도말검사에서 음성으로 나왔지만 진균의 가능성을 배제할 수 없어 0.5% 목시플록사신 점안제, 0.2% 플루코나졸 점안제와 경구 항생제로 경험적 치료를 시작하였다. 외래 치료 5일째까지 각막상피는 조금 회복되었으나 이후 점점 각막부종이 심해지고 오른눈 시력이 0.08로 떨어져 입원 치료하였다. 세균배양 검사에서 각막검체는 항산균도말형광염색, Ziehl-Neelsen 염색, 2% Ogawa 고체배지, CFX 96 touch real-time polymerase chain reaction (PCR)을 이용하여 최종적으로 마이코박테리움 압세수스가 검출되었다. 2.5% 아미카신 점안액을 1시간 간격으로 점안하였고 경구 클래리스로마이신 500 mg을 하루 2회 복용하여 각막상피결손은 호전되는 양상이었다(Fig. 2A). 입원 9일째에 각막윤부를 따라 하측 결막과 내측 결막에 윤상의 결막상피결손 및 충혈을 보여 아미카신 독성으로 생각하고 점안 횟수를 줄였다(Fig. 2B). 각막상피결손이 점차 호전되어 하루 4회까지 아미카신 점안을 줄였고 결막상피결손은 지속되었지만 퇴원하였다. 초진 후 한 달째 외래 진료 시 하부 결막상피결손이 증가하여 아미카신 점안을 중단하고 0.5% 목시플록사신로 유지한 후 결막 병변은 호전되었으나 각막 병변의 재발을 보였다. 이때 외부위탁검사로 시행한 결핵균 항생제 감수성검사에서 목시플록사신을 포함한 퀴놀론계 항생제 등에 내성을 보이고 아미카신, 클래리스로마이신, 이미페넴에 감수성을 보여 다시 아미카신을 농도를 낮춰 2.0%로 점안하였고 클래리스로마이신 경구 복용(500 mg 1T bid)도 다시 시작하였다. 결막상피결손과 충혈도 지속되었으나 각막 병변이 완전히 회복되지 않아 농도를 낮춘 2.0% 아미카신을 지속 사용하였고, 추가로 감수성 결과에서 내성을 보였지만 각막상피 독성이 낮은 0.5% 목시플록사신을 보조적으로 사용하여 장기간에 걸쳐 서서히 감량하였다. 치료 4개월째 원래 각막 병변은 호전되었으나 각막 하부에 작은 상피결손이 생겨 아미카신에 의한 독성으로 생각하고 완전히 중단하였고, 1.0% 클래리스로마이신 점안제를 새로 점안하였다. 이후 원래 병변 옆인 각막 상부에서 각막상피결손과 침윤이 다시 생겨 2.0% 아미카신 점안제를 다시 사용하였다. 수일 후 하부 결막상피결손과 충혈이 다시 생겼으나(Fig. 3), 각막 병변이 호전되지 않아 지속 사용하였고 결막 병변이 심해지면 아미카신을 중단하고, 1.0% 클래리스로마이신과 0.5% 목시플록사신을 사용하였다. 수차례 각막 병변의 악화와 호전이 있었고 1.25% 아미카신 점안제를 사용하여도 수일 후 결막상피결손이 발생하였다. 치료 7개월 이후부터는 1.0% 클래리스로마이신과 0.5% 목시플록사신 점안만으로 유지하였고, 이후 점차 호전을 보여 감량하였다. 1년 6개월까지 점안제를 사용하다가 치료용 콘택트렌즈를 사용 중에 진균인 Candida parapsilosis가 감염되어 0.2% 플루코나졸과 0.2% 암포테리신B를 추가로 사용하였고 수개월에 걸쳐 점차 감량하여 결국 각막에 혼탁을 남기고 치유되었다(Fig. 4). 초진 후 2년 6개월째에 백내장수술을 시행받았고, 각막혼탁 감소를 위해 0.1% 플루오르메토론 스테로이드 안약을 사용하였다. 4년째에 각막혼탁도 감소하였고 오른눈 시력은 나안시력 0.8, 교정시력 1.2까지 호전되었다(Fig. 5).

고 찰

아미노글리코시드 항생제는 비가역적으로 리보솜의 기능을 차단함으로써 세균의 단백질 합성을 방해하여 세균을 죽인다. 여러 눈 질환에서 그람음성균과 포도상구균에 대한 효과로 광범위하게 사용되고 있으며 토브라마이신과 겐타마이신이 녹농균에 대한 일차 약제로 사용된다.8
아미노글리코시드 점안제에 의한 독성은 1989년 생체외 토끼 각막상피세포 연구에서 항생제에 노출 후 30분과 60분에 농도와 무관하게 상피세포가 감소하였다고 보고하였고,7 1991년 각막염 환자에서 강화된 아미노글리코시드 점안제(1.5% 겐타마이신 10예, 1.4% 토브라마이신 1예)를 사용한 후 결막충혈 및 각막윤부를 따라 5-10 mm 떨어진 결막에 창백한 결막상피결손이 생겼고 이를 결막괴사(conjunctival necrosis)라고 하였다.8 이는 결막세포에서 단백질 합성의 억제에 의한 것으로 추정된다고 하였으며 결막상피의 괴사와 이차적인 점액질 축적으로 결막밑 혈관이 보이지 않게 된다고 하였다.8 이 외에도 안내염 치료를 위해 유리체 내로 주입된 아미카신 0.2-0.4 mg이나 저농도 겐타마이신 0.1-0.2 mg도 황반경색(macular infarction)을 일으킨다고 하였다.9,10 또한 Matuska et al11은 노카르디아 각막염을 치료하기 위해 2% 아미카신 점안약을 사용하였으나 반응이 없어 5% 아미카신을 점안하였을 때 위눈꺼풀부종, 결막충혈, 가성막결막염이 생기는 독성 및 알레르기 반응(toxic-allergic reaction)을 보였다고 하였다. 반면 녹농균에 의한 괴사공막염 환자에서 강화된 아미카신(20 mg/mL)을 세척용으로도 사용하고 점안제로도 사용하여 잘 치료하였으며, 특별한 부작용을 보이지 않았다는 증례도 있다.12 본 증례에서는 아미카신 점안액 2.5% 사용 후 결막상피결손 및 가성막을 보이며 결막상피 회복이 지연되며 동시에 결막충혈이 오래가는 부작용을 보였으며 점안을 중단하면 회복되었다. 각막염이 반복적으로 재발되어 아미카신을 다시 사용할 때 1.25%의 낮은 농도를 사용해봤으나 여전히 결막상피결손이 다시 발생하여 기존의 보고에서처럼 농도와 무관하게 생기는 독성 반응으로 생각된다. 그러나 아미카신 점안 횟수가 4회 이하로 감소하면 결막충혈도 감소하는 양상이었다.
아미카신 이외에도 강화된 항생제의 독성을 확인한 여러 증례보고와 생체외 연구들이 있다. 2019년 생후 38일 영아에서 보고된 각막궤양의 증례에서는 5% 세프타지딤 점안액 사용 후 전층 기질침윤, 전체 각막상피결손이 관찰되었고 중단한 지 20일만에 호전되는 경과를 보고하였다.13 2015년 보고된 7명의 각막염 증례에서는 5% 반코마이신과 5% 세프타지딤 병용 요법을 사용 중 각막상피미란이 생겨 0.2% 리네졸리드와 5% 세프타지딤으로 점안약을 전환한 후 각막상피미란이 점차 줄었고, 리네졸리드로 전환 후에는 안구표면의 독성은 더 이상 나타나지 않았다고 보고하였다.14 2000년 생체외 돼지 각막상피세포 연구에서는 강화 항생제에 노출 후 0.1% 암포테리신과 2% 겐타마이신이 각막 독성으로 인해 상피 치유 속도를 늦춘다고 보고하였다.15 2005년 생체외 인간 각막상피세포 연구에서는 반코마이신, 세파졸린, 토브라마이신을 비교하였는데 모두 각막상피 독성을 보였고 세파졸린에서 가장 많이 감소하였다고 보고하였다.16 다른 강화 항생제의 경우 대부분 각막상피의 독성이나 각막기질침윤이 보고되었으나, 본 아미카신에 의한 독성 각결막염 증례의 경우 결막상피결손이 주로 생기는 것이 다른 강화 항생제와 구분되는 임상적 차이점으로 보인다.
마이코박테리움 압세수스는 흔히 물에 오염되어 있는 균으로 가장 병원성이 높고 항생제에 내성을 보이는 빠르게 자라는 마이코박테리아균이다.3 대개 외상에 의한 피부창상이나 술 후 연조직감염으로 잘 발생하는데 면역이 떨어진 환자에서 흔하다. 마이코박테리움 압세수스에 의한 각막염은 흔히 진단이 늦게 되고 서서히 회복되고 치료가 어려워 자주 수술적인 치료가 필요한 경우가 많다. 마이코박테리움 압세수스 각막염은 임상에서 오염된 기구나 물체에서 생기는 경우가 흔한데 백내장수술 후, 라식수술 후, 각막봉합, 포도막염, 스테로이드 안약 사용, 만성 누낭염, 당뇨병에서 많이 발병한다.6 형태학적으로는 차 유리가 깨진 것 같은 형태(cracked windshield)나 위성 병변이 마이코박테리움 각막염의 특징이나 이는 진균이나 노카르디아에서도 보일 수 있다.3 본 증례에서는 특징적인 형태는 없었으나 각막상피결손 내에 작은 흰색의 점들이 가장자리를 따라 있었고 이러한 소견이 마이코박테리움을 의심하는 소견으로 생각된다. 또한 본 증례에서는 눈물길수술 후 스테로이드 안약을 오래 사용하였던 위험인자도 있어 마이코박테리움 감염을 의심할 수 있었다.
마이코박테리움 압세수스 각막염의 치료는 점안 약제에 어려움이 있다. 국내에서 호흡기 검체에서 시행한 감수성 검사에서 목시플록사신에 73%의 감수성을 보인다고 하였으나17 최근의 여러 눈 질환 보고에서는 퀴놀론 항생제에 내성을 보이는 경우가 많다.1,2 아미카신 점안, 클래리스로 마이신 점안, 클래리스로마이신 또는 아지스로마이신 경구 복용이 사용되고 있으며 여러 약제의 병합 사용이 추천되고 있다. 대부분의 항생제 감수성검사는 생체외 검사인데 Caballero et al18은 토끼 각막을 이용한 생체 내 실험에서 목시플록사신이 마이코박테리움 압세수스의 수를 줄이는데 효과적이며 각막염의 치료 및 예방에 유용하다고 보고하였다. 생체외 항생제 감수성검사에서 아미카신이 가장 감수성이 높지만, 실제 임상에서 아미카신은 강화된 형태가 아닌 낮은 농도에서는 각막 침투율이 낮고 독성을 보일 수 있다.4 반면 퀴놀론 항생제는 전방 내로의 침투가 잘 되고 각막상피 독성은 낮은 편이다.4 본 증례에서도 목시플록사신 단독으로는 재발되었고 아미카신 점안으로는 결막 독성을 보였으며, 클래리스로마이신 점안 및 경구 복용의 병합 항생제 치료가 필요하였다. 또 한 가지 고려해야 할 사항으로 마이코박테리움의 완전 사멸까지는 긴 시간이 필요하다는 것인데, 2005년의 증례보고에서 추측해볼 수 있다. 외상으로 인한 마이코박테리움 압세수스 각막염 환자를 1% 클래리스로마이신, 1.5% 아미카신, 0.3% 오플록사신 안약 점안, 클래리스로마이신 경구 복용으로 치료하여 안정이 된 후 6개월에 시행한 시력 교정 목적의 전층각막이식술 후 각막 검체에서 살아있는 마이코박테리움을 보고하였다.19 또한 재발 가능성을 줄이기 위해 장기간의 항생제 치료가 필요하다고 하였다.19 본 증례에서도 안약을 줄이면 원래 병변 인접지역에서 재발하였고 여러 약제의 점안 및 경구 복용 병합 치료가 필요하였다. 잦은 재발로 아미카신에 의한 결막 부작용의 발생을 예상하였지만 감수성이 있는 아미카신을 다시 사용할 수밖에 없었고 농도를 낮춰 사용하였지만 결막 부작용은 지속적으로 발생하였다.
퀴놀론 항생제에 내성을 보이는 마이코박테리움 압세수스 각막염을 아미카신 점안제로 치료할 때 결막충혈, 결막상피괴사와 같은 결막 독성 반응이 일어날 수 있으므로 주의를 기울여야 하며, 마이코박테리움 압세수스균의 완전 사멸을 위해 여러 약제를 병합하여 장기간의 치료가 필요할 것으로 생각된다.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.
Slit-lamp photograph of the right eye at the first visit. (A) Focal corneal epithelail defect and corneal stromal infiltration with multiple small whitish dot were seen. (B) Corneal epithelial defects in the fluorescein staining were observed.
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Figure 2.
Slit-lamp photograph of the right eye at hospital day 9. (A) Decreased corneal epithelial defect and stromal infiltration were seen. (B) The corneal epithelial healing and lower conjunctival epithelial defects in the fluorescein staining were observed.
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Figure 3.
Slit-lamp photograph of the right eye at 5 months follow-up. (A) Diffuse conjunctival hyperemia, conjunctival epithelial defect and pseudomembrane were seen. (B) Lower conjunctival epithelial defects in the fluorescein staining were observed.
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Figure 4.
Slit-lamp photograph of the right eye at 2 years follow-up. Longstanding recurrent satellite lesions were treated with combined antibiotics. Multiple corneal opacities were remained.
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Figure 5.
Slit-lamp photograph of the right eye at 4 years follow-up. Patient had been treated with topical clarithromycin, moxifloxacin, and fluorometholone. (A) Decreased corneal opacity and pseudophakia were seen. Her last visual acuity without correction was 0.8. (B) No epithelial defect in the fluorescein staining were observed.
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정진욱 / Jin Wook Jung
Department of Ophthalmology, Jeonbuk National University College of Medicine
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