본 연구는 단일기관에서 시행한 후향적 연구로 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며 Institutional Review Board(IRB) 승인을 획득하였다(승인번호: N-2310-001-999). 의무 기록 검색을 시행하여 근시성 맥락막신생혈관으로 진단된 환자 중 유리체 내 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor)인 베바시주맙(bevacizumab) 주입술을 시행받고 12개월 이상 경과 관찰이 되었던 경우를 대상으로 하였다. 굴절검사에서 -6.0디옵터보다 심한 근시가 있거나 안축장이 26 mm 이상인 환자만을 포함하였다. 이전 유리체망막수술을 시행받았던 경우, 다른 질병으로 안내주사 및 광역학요법 치료를 받았던 경우, 약시, 심한 매체혼탁, 당뇨망막병증, 고혈압성 망막병증, 습성 나이관련황반변성이 동반된 경우를 제외하였다. 양안에서 진단된 경우는 먼저 발생한 안을 대상으로 하였다.

첫 치료 시 최대교정시력, 현성굴절검사, 구면렌즈대응치, 세극등현미경검사, 안저사진 및 안저검사, 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography; Spectralis^TM, Heidelberg Engineering, Dossenheim, Germany) 및 형광안저혈관조영술을 시행하였다. 환자는 진단 후 연속적으로 2-3회 유리체 내 베바시주맙 주사를 시행받았다. 경과 관찰 기간 동안 빛간섭단층촬영에서 망막하액, 망막내액이 발생된 경우나 안저검사에서 망막출혈이 발생된 경우를 재발로 판단하였으며 이 경우 추가적인 주사 치료를 시행하였다.

자료 분석에는 첫 치료 시와 마지막 경과 관찰 시점에서의 나이, 성별, 구면렌즈대응치, 기저 질환, 수정체 상태, 굴절교정수술 여부, 주사 횟수, 경과 관찰 기간 등이 포함되었다. 빛간섭단층촬영에서 후유리체막이 망막에 남아있지 않고 모두 분리된 경우를 완전 후유리체박리로 정의하였다. 빛간섭단층촬영 소프트웨어에서 분절(segmentation)이 정확하지 않아 중심와 위치에서 수동 측정한 길이를 중심망막두께로 정의하였으며, 황반하 망막색소상피층의 외측 경계와 맥락막공막 경계까지 1:1 μm 모드로 측정한 수직 길이를 맥락막두께로 정의하였다. 첫 치료 시점과 마지막 경과 관찰 시점에서 2명의 안과의사가 측정하였다. 또한 병변이 있는 눈의 빛간섭단층촬영에 대하여 horizontal section, vertical section, raster scan에서 망막층간분리를 평가하였다. 망막의 바깥얼기층과 바깥핵층에서 일어난 층간분리를 외측 망막층간분리로 정의하였고, 속얼기층, 신경절세포층, 망막신경섬유층에서 일어난 층간분리를 내측 망막층간분리로 정의하였다.²²

망막층간분리 진행은 내층 표층황반원공(inner lamellar macular hole), 중심와박리(foveolar detachment), 전체층황반원공(full-thickness macular hole)이 발생하였거나 망막층간분리가 없던 영역으로 넓어지며 100 μm 이상의 높이 증가가 된 경우로 정의하였다.¹⁹ 망막층간분리 발생은 첫 치료 시 망막층간분리가 없었으나 경과 관찰 기간 중 발견된 경우로 정의하였다.²⁴ 망막층간분리의 진행이 있거나 발생된 경우를 악화로 정의하였다. 평가 시 빛간섭단층촬영 영상을 관찰자에게 무작위 순서로 제공하여 판독을 하게 하였으며 의견이 다른 경우 망막 전문의의 결과값을 사용하였다.

통계 분석은 IBM SPSS Statistics version 29.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였으며, 최대교정시력은 통계학적 분석을 위해 the logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하였다. 연속변수의 경우 Mann-Whitney U test를 이용하였으며, 명목변수의 비교에서는 chi-square test를 이용하였다. 망막층간분리 악화에 영향을 주는 위험인자를 알아보기 위해 단변량 로지스틱 회귀분석(univariate logistic regression analysis)을 시행한 후, p값이 0.20 미만인 인자들을 대상으로 다변량 로지스틱 회귀분석(multivariate logistic regression analysis)을 하였다. p값이 0.05 미만인 요인을 통계적으로 유의한 인자로 정의하였다.

전체 54명, 54안이 대상으로 포함되었으며 여성이 47명(87.0%)이었고, 평균 연령은 52.13 ± 10.84세, 평균 경과 관찰 기간은 42.82 ± 27.12개월이었다. 34안(63.0%)은 좌안에서 근시성 맥락막신생혈관이 발생되어 치료받았으며 16안(29.6%)에서 과거 굴절교정수술 병력이 있었고 백내장수술을 시행받았던 환자는 9안(16.7%)이었다. 경과 관찰 기간동안 유리체 내 항혈관내피성장인자 주사 횟수는 평균 6.16 ± 9.25회였다. 첫 치료 시 구면렌즈대응치는 -9.86 ± 6.70디옵터, logMAR 최대교정시력은 0.45 ± 0.29였으며 최종 방문 시점에서의 logMAR 최대교정시력은 0.55 ± 0.32였다. 중심망막두께는 초진 시 325.83 ± 112.16 μm였고 최종 방문 시점에서 220.35 ± 65.46 μm였다. 첫 치료 시 망막층간분리가 17안(31.48%)에서 있었으며 최종 방문 시점에서 24안(44.44%)에서 망막층간분리가 관찰되었다(Table 1).

경과 관찰 기간 동안 11안(20.3%)에서 망막층간분리가 악화되었으며, 그중 망막층간분리가 새로 발생한 경우는 7안이었고, 망막층간분리가 진행한 경우는 4안이었다. 망막층간분리가 진행한 4안 중 1안에서는 망막층간분리가 중심와 박리로 진행하여 수술을 시행받았다(Fig. 1). 망막층간분리가 악화되지 않은 군과 망막층간분리가 악화된 군의 비교에서 첫 치료 시 나이는 각각 50.93 ± 11.94세, 56.82 ± 9.56세였다. 첫 치료 시 logMAR 최대교정시력은 악화되지 않은 군에서 0.44 ± 0.25, 망막층간분리가 악화된 군에서 0.49 ± 0.30이었으며, 최종 방문 시점에서의 시력은 각각 0.52 ± 0.33, 0.69 ± 0.29로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 형광안저혈관조영술 촬영을 통해 맥락막신생혈관을 분류한 결과, 전형맥락막신생혈관은 악화되지 않은 군에서 33안, 악화된 군에서 9안이 관찰되었으며 잠복 맥락막신생혈관은 악화되지 않은 군에서 10안, 악화된 군에서 2안이 관찰되었고 두 군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.537). 후유리체박리 상태를 빛간섭단층촬영을 통해 관찰한 결과, 부분 후유리체박리는 악화되지 않은 군에서 20안, 악화된 군에서 5안이 관찰되었으며 완전 후유리체박리는 악화되지 않은 군에서 23안, 악화된 군에서 6안이 관찰되었고 두 군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.610). 경과 관찰 기간 동안 유리체 내 항혈관내피성장인자 주사 횟수는 악화되지 않은 군에서 5.88 ± 8.34회, 악화된 군에서 7.27 ± 10.85회였으며, 치료 전 맥락막두께는 악화되지 않은 군에서 57.40 ± 44.85 μm, 악화된 군에서 42.64 ± 27.56 μm로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 안축장은 악화되지 않은 군에서 29.21 ± 1.64 μm, 망막층간분리가 악화된 군에서 31.21 ± 2.52 μm로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.011) (Table 2).

유리체 내 항혈관내피성장인자 주사 후 망막층간분리 악화의 위험인자를 알아보기 위하여 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 여기서 p값이 0.2 이하인 인자는 나이(p=0.140), 안축장(p=0.041), 빛간섭단층촬영에서 외측 망막층간분리가 있는 경우(p=0.018)로 나타났다. 이 인자들을 포함하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였으며 안축장(p=0.038, odds ratio [OR]=2.63, confidence interval [CI]=1.053-6.617)이 근시성 맥락막신생혈관에서 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술 후 망막층간분리가 진행 및 발생하는 위험인자로 나타났다. 통계적으로 유의한 결과를 보이지는 못하였지만 치료 전 외측 망막층간분리가 있는 경우 유리체 내 항혈관내피성장인자 주사 후 망막층간분리가 더 악화되는 것으로 확인되었다(p=0.059, OR=18.83, CI=0.889-39.937) (Table 3).

본 연구에서는 근시성 맥락막신생혈관의 치료를 위하여 유리체 내 베바시주맙 주입술을 시행한 환자에서 망막층간분리가 새롭게 발생하거나 기존에 존재하던 망막층간분리가 진행되는지 여부를 관찰하고 이러한 변화와 관련 있는 인자를 분석하였다. Shimada et al¹⁹은 근시견인황반병증의 자연 경과를 관찰한 그들의 연구에서 36.2 ± 6.2개월 동안 망막층간분리의 악화 비율이 11.6%에 이른다고 보고하였는데, 본 연구에서는 42.82 ± 27.12개월 동안 7안에서 망막층간분리가 새로 발생하였고 4안에서 기존에 존재하던 망막층간분리가 더욱 진행되어 총 11안(20.3%)에서 망막층간분리의 악화가 나타났다. 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술을 시행한 경우에 망막층간분리 악화의 비율이 더 높게 나타난 사실은 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술이 망막층간분리의 악화와 관련이 있을 가능성이 있음을 시사하며, 이는 기존 연구 결과와도 일치한다.^8,22 Ceklic et al²²은 유리체 내 라니비주맙(ranibizumab) 주사를 받은 근시성 맥락막신생혈관증(mCNV) 환자의 277안과 반대쪽 눈 197안을 12개월 동안 관찰한 RADIANCE 연구에 포함된 환자들의 데이터를 사후분석(post-hoc analysis)하였다. 이들은 유리체 내 라니비주맙 주입술을 시행한 그룹 중 7안, 시행하지 않은 반대쪽 눈 중 1안에서 망막층간분리가 새로 발생하였다고 하였으며, 라니비주맙 주입술을 받은 눈에서 망막층간분리가 더 많이 발생하였다는 사실로부터 라니비주맙 주입술과 망막층간분리 발생의 관련성을 제시하였다. Huang et al⁸은 망막층간분리와 망막전막이 있는 근시성 맥락막신생혈관증 환자에서 유리체 내 라니비주맙 주입술이 망막층간분리 악화의 원인일 가능성을 제안하였다.

유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술 이후 망막층간분리가 발생 또는 진행되는 기전은 아직까지 분명하지 않으나 다음 몇 가지 가능한 기전들이 제안되었다. Wei et al²⁵은 병적 근시에 의한 망막층간분리가 있는 환자에서 유리체 내 항혈관내피성장인자인 컨버셉트(conbercept)를 여러 차례 주사한 이후에 유리체 내 alpha-smooth muscle actin의 발현량을 측정한 결과, 주사 치료를 받은 군에서 치료를 받지 않은 군보다 alpha-smooth muscle actin의 발현량이 증가해 있음을 확인하였다. Alpha-smooth muscle은 섬유아세포를 포함한 다양한 세포에서의 수축 활동과 관련되어 있으므로 alpha-smooth muscle actin의 발현이 증가하면 주사 부위 망막 내경계막의 수축을 일으켜 망막층간분리가 진행될 수 있다.²⁶ Zhou et al²³은 안구에 항혈관내피성장인자 주입술을 시행하는 경우 유리체 내에 약물을 주입하는 과정이 유리체 교란을 일으킬 수 있으며 약물 용액이 유리체의 액화를 악화시킨다고 하였다. 만약 치료 전에 망막 유리체 간 유착(vitreoretinal adhesion)이 존재하였다면 유리체의 교란과 액화로 인해 망막이 안쪽으로 당겨지는 힘을 받게 된다고 하였다. 또한 항혈관내피성장인자의 주입으로 인하여 맥락막신생혈관이 퇴화되고 수축되며, 중심와주위의 맥락막두께가 감소함으로 인하여 망막이 바깥쪽으로 당겨지는 힘을 받게 된다고 하였다. 이들은 이와 같은 상반되는 두 방향의 힘이 항혈관내피성장인자 주입술 이후 망막층간분리 진행의 이유일 것이라고 하였다. 이외에도 약물의 성분과 무관하게 주사하는 과정에서 작용하는 기계적인 작용이 유리체망막 경계면에 영향을 주어서 망막층간분리의 발생에 기여하였을 수 있다는 의견이 있다.^22,27 본 연구에서 망막층간분리가 악화된 11안 중 6안은 완전 후유리체박리 상태로, 이들은 유리체의 교란과 액화로 인해 망막이 안쪽으로 당겨지는 힘 혹은 유리체망막 경계면에 작용하는 힘을 받을 가능성이 낮으며, 이들의 경우는 그 외의 기전들로 설명할 수 있을 것이다.

본 연구에서는 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술 시행 후 발생한 망막층간분리의 악화와 관련된 위험 요인을 분석하였다. 치료 전 외측 망막층간분리의 존재는 다변량 분석에서는 통계적으로 유의미한 값을 보이지는 못하였으나(p=0.059) 단변량 분석에서는 망막층간분리 악화와 유의미한 관련이 있는 것으로 나타났다(p=0.018). Zhou et al²³ 의 연구에서도 망막층간분리 악화가 있던 눈의 69.2% (13안 중 9안)에 외측 망막층간분리가 있었던 것으로 나타나 치료 전 외측 망막층간분리의 존재가 망막층간분리 악화와 관련이 있을 가능성을 관련 가능성을 제시하였다. 망막층간분리가 있는 눈에서는 망막 내경계막의 견인력이 있는데²⁸ 유리체 내 항혈관내피성장인자가 주입되면 망막하 출혈과 삼출액의 흡수가 일어나고 맥락막신생혈관이 빠르게 수축되면서 망막은 더 강한 견인력을 받게 되어 망막층간분리가 악화될 수 있다.⁴ 이때 망막이 망막색소상피 쪽으로 당겨지므로 외측 망막층간분리가 진행될 가능성이 더 높다.²³ 안축장은 황반부 맥락망막위축 및 유리체망막경계면 관련 인자 등과 함께 망막층간분리 발생의 위험 요인으로 알려져 있으며⁵ 안축장이 길어지면서 망막은 공막에 비해 불충분하게 신장되면서 안쪽으로 향하는 힘을 받아 층간분리가 유발되는 것으로 생각되며⁷ 본 연구에 의하면 망막층간분리의 악화 요인으로도 작용하는 것으로 나타났다. 이 외에 치료 전 망막전막이 있는 경우 망막층간분리가 악화될 가능성이 제시되었으며,^8,22 유리체망막유착이 있는 눈에서 망막층간분리의 악화가 더 많이 일어났다는 보고가 있다.²³

본 연구에서 항혈관내피성장인자 주입술의 시행 횟수가 망막층간분리의 악화와 관련이 없는 것으로 나타났는데 이는 다른 문헌에서와 같은 결과이며²³ 항혈관내피성장인자 주입술을 1회 이상 시행한 경우 망막층간분리의 악화 위험도는 횟수와 상관없이 비슷한 것으로 간주된다. 단, 본 연구에서는 초진 시 근시성 맥락막신생혈관이 진단된 이후 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술을 2-3회 시행하였고, 이후에는 빛간섭단층촬영에서 망막하액, 망막내액이 발생된 경우나 안저검사에서 망막출혈이 발생된 경우에 추가 주입술을 시행하였으므로, 주입술을 시행한 간격이 다양하여 주사 횟수에 따른 망막층간분리의 악화 여부가 적절하게 분석되지 않았을 가능성이 있다. 본 연구에서의 평균 베바시주맙 주사 횟수는 악화되지 않은 군에서 5.88 ± 8.34회, 악화된 군에서 7.27 ± 10.85회이며, 다른 연구들에서 보고한 평균 유리체 내 항혈관내피성장인자 주사 횟수는 경과 관찰 기간에 따라 차이가 있으나 약 2.5-4.9회로 나타났다.^22,23,29 본 연구에서는 진단 후 연속적으로 2-3회 주사를 시행하고 이후 재발하여 치료할 경우에 다시 연속적으로 2-3회 주사를 시행하였으며, 빛간섭단층촬영에서 안정적인 호전을 보일 때까지 치료하였기 때문에 주사 횟수가 상대적으로 많은 것으로 생각된다.

근시성 맥락막신생혈관 치료에 사용된 항혈관내피성장인자의 종류에 따라 망막층간분리의 악화 비율이 달라질 가능성이 존재하지만 이를 밝힌 선행 연구는 없다. 본 연구에서는 베바시주맙을 사용하였는데, 다른 약제를 사용한 선행 연구로는 Zhou et al²³ 및 Huang et al⁸의 연구가 있다. Zhou et al²³은 컨버셉트(conbercept) 주입술 9개월 후 122안 중 12안(9.8%)에서 망막층간분리가 악화되었음을 보고하였고, Huang et al⁸은 라니비주맙(ranibizumab) 주입술 후 81안 중 7안(8.6%)에서 망막층간분리가 악화되었음을 보고하였으며 경과 관찰 기간은 밝히지 않았다. 그런데 이들 연구는 본 연구와 관찰 기간 및 치료 방침이 달라 직접적인 비교가 불가능하다. 따라서 약제 종류에 따른 망막층간분리 악화 위험도의 차이를 알기 위해서는 후속 연구가 필요하다.

우리 연구에서는 치료 전 망막층간분리가 17안(31.48%)에서 있었는데, 이는 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술을 받은 고도근시안을 대상으로 한 다른 연구들에서 나타난 23.8-25.4%보다는 약간 높게 나타났다.^23,24 이 연구들은 반대안을 연구에 포함하지 않았으며, 반대안을 모두 포함하는 연구들의 경우 유병률은 6-14.65% 정도로 나타났다.^22,30 본 연구에서는 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영을 통해 후유리체박리를 평가하였는데, 평균 연령은 52.1세였으며 53.7%에서 완전 후유리체박리가 있는 것으로 나타났다. 이는 파장가변광원 빛간섭단층촬영을 이용한 기존 연구에서 50대 고도근시 환자들 중 54.0%, 60대 고도근시 환자들 중 73.9%에서 완전 후유리체박리가 있었다고 보고한 기존 문헌과 유사한 비율이다.³¹

우리 연구에서는 유리체 내 베바시주맙 주입술 이후 망막층간분리의 악화 비율이 주사 치료를 받지 않은 경우보다 약간 높게 나타났으며 황반부 망막박리나 전체층황반원공 등 수술을 요하는 심각한 합병증이 발생한 사례는 1예가 관찰되었다. 이전의 연구들에서도 소수의 환자에서 망막층간분리가 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술 이후 전체층황반원공이나 황반부 망막박리로 진행된 경우가 있었지만 대부분의 환자에서는 망막층간분리가 안정적으로 유지되었다. 본 연구에서 연구 대상자들의 시력 또한 관찰 기간 동안 비교적 안정적으로 유지되었다. 이는 유리체 내 항혈관내피성장인자 주입술이 고도근시성 맥락막신생혈관 환자의 시력 보존에 효과적이며 심각한 합병증이 일어나는 경우는 매우 드물다는 기존의 연구 결과와 일치한다.^8,10,19,32 따라서 고도근시성 맥락막신생혈관 및 망막층간분리가 동반된 경우에도 규칙적으로 관찰하며 유리체 내 베바시주맙주입술을 시행하는 것이 권장된다. 다만 본 연구에서 치료 전 안축장이 길거나 외측 망막층간분리가 있는 환자에서 망막층간분리가 악화될 수 있는 가능성이 제시되었으므로 이 경우에 해당하는 환자에서는 치료 시 더 면밀한 관찰을 요한다.