Address reprint requests to Eung Kweon Kim, MD, PhD Saevit Eye Hospital, #1065 Jungang-ro, Iisandong-gu, Goyang 10447, Korea 각막이상증은 전신 질환 또는 환경적 요인과는 무관하면서 양안 각막에 대칭적으로 발생하며 천천히 진행하는 유전 질환이다. 과립각막이상증(granular corneal dystrophy)은 1890년 Groenouw1에 의해 처음으로 의학계에 보고된 후 1938년 Bücklers2가 임상적 소견에 따라 과립형, 반점형, 격자형 각막이상증으로 분류하였다. 그 이후 과립형 모습을 보이는 각막이상증은 모두 과립각막이상증으로 불리었으며, 각막이상증의 진료 및 분류의 역사가 길었던 유럽에서 발견되는 특징적인 과립각막이상증과 일치하지 않는 비전형적인 모습을 보이는 경우는 과립각막이상증의 변이형 정도로 간주되었다. 1992년 Holland et al3이 이탈리아 아벨리노 지역 출신의 2개의 가문에서 넓은 과립과 선형 침착 그리고 각막실질의 광범위한 혼탁(diffuse haze)이 보이는 각막이상증을 기존 과립각막이상증과 분리하여 아벨리노각막이상증(Avellino corneal dystrophy)으로 명명, 기술하였다. 이후 1997년 Munier et al4은 각막이상증 표현형과 연관된 transforming growth factor β-induced (TGFBI) gene의 유전자 돌연변이를 밝혀내면서 과거에 과립각막이상증으로 분류된 군에서 유전적으로 서로 다른 두 군의 TGFBI 유전형이 존재함을 보고하였는데, 하나는 555번의 CGG코돈이 TGG로 염기전이가 발생하여 arginine (Arg; R로 표기)이 tryptophan (Trp; W로 표기)으로 대체되어 발생한 Arg555Trp 변이(이하 R555W로 표기)였고 다른 하나는 124번의 CGC코돈이 CAC로 치환되어 arginine이 histidine (His; H로 표기)으로 대체되어 발생한 Arg124His (이하 R124H로 표기) 변이로 확인되었다. 이에 따라 2008년 발표된 International Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) 및 2015년 발표된 IC3D 2nd edition 분류에서 R555W 변이로 인한 제1형 과립각막이상증(granular corneal dystrophy type 1, GCD1)과 R124H 변이로 인한 제2형 과립각막이상증으로 새롭게 명명하기로 하고, R124H 변이를 보이는 질환의 다른 명칭인 Avellino corneal dystrophy라는 병명은 학술적으로 더 이상 사용하지 않기로 하였다.5 그러나 국내의 현재까지의 의학적인 서술 방법은 과립각막이상증이라는 단일 명칭으로 제1형 및 제2형 과립각막이상증을 모두 포함하여 표현하고 있고, 아벨리노각막이상증이라는 용어는 제2형 과립각막이상증의 동형접합자를 의미하는 것으로 되어 있다.
위의 IC3D 분류에 따라 본 논문에서 서술하는 GCD1은 5번 염색체 장완(long arm)에 위치한 TGFBI gene의 555번 코돈에서 생긴 R555W 유전자 변이를 보이는 상염색체 우성 유전 질환이다.6 GCD1의 확진은 세극등현미경검사와 유전자검사를 통해 이루어진다. 유전자 변이로 인해 생성된 비정상 단백질이 각막기질에 침착하며 경계가 명확하고 작은 회백색 혼탁이 양안에 발생하는데 이 혼탁은 20세 이전에 시작되어 나이가 들수록 혼탁의 크기와 수가 증가하고 각막의 심부기질까지 확장되며 시력저하를 유발한다고 기술되어 있다.7 혼탁 형태에 따라 물방울형, 고리형, 빵부스러기형으로 분류하며8 초기에는 각막혼탁이 소용돌이 모양(vortex pattern)으로 관찰되다가 나이가 들수록 눈 오는 모양(snowfall pattern)으로 나타난다는 보고도 있다.6,9
국내에서 GCD1의 유병률은 보고된 바 없으나 주변 국가인 일본이나 중국의 연구에 의하면, 일본에서는 GCD2에 이어 제1형 격자각막이상증(lattice corneal dystrophy type 1, LCD1)과 함께 두 번째로 흔한 각막이상증으로 추정되고 있으며,10 중국에서는 가장 흔한 각막이상증으로 보고되었다.11 하지만 현재까지 몇몇 국가와 인종에서 소수의 GCD1 증례가 보고되었으며 형태학적 특징이 서로 일치하지 않는 경우도 있고, 문헌에 실린 몇 개의 사진 또는 몇 가지 수사적인 단어만으로는 안과적인 병변에 대한 표현이 제한됨으로 인하여, 임상 소견을 정확히 파악하고 전달하는 데 한계가 있어 왔다. 따라서 본 연구는 국내 임상에서 수집된 다수의 GCD1 환자들의 나이에 따른 형태학적 특징 및 소견을 각막 사진을 통하여 조사, 발표하고자 한다.
대상과 방법
2005년부터 2022년까지 GCD1으로 진단된 18가족, 30명의 각막 사진을 포함한 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 환자와 가족은 세극등검사에서 나타나는 특징적인 혼탁의 양상을 기준으로 GCD1을 진단받았고 확진을 위해 가계구성원 중 최소 1명 이상에게 유전자검사를 시행하였다. 본 연구는 두 기관에서 자료를 수집하여 각 기관의 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인에 따라 진행되었으며, 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)를 준수하 였다(승인번호: 202307-001-01; 4-2012-0209).
유전자검사는 자료를 수집한 두 기관에서 진행되었다. 6명의 환자에게는 Copan CLASSIQSwabs® 155C (Copan Diagnostics, Inc., Murrieta, CA, USA)를 이용하여 구강상피를 채취, Avellino Lab USA, Inc. (Menlo Park, CA, USA)를 통해 7500 FAST PCR system (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 이용하여 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)을 수행하였다. 24명의 환자에게는 QIAmp DNA blood kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 말초 백혈구의 DNA를 채취한 후 Maxime PCR premix kit (iNtRON Biotechnology, Seongnam, Korea)를 이용하여 제조사의 지침에 따라 R555W를 포함하는 exon의 프라이머 (primer)로 PCR을 수행하였다.
유전자검사를 통해 GCD1으로 확진된 환자와 가족의 모든 세극등 사진을 분석하여 시간 경과에 따른 혼탁의 변화를 관찰하였고, 사진을 분류하여 연령 간 차이를 관찰하였다. 초진 시 안과적 수술력이 있는 사람은 없었으나, 초진 이후 추적 관찰 과정에서 5명의 환자가 각막혼탁 제거를 통한 시력 향상을 위하여 치료레이저각막절제술(phototherapeutic keratectomy, PTK)을 시행받았으며 이런 경우 수술 이전에 촬영된 각막 사진과 촬영 시 나이를 기준으로 연구를 진행하였다.
결 과
남성 11명, 여성 19명으로 이루어진 연구 대상 환자의 연령은 평균 35.7세(3-70세)였으며, 모두 이형접합자였다(Table 1). 모든 환자에서 자료 수집 이전에 굴절수술, 백내장수술력은 없었으며, PTK의 경우 시술 전의 각막 사진이 수집, 분석될 수 있었다. 각막혼탁은 제일 어린 3세 환자를 포함하여 모든 환자(30명, 60안)에서 관찰할 수 있었고, 이 중 28명 환자(56안, 93.3%)에서 각막침착물이 표면에서 탈락한 흔적(drop-off)을 함께 관찰할 수 있었다. 탈락 흔적이 관찰되지 않은 2명의 환자는 모두 5세 미만의 환자로, 6세 환자부터 매우 작은 탈락 흔적의 병변을 관찰할 수 있었으며 9세 이상의 환자에서는 탈락 흔적을 명확하게 관찰할 수 있었다(Fig. 1).
표면 침착물이 탈락한 후 같은 위치에서 다시 재발하는 혼탁을 관찰할 수 있었다. 이때 혼탁은 탈락한 병변 덩어리의 주변부 가장자리에 남은 혼탁 병변에서 재발하기 시작하여 처음에는 얇은 반지모양으로 관찰되다가 이후 재발이 많이 진행되면서 가장자리에서 중심부로 혼탁이 확장되면서 두꺼운 고리모양 또는 도넛모양으로 관찰되었다(Fig. 2).
과립 혼탁의 개수는 나이가 들면서 증가하고 모양도 커지는 경향을 보였으나 침착물의 탈락과 재발이 반복적으로 진행되면서 전반적으로 변화가 많았다(Fig. 3). 이로 인해 환자들의 연령별 각막 사진을 통해 각막혼탁의 정도와 연령 사이의 연관성을 관찰하는 데 한계가 있어 같은 가계구성원 중 다른 연령대의 각막 사진과 fourier-domain optical coherence tomography (FD-OCT)를 비교하였다(Fig. 4). 12세 남환과 그의 모친 36세 여환의 각막 사진을 비교하였을 때, 12세 남환보다 36세 모친의 각막에서 희미한 혼탁부터 매우 진한 혼탁까지 다양하게 관찰할 수 있었다. FD-OCT에서도 12세 남환의 경우 모든 과립성 병변이 보우만층에 가까이 모여 있지만 36세 모친의 경우 엷은 혼탁들은 보우만층 가까이에 있고 매우 진한 혼탁은 보우만층으로부터 약 150 µm의 각막심부기질부터 시작하여 약 100 µm 두께로 위치해 있음을 관찰할 수 있었다.
고 찰
현재의 각막이상증 분류에서는 2008년 이후 GCD1과 GCD2를 형태학적 및 유전학적으로 구별하고 있다. 현재 국내에 발간된 “각막” 교과서 최신판(제3판, 2013년 발간)에 따르면, GCD1은 5번 염색체 장완(5q31)에 위치한 TGFBI 유전자의 R555W 돌연변이에 의해, GCD2는 R124H 돌연변이에 의해 발생한다는 유전적인 차이는 기술되어 있으나 그외에 제공되는 형태학적 자료가 부족한 상황이다.12 이에 따라 일반 안과의사들이 그 교과서 내의 기술에 의존하여 유전자검사 없이 형태학적 차이에 따른 분류를 하기에는 어려움이 있다. 본 연구에서는 국내에서 GCD1으로 확진받은 환자들을 다수 수집하여 단편적으로만 기술되던 국내 발생 GCD1의 다양한 형태학적 소견에 관하여 기술하고자 하였다.
이 연구에 포함된 총 30명의 환자 중 3세부터 10세 이하 환자는 모두 6명으로, 모두 각막혼탁을 관찰할 수 있었으나 5세 이하의 환자 2명(각각 3세, 4세) 모두 양안에서 보이는 매우 작은 점상 혼탁은 아직 선명하지 않아 세극등으로 자세히 관찰할 때에만 확인할 수 있었다. 5세가 넘는 나머지 4명의 환자에서는 세극등검사에서 한 눈에 확인할 수 있는 다수의 경계가 뚜렷한 회백색의 혼탁이 있었다. IC3D 문헌에서는 GCD1이 유년기에, 이르면 2세에도 발생할 수 있다고 하였으며6 본 연구에서는 만 3세 환자에서도 각막혼탁이 관찰되어 IC3D에 기술된 내용에 부합하는 것으로 나타났다. 또한, Okada et al13은 동형접합자로 심한 표현형을 보이는 가계를 분석하였을 때 6세부터 각막혼탁이 나타났다고 보고하였는데 본 연구의 환자들은 모두 이형접합자임에도 5세 이전부터 각막혼탁이 관찰되었으므로 유전자형과 증상 발현 시기 사이의 연관성 여부에 대해서는 단언하기 어렵다고 생각된다. 본 연구 결과를 고려할 때 임상에서 GCD1 환자의 가계구성원을 함께 진료할 경우 나이가 어린 환자에게도 반드시 세극등검사를 통한 자세한 각막 관찰이 필요할 것으로 판단된다.
6세 이후부터 각막표면침착물의 탈락이 시작되면서 혼탁이 점차 다양한 모양으로 나타났다. 6세 이상의 환자 총 28명의 모든 각막에서 물방울모양(drop-shaped) 또는 빵부스러기모양(crumb-shaped)의 혼탁으로 시작하여 중심부가 탈락하면서 보이는 얇은 반지모양(ring-shaped)의 혼탁과 이후 반지모양의 혼탁 부위에서 다시 재발하는 혼탁이 진행하여 다시 반지의 중심부로 혼탁이 두꺼워지면서 보이는 고리모양(annular-shaped 또는 doughnut 모양)의 혼탁이 관찰되었다. Han et al14은 GCD2 환자 5명, GCD1 환자 1명의 각막을 관찰하고 과립각막이상증에서 재발성 각막미란(recurrent corneal erosion)으로 인해 과립성 혼탁이 보우만층과 함께 탈락하는 현상이 있음을 보고하였다. 본 연구에서는 침착물 탈락으로 인한 반지 또는 고리모양의 혼탁이 6세부터 5개 미만으로 관찰되기 시작하였으며 9세 환자에서는 고리모양의 혼탁이 10개 이상 관찰되었고 또 다른 9세 환자에서는 다수의 혼탁이 무리 지어 한꺼번에 탈락(patchy drop-off)하는 병변을 보이는 경우도 있었다. 따라서 각막침착물의 탈락은 GCD1에서 매우 흔하게, 이른 나이에, 잦은 빈도로 발생하는 것으로 보인다. GCD1에서의 각막혼탁을 이루는 각막침착물은 표층과 기질뿐만 아니라 상피의 기저세포층과 보우만층 사이에도 분포하는 것으로 알려져 있는 바7,15 이러한 이유로 GCD1에서는 생성된 각막침착물이 이른 나이부터 다양한 크기로 쉽게 탈락할 수 있을 것이라고 생각된다.
본 연구는 후향적으로 진행되어 모든 환자에게 FD-OCT를 시행하지 않았지만 2명의 FD-OCT를 분석한 결과 모두 각막 표층에서 침착물이 관찰되었으며 Han et al14의 발표와 같이 침착물이 깎여져 나간 분화구 모양의 병변과 부분적인 보우만층의 소실을 관찰할 수 있었다. 본 연구의 같은 가계구성원의 FD-OCT를 비교하였을 때, 10대 환자의 FD-OCT에서는 모든 혼탁이 보우만층 가까이에서 관찰되었으나 30대 환자의 FD-OCT에서는 깊은 기질에서도 혼탁이 관찰되었으며 혼탁의 두께도 훨씬 두꺼운 것으로 관찰되었다. 기질 심부에서 관찰되는 이러한 혼탁들은 세극등검사에서 주변 고리형 혼탁에 비해 더 선명하고 밀도 있는 빵부스러기형 혼탁으로 관찰된다. Hong et al16은 GCD2에서 관찰되는 침착물을 형태에 따라 광범위한 기질혼탁(diffuse stromal haze), 과립성(granular) 혼탁, 선형(linear) 혼탁 세 가지로 분류하여 FD-OCT를 통해 혼탁의 깊이를 조사하였는데 광범위한 기질혼탁이나 과립성 혼탁은 보우만층 바로 아래에서 관찰된 반면 선형 혼탁은 혼탁의 상부경계면과 보우만층과의 간격이 평균 65.4 ± 48.0 µm로 각막기질 깊은 곳에 위치해 있었으며 혼탁의 두께도 3-4배 더 두꺼운 것으로 보고한 바 있다. GCD1에서도 세극등으로 관찰되는 혼탁 형태에 따라 혼탁의 깊이가 달라질 것으로 생각되는데 이에 대해서는 추가적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
GCD1에서 혼탁의 개별적 형태에 따라 물방울형, 빵부스러기형, 반지형 혼탁으로 나누기도 하지만 혼탁의 전체적인 분포에 따라 vortex형과 classic형으로 분류하기도 한다. Vortex형은 대부분 혼탁이 각막 하부에서 불꽃모양처럼 여러 방향으로 방사상으로 뻗어나가는 듯한 형태로 관찰된다. 1938년 Bücklers2에 의해 vortex형이 처음으로 보고되었으며 Weidle and Lisch8는 후에 vortex형의 각막혼탁이 GCD1 의 초기에서 나타나는 3가지 임상 단계와 연관이 있다고 보고하였다. IC3D 문헌 설명에 의하면 GCD1이 소아 환자에서 vortex형으로 발현되고 나이 들수록 과립의 크기와 수가 증가하면서 눈 내리는 모양으로 진행한다고 하였고 Kattan et al9은 유전자검사를 통해 GCD1으로 확진된 멕시코인으로 구성된 한 가계구성원 8명과 이탈리아인으로 구성된 가계구성원 20명의 각막 사진을 분석하였는데, vortex형은 멕시코인 가계의 88%, 이탈리아인 가계의 20%에서 관찰되었으며 연령층은 9세부터 65세까지 다양하였다고 하였다. 이번 저자들의 연구에서는 vortex형은 1명에서만 관찰되었으며 나이는 26세였다. 따라서 GCD1의 표현형 중 하나인 vortex형은 어린 나이에 국한되어 발생하지는 않는 것으로 생각되며 vortex형을 나타내는 환자의 비율이 민족마다 큰 차이를 보이는 것은 유전적 배경 및 환경적 요인의 차이 등 복합적 원인이 작용하는 것으로 보인다.
현재까지 표현형이 다른 TGFBI 연관 각막이상증의 표현형과 그에 관련된 특정 유전자 돌연변이들이 밝혀졌지만 같은 유전변이 안에서도 보다 다양한 표현형을 가진 환자들이 추가적으로 보고되고 있고, 임상 소견과 유전자 변이를 완벽하게 상응시키는 것은 불가능하므로 유전자검사로 각막이상증을 확진하기 전에 임상 형태학적 소견만으로 정확히 진단하는 것은 여전히 어려운 과제로 남아있다. 하지만 빠른 임상적인 진단만을 위해서라도 유사한 다른 각막이상증, 대표적으로 GCD2와 임상 소견의 차이를 인지할 필요가 있어 추후 두 질환의 각막혼탁 양상을 비교하는 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로, 본 연구에서는 국내 GCD1 환자들의 각막 사진을 분석하여 형태적 특징을 제시하였다. 6세 이상의 모든 환자에서 각막 보우만층에 가까이 위치한 표면 침착물의 탈락이 관찰되었으며 이후 탈락된 병변의 가장자리부터 재발하는 과정을 반복하며 혼탁의 크기와 깊이에도 많은 변화를 보였고 선명한 빵부스러기혼탁의 경우 방울형, 고리형 혼탁에 비해 기질 심부에서 관찰되었다.
PDF Links
PubReader
ePub Link
XML Download
Full text via DOI
Download Citation
Print
