Address reprint requests to Woong Sun Yoo, MD, PhD Department of Ophthalmology, Gyeongsang National University Hospital, #79 Gangnam-ro, Jinju 52727, Korea 파킨슨병은 흔한 진행하는 신경변성 질환으로 운동성과 비운동성 증상이 주로 나타난다.1 운동 증상으로는 운동느림증, 안정시 떨림, 강직이 대표적이며 비운동성 증상으로는 인지기능 저하, 우울감, 불안, 수면장애, 급속 안구운동 등이 나타날 수 있다.1,2 비운동성 증상 중 안과적 증상도 흔하다고 알려져 있으며, Turcano et al3은 초기 파킨슨병 환자의 78%까지 영향을 준다고 보고하였다. 안과적 증상으로는 색각이상, 대비감도 저하, 환시 등이 보고된 바 있다.2-5 파킨슨병에서 운동성 증상이 특징적이지만 운동성 증상은 도파민 신경세포가 50-60% 이상 손상되었을 때 발생하기 때문에 초기에는 비운동성 증상이 먼저 발생할 수 있다.6 따라서 파킨슨병이 의심되는 환자에서 파킨슨병의 조기 진단에 비운동증상의 유무가 진단에 도움이 될 수 있을 것으로 생각되며, 특히 안과적 증상을 가진 환자에서 망막의 신경세포 변성의 확인은 파킨슨병의 조기 진단에 도움이 될 수 있을 것이다.
파킨슨병은 흑색질의 도파민 신경세포의 손실과 병리학적으로 관찰되는 알파-시뉴클레인(α-synuclein)이라는 단백질이 침착되어 형성되는 루이소체가 특징이다.2 망막의 내핵층과 속얼기층의 경계에 도파민 작용성의 A18 무축삭세포가 있다.7 초기 파킨슨 환자에서 도파민세포의 변성은 중추신경계뿐 아니라 망막에서도 관찰되기 때문에8 망막의 신경절세포층에서 도파민세포의 소실은 시신경유두 주변 망막신경섬유증 및 신경절세포-속얼기층의 구조적 변화를 유추해볼 수 있다.9 또한 파킨슨 유전자 모델 동물실험에서 α-synuclein 단백질이 망막혈관벽에 축적되는 것으로 보고되었다.10 따라서 파킨슨병에서 망막의 미세혈관의 변화도 나타날 수 있음을 시사한다.
빛간섭단층촬영술(optical coherence tomography, OCT)과 빛간섭단층촬영혈관조영술(OCT angiography, OCTA)은 비침습적 진단 장비로 망막의 단면과 망막 내 미세혈관의 생체 내 고해상도 촬영을 가능하게 하였다. 또한 OCT와 OCTA를 통해 다발성경화증과 같은 퇴행성 질환에서 질병의 진행 양상을 파악하기 위한 효과적인 방법으로 최근 많이 보고 되고 있다.11,12 파킨슨병에서도 OCT와 OCTA를 활용하여 망막의 구조적인 변화에 대해 많은 보고들이 있으며4,13-18 이를 통해 초기 진단과 질환의 진행 양상을 객관적으로 평가하는 데 도움이 될 것으로 생각된다. 하지만 한국인 초기 파킨슨병 환자를 대상으로 보고된 연구가 없어 본 연구에서는 한국인 초기 파킨슨병 환자에서 파장가변광원 OCT (swept source OCT, SS-OCT)와 OCTA (swept source OCTA, SS-OCTA)를 이용하여 망막신경섬유층(retinal nerve fiber layer, RNFL) 및 신경절세포-속얼기(nerve fiber layer-ganglion cell inner plexiform layer, NFL-GCIPL)의 두께와 황반부의 미세혈관밀도를 건강한 대조군과 비교하여 초기 파킨슨병의 변화를 확인하고 OCT와 OCTA의 파킨슨병의 조기 진단에 있어 유용성에 대해 고찰하고자 한다.
대상과 방법
경상국립대학교병원에서 한 명의 동일한 신경과 전문의가 movement disorder society clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease (MDS-PD Criteria)를 기준으로 하여 진단한 초기 파킨슨 환자군 22명, 43안과 대조군 20명, 40안을 대상으로 의무기록을 분석하여 후향적 연구를 시행하였다. 파킨슨병 증상의 정도는 혼과 야의 스케일(Hoehn and Yahr scale)로 평가하였으며 유병 기간도 비교하였다. 당뇨나 약물로 조절되지 않는 고혈압 또는 저혈압을 진단받았거나 치매나 다발성 경화증 등 파킨슨 이외의 신경학적 질환을 가진 환자는 제외하였다. 또한 녹내장, 망막 및 시신경 질환을 가지고 있거나 안압이 21 mmHg 이상인 경우, 매체혼탁이 있는 환자도 제외하였다. 본 연구는 후향적으로 의무기록을 분석한 피험자 동의 면제 연구로, 경상국립대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회의 승인(GNUH-11-010)을 받았으며, 모든 연구 과정에서 헬싱키선언을 준수하였다.
모든 환자에서 자세한 병력 청취와 최대교정시력, 비접촉성 안압검사, 각막굴절력검사, 세극등현미경검사, 안저 촬영 및 Topcon’s DRI Triton® (Topcon Corporation, Tokyo, Japan)을 이용하여 SS-OCT, SS-OCTA를 시행하였다. SS-OCT로 유두주위신경섬유층(peripapillary RNFL, pRNFL) 두께, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 원의 황반부 1 mm의 중심황반두께(central macular thickness, CMT), NFL-GCIPL 두께(상측, 하측, 이측, 비측)를 자체 내장되어 있는 알고리즘의 소프트웨어(IMAGEnet® 6, Topcon Corporation, Tokyo, Japan)를 이용하여 자동 측정하였다. SS-OCTA는 황반중심오목을 기준으로 4.5×4.5 mm의 범위를 측정하였으며, 측정값으로는 표층망막혈관밀도 및 심층망막혈관밀도를 상측, 하측, 이측, 비측으로 나누어 내장된 소프트웨어(IMAGEnet® 6, Topcon Corporation)에 의해 계산된 값을 사용하였다. 표층모세혈관은 내경계막의 2.6 μm 아래에서 내망상층과 내핵층 경계부의 15.6 μm 아래까지, 심부모세혈관은 내망상층과 내핵층 경계부의 15.6 μm 아래에서 70.2 μm 아래까지로 정의되었다(Fig. 1).
통계적인 분석은 SPSS® 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다. 파킨슨병 환자군과 대조군의 비교에서 연속형 변수는 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수는 카이제곱검정을 이용하였다. 또한 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선과 ROC 곡선아래면적(area under ROC curve, AUC)은 MedCalc® 22.001 (MedCalc Software, Ma riakerke, Belgium)을 사용하였다. p값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다.
결 과
파킨슨 환자군 중 외상으로 인한 안구 위축으로 1안을 제외한 총 22명 43안의 환자군과 20명 40안의 대조군으로 비교 분석하였다. 대조군과 환자군의 인구학적, 임상적 특징의 비교에서 평균 나이는 각각 60.52 ± 12.28세, 62.68 ± 7.86세로 유의한 차이를 보이지 않았으며, 최대교정시력, 안압 및 구면렌즈대응치도 두 군의 차이는 없었다. 환자군에서 평균 파킨슨병 이환 기간은 4.05 ± 2.95년이었으며 혼과 야의 스케일(Hoehn & Yahr scale)은 평균 1.23 ± 0.25점의 초기 파킨슨에 해당되었으며, 전반적 퇴화 척도(global deterioration scale)는 평균 2.00 ± 0.61단계였다(Table 1).
SS-OCT로 측정한 CMT는 두 군 간의 유의미한 차이가 없었으나, pRNLF 두께는 상측, 하측, 이측, 비측 모든 영역에서 환자군에서 감소되어 있었으며, 상측의 두께는 두 군 간의 통계학적인 차이가 나타났다(Table 2). NFL-GCIPL 두께 비교에서 대조군은 상측, 하측, 이측, 비측이 각각 94.70 ± 9.35, 93.32 ± 9.16, 90.18 ± 6.32, 93.11 ± 8.75 μm에 비해 환자군은 각각 92.05 ± 4.96, 91.32 ± 7.48, 84.74 ± 6.82, 91.32 ± 7.47 μm로 모든 영역에서 대조군에 비해 감소되어 있었으며, 이는 통계학적으로 유의하였다(Table 2).
SS-OCTA를 이용하여 측정한 황반부의 표층망막혈관밀도는 모든 영역에서 대조군과 환자군 사이에 의미 있는 차이가 없었으며, 황반부의 심층망막혈관밀도 역시 마찬가지로 모든 영역에서 두 군의 통계학적 의미를 가지는 차이가 없었다(Table 3).
구역별 NFL-GCIPL의 두께를 통해 파킨슨병 환자군과 대조군의 구분의 유용성을 확인하기 위해 시행한 ROC 곡선을 이용한 분석 결과에서 AUC 값은 상측, 하측, 이측, 비측에서 각각 0.768 (95% confidence interval [CI], 0.662-0.853), 0.722 (95% CI, 0.612-0.814), 0.828 (95% CI, 0.741-0.910), 0.728 (95% CI, 0.619-0.820)이었으며 절단값(cut-off value)은 각각 92, 91, 86, 90 μm이며, 모든 영역에서 통계적으로 유의하였다(Table 4, Fig. 2).
고 찰
본 연구는 한국인 초기 파킨슨병 환자와 정상 대조군에서 SS-OCT와 SS-OCTA를 이용하여 pRNFL층과 NFL-GCIPL층의 두께와 황반부의 미세혈관밀도를 비교한 후향적 단면 연구로 초기 파킨슨에서 나타나는 황반부의 변화를 보고자 하였다. 파킨슨병에서 보이는 시각장애의 원리는 아직 명확하게 밝혀지지 않았으나, 시각피질과 망막의 이상으로인한 것이라고 보고된 바 있다.19 망막의 구조적 이상은 비침습적 진단 도구인 SS-OCT를 이용하여 볼 수 있으며 망막의 구조적인 변화를 통해 다발성 경화증과 같은 신경변성 질환의 변화를 효과적으로 평가해 볼 수 있다.11,12 파킨슨병에서도 OCT를 이용하여 환자의 황반부 두께를 비교한 연구들이 보고되었고, Altintaş et al14은 건강한 대조군에 비해 파킨슨병 환자에서 상측과 비측의 pRNFL층이 유의하게 얇다고 보고하였다. Satue et al15은 본 연구와 동일한 SS-OCT를 사용하였으며 파킨슨병 환자군에서 모든 영역의 pRNFL층에서 유의하게 얇다고 보고하였다. 본 연구 결과 한국인에서도 파킨슨 환자의 경우 대조군에 비해 모든 영역에서 pRNFL층의 두께가 얇지만 상측부에서만 통계적으로 유의하게 감소되어 있었다.
NFL-GCIPL 두께의 경우 Satue et al15은 파킨슨병 환자에서 신경절세포층의 하이측 구역의 두께가 감소되어 있다고 보고하였으며 Moschos and Chatziralli16는 평균 신경절 세포복합체(ganglion cell complex) 두께가 파킨슨병 환자에서 낮음을 보고하였다. 본 연구에서도 이전 연구와 영역은 다르지만 대조군에 비해 파킨슨병 환자군에서 모든 영역의 NFL-GCIPL층 두께는 유의미하게 얇은 것으로 분석되었다. 이를 통해 한국인 초기 파킨슨병 환자에서도 망막신경변성이 나타남을 확인할 수 있다. 하지만 Roth et al17은 파킨슨병 환자군에서 망막외층의 두께는 얇지만 NFL-GCIPL 두께는 차이가 없다고 보고하였다. 이는 Roth et al17이 연구의 한계로 밝힌 것처럼 파킨슨 환자군에서 안정 시 떨림과 경직으로 인해 검사 결과에 영향을 미쳤을 수 있다. 본 연구는 초기 파킨슨병 환자를 대상으로 하여 이와 같은 오류를 줄였다.
본 연구에서 구역별 NFL-GCIPL 두께의 파킨슨병의 진단력은 이측에서 AUC가 0.838, 상측에서 0.768, 비측 0.728, 하측 0.722 순서였으며, 특히 이측 NFL-GCIPL 두께의 AUC는 0.8 이상으로 진단력은 우수할 것으로 판단되나, 특이도는 97.50%이나 민감도가 72.09%로 파킨슨병의 진단의 보조적인 역할에 국한될 것으로 생각된다.
파킨슨병의 진행에 명확한 기전은 밝혀지지 않았지만 혈관 변성도 영향을 줄 수 있다고 알려져 있다.20 미세아교세포와 성상세포의 활성 조절이 제어되지 않을 경우 미세환경의 항상성 유지가 어려운데, 이는 α-synuclein 단백질의 축적과 연관 있다고 한다.21 파킨슨 유전자 모델 동물실험에서 이 망막혈관벽에 축적되는 것으로 보고되며10 망막이 중추신경계와 유사성이 있다는 점에서 초기 파킨슨병 환자에서 SS-OCTA를 이용한 망막미세혈관 변화에 대한 평가는 의미가 있을 수 있다. Kwapong et al18은 파킨슨병 환자에서 표층미세혈관의 밀도가 대조군에 비해 유의하게 낮다고 하였으며 표층 망막모세혈관밀도와 GCIPL 두께 감소의 연관성을 보고하였다. Zhang et al4은 파킨슨병 환자에서 표층 및 심층미세혈관밀도는 유의하게 감소되어 있다고 보고하였다.
반면 Rascunà et al13은 파킨슨병 환자와 대조군의 망막미세혈관밀도에는 유의미한 차이는 관찰되지는 않았다고 하였다. 본 연구에서도 표층과 심층부의 황반부 혈관밀도를 비교한 결과 파킨슨 환자군과 대조군 사이에 유의미한 차이는 없었다. 이는 연구의 제한점인 표본 수의 제한, 파킨슨병의 이환 기간 등의 인자의 영향이 미쳤을 가능성이 있다. 또한 한국인 초기 파킨슨병 환자에서 pRNFL과 NFL-GCIPL의 두께는 감소되어 있는 반면 망막미세혈관밀도에는 차이가 없었던 점으로 보아 파킨슨병의 발생 및 진행에 있어 황반부의 미세혈관 변화보다 신경변성이 선행한다는 가능성을 생각해 볼 수 있다.
본 연구의 제한점은 후향적 단면적 연구로 적은 환자 수와 환자 선택 오류가 발생할 수 있다. 파킨슨병은 임상 증상으로 진단하기 때문에 본 연구에서 한 명의 신경과 전문의에 의해 초기 파킨슨병을 진단하였지만 선택 오류가 발생할 수 있다. 따라서 추후 대규모의 코호트 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 본 연구의 파킨슨병 환자군은 모두 파킨슨병 치료제를 복용 중이었기 때문에 약제로 인한 효과를 완전히 배제할 수 없었다. 하지만 연구를 위해 치료제를 중단시키는 것은 비윤리적이고 비실용적이기 때문에 추후 약제로 인한 효과를 완전히 배제하기 위해서는 동물실험 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 본 연구에 사용한 SS-OCTA 장치에서는 오목무혈관 부위의 자동 측정이 불가능하여 비교할 수 없었던 점이 있다. 점차 기술이 발달하고 있으나 망막미세혈관을 정량적으로 측정할 수 있는 장비개발과 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 본 연구는 한국인 초기 파킨슨병 환자들을 대상으로 망막의 구조적 변화를 분석한 최초 연구로 생각되며, 초기 파킨슨병 환자에서 망막미세혈관의 변화는 나타나지 않았지만 망막신경층 두께의 감소는 유의미하게 분석되었으므로 병리생리학적 변화에서 황반부의 미세혈관 변화보다 신경변성이 선행한다는 가능성을 생각해볼 수 있다. 또한 초기 파킨슨병 환자에서 SS-OCT를 이용한 NFL-GCIPL 두께의 측정은 초기 파킨슨병 발견에 유용하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
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