Comparison of the Effects of 0.05% and 0.1% Cyclosporine for Dry Eye Syndrome Patients after Cataract Surgery

Heeyong Han; Sangkyung Choi

doi:10.3341/jkos.2023.64.11.987

J Korean Ophthalmol Soc > Volume 64(11); 2023 > Article

안구건조증 환자의 백내장수술 후 0.05% 및 0.1% 사이클로스포린의 치료 효과 비교

Original Article

Journal of the Korean Ophthalmological Society 2023;64(11):987-1000.

Published online: November 15, 2023

DOI: https://doi.org/10.3341/jkos.2023.64.11.987

안구건조증 환자의 백내장수술 후 0.05% 및 0.1% 사이클로스포린의 치료 효과 비교

한희용, 최상경

한국보훈복지의료공단 중앙보훈병원 안과

Comparison of the Effects of 0.05% and 0.1% Cyclosporine for Dry Eye Syndrome Patients after Cataract Surgery

Heeyong Han, MD, Sangkyung Choi, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Veterans Health Service (VHS) Medical Center, Seoul, Korea

Address reprint requests to Sangkyung Choi, MD, PhD Department of Ophthalmology, Veterans Health Service (VHS) Medical Center, #53 Jinhwang-doro 61-gil, Gangdong-gu, Seoul 05368, Korea
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Received March 31, 2023 Revised May 24, 2023 Accepted October 27, 2023

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국문초록

목적

백내장수술 후 0.05% 사이클로스포린과 0.1% 사이클로스포린 점안액 사용이 안구건조증에 미치는 영향을 비교하고자 한다.

대상과 방법

백내장수술을 받은 안구건조증 환자를 대상으로 의무기록을 조사하여 분석하였다. 술 후 3개월간 0.05% 사이클로스포린을 사용한 군, 0.1% 사이클로스포린을 점안한 군으로 분류하였다. 수술 전, 술 후 2주, 1달, 3달째 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 각결막 염색, 안구표면질환지수, 눈물 내 MMP-9 등의 안구건조증 관련 검사를 시행하여 각 군의 변화를 비교하였으며, 안구건조증 정도에 따라 환자들을 분류하여 각 군의 변화를 확인하였다.

결과

총 84명, 84안이 포함되었다. 전체 환자에서 쉬르머검사는 0.05% 사이클로스포린군에서 수술 전과 비교하여 술 후 3달째 유의한 호전을 보였다. 각결막염색은 0.05% 사이클로스포린군에서는 술 후 3달째 유의하게 향상되었으며, 0.1% 사이클로스포린군에서는 술 후 1달, 3달째 유의한 향상을 보였다. 안구표면질환지수와 눈물 내 MMP-9 검사에서는 두 군 모두 술 후 2주때부터 호전되었다. 전체 환자에서 두 군 간의 수술 전후 안구건조증 개선 정도는 유의한 차이가 없었다. 안구건조증 2단계 환자에서 술 후 3달째 0.05% 사이클로스포린군은 쉬르머검사, 0.1% 사이클로스포린군은 눈물막파괴시간에서 유의한 호전을 보였다.

결론

안구건조증 환자의 백내장수술 후 0.05%과 0.1% 사이클로스포린 점안액을 사용한 두 군에서 모두 안구건조증 증상 및 안구 염증 수치의 호전을 보였으며, 두 약제의 효과는 유사하였다.

Keywords: Cataract surgery, Cyclosporine, Dry eye syndrome, Matrix metalloproteinase 9

ABSTRACT

Purpose

We compared the effects of 0.05% and 0.1% cyclosporine on dry eye symptoms following cataract surgery.

Methods

We retrospectively reviewed the medical records of patients with dry eye syndrome who underwent cataract surgery. The patients were separated into 0.05% and 0.1% cyclosporine groups. Each group had been treated with their routine eye drops for 3 months after cataract surgery. We evaluated dry eye symptoms and signs using the Schirmer test, tear film breakup time (TBUT), corneal and conjunctival staining score, ocular surface disease index (OSDI), and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) testing of the tear film preoperatively and at 2 weeks, 1 month, and 3 months postoperatively. We also compared dry eye symptoms between the groups by dividing all patients according to dry eye severity.

Results

The study included 84 eyes (84 patients). The 0.05% cyclosporine group had an increase in the Schirmer test and improved corneal and conjunctival staining scores at 3 months postoperatively. The 0.1% cyclosporine group had improved corneal and conjunctival staining scores at 1 and 3 months postoperatively. The OSDI and MMP-9 results indicated a significant decrease in both groups at 2 weeks, 1 month and 3 months postoperatively. There were no significant differences in the change in dry eye symptoms after cataract surgery between the 0.05% and 0.1% cyclosporine groups. In the patients with level II dry eye syndrome, the 0.05% cyclosporine group showed a significant increase in the Schirmer test compared to the 0.1% cyclosporine group at 3 months postoperatively. The 0.1% cyclosporine group showed a significant improvement in TBUT compared to the 0.05% cyclosporine group at 3 months postoperatively.

Conclusions

Both 0.05% and 0.1% cyclosporine are effective treatments for improving dry eye symptoms and ocular surface inflammation after cataract surgery. Both eye drops are considered to have similar effectiveness.

Keywords: Cataract surgery, Cyclosporine, Dry eye syndrome, Matrix metalloproteinase 9

안구건조증은 백내장수술 후 환자의 만족도를 저해하는 가장 큰 원인 중 하나이다. 여러 연구에서 백내장수술 후 3개월의 기간 동안 안구건조 증상의 악화, 눈물막파괴시간(tear film break up time, TBUT) 및 눈물 분비능의 감소, 각결막염색지수의 증가 등을 보고하였다.^1,² 백내장수술이 안구건조증 악화에 영향을 미치는 인자로는 국소마취제와 안약 보존제로 쓰이는 벤잘코늄(benzalkonium chloride)의 사용, 수술 중 건조한 환경에의 과도한 노출, 각막신경 절단, 염증세포 및 점액세포의 소실, 마이봄샘기능장애 등을 들 수 있으며³ 외과적 손상으로 인한 산화자유라디칼, 단백분해효소, 프로스타글란딘과 전염증성 사이토카인 등의 생성도 수술 후 안구건조증에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.^4,⁵

백내장수술 후 발생한 안구건조증 치료를 위해 항염증 작용을 가진 사이클로스포린 점안액의 효과를 분석하는 연구들이 진행되어 왔는데, 많은 연구에서 백내장수술 후 0.05% 사이클로스포린을 사용한 환자들의 눈물막파괴시간과 쉬르머검사 수치에서 호전이 나타남을 보고하였다.^6-⁸ 사이클로스포린은 소수성의 특성을 가진 물질로서, 물에 대한 용해도가 낮아 0.05% 사이클로스포린의 경우 피마자유(castor oil), 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80) 같은 유기용매와 계면활성제를 사용한 마이크로에멀젼의 형태로 제품이 출시되었다.^9,¹⁰ 이후에는 self-nanoemulsifying 약물전달 체계를 이용하여 입자의 크기를 균일하게 줄인 micelle-based solution 형태의 0.05% 나노에멀젼 사이클로스포린이 상용화되었다.¹¹ 앞에서 언급한 두 가지 제재 모두 음이온 에멀젼 형태이기 때문에 음전하를 띠고 있는 각막표면에 점안하였을 경우 생체이용률(bioavailability)이 떨어질 수 있다. 때문에 생체이용률을 향상시키고자 양이온 입자의 특성을 갖게 하는 계면활성제(cationic surfactant)인 세탈코늄염화물(cetalkonium chloride)을 사용한 0.1% 사이클로스포린 양이온 에멀젼(Ikervis^®, Santen SAS, Evry, France)이 개발되었다.^9,¹²

0.1% 사이클로스포린이 출시된 후에는 농도가 다른 두 약제에 대한 비교 연구가 몇 차례 진행되었는데, 0.05% 마이크로에멀젼 사이클로스포린에 효과가 없는 쇼그렌증후군 관련 안구건조증 환자들이 0.1% 사이클로스포린을 점안한 후에 각결막염색지수 및 안구표면질환지수(ocular surface disease index, OSDI)에서 호전을 보였다는 결과가 보고되었다.¹³ 또한 두 약제의 효능은 비슷하였지만, 0.05% 나노에멀젼 사이클로스포린이 눈물 분비능에서 더욱 효과적이었다는 연구도 발표되었다.¹⁴ 그러나 지금까지 백내장 수술 후의 안구건조증 치료에 0.05% 사이클로스포린과 0.1% 사이클로스포린의 효과를 비교한 논문은 없었다. 이에 본 연구는 백내장수술 전 안구건조증 진단을 받은 환자의 수술 후 0.05% 사이클로스포린, 혹은 0.1% 사이클로스포린으로 점안 치료 후 안구건조증의 객관적 지표 및 주관적 증상의 변화를 측정하여 두 점안액의 효과를 비교해보았다. 또한 안구건조증의 중등도에 따라 환자군을 분류하여 두 약제의 차이를 확인해보았다.

대상과 방법

본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 본원의 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았다(승인 번호: 2023-01-020). 2021년 8월부터 2022년 8월까지 본원 안과에서 백내장수술을 받은 환자 중 수술 전 안구건조증 진단을 받고 수술 후 0.05% 사이클로스포린, 혹은 0.1% 사이클로스포린 점안약으로 치료받은 환자들의 의무기록을 후향적으로 검토 분석하였다. 안구표면질환지수가 23점 이상, 눈물막파괴시간 10초 이하, 쉬르머검사(Schirmer test) 10 mm 이하, Oxford grading system으로 측정한 각결막염색지수 2 이상, 눈물 내 기질 금속 단백분해효소 9 (matrix metalloproteinase 9, MMP-9) 측정 기구인 InflammaDry^® (Quidel, San Diego, CA, USA)를 사용한 결과가 약양성(grade 2) 이상 중 3개 기준 이상을 만족할 경우 안구건조증으로 진단하였으며, 0.05% 사이클로스포린군과 0.1% 사이클로스포린군을 각각 2014년 한국각막질환연구회에서 제시한 안구건조증 진단 가이드라인에 따라 중등도를 분류하였다.¹⁵

6개월 이내에 국소 및 전신 스테로이드, 국소 사이클린스포린 점안제 등의 항염증 안약을 점안한 환자, 안구표면 질환 및 알레르기성 안질환이 있는 환자, 1년 이내 안수술 과거력이 있는 환자, 쇼그렌증후군을 진단받은 환자, 안구건조증 치료를 위해 인공누액 이외의 안약을 점안한 환자, 녹내장 약물을 사용하는 환자는 대상자에서 제외하였다. 단안 혹은 양안 백내장수술을 받은 환자들 중 1명당 1안만 연구 대상에 포함하였으며, 양안을 수술한 환자는 먼저 수술을 시행한 안만 연구 대상에 포함하였다.

백내장수술은 동일한 술자(C.S.K)에 의해 진행되었으며, 점안마취 하에 각막 이측을 2.75 mm 투명 절개 후 수정체 초음파유화술 및 후방인공수정체삽입술을 시행하였다. 수술 전날 저녁 1회 및 수술 1시간 전 20분 간격으로 3회씩 0.3% gatifloxacin (Gatiflo^®, Samil Pharm Co., Ltd., Seoul, Korea)을 점안하였으며, 술 후에는 하루 4회씩 2주간 사용하였다. 1% prednisolone acetate (Pred Forte^®, Allergan, Irvine, CA, USA)를 하루 4회씩 1주간 점안하였고, 다음 1주간은 0.1% fluorometholone (Fumelon^®, Hanlim Pharm Co., Ltd., Seoul, Korea)을 하루 4회, 다음 2주간은 하루 2회 점안하였다. 0.45% ketorolac tromethamine (ACUVAIL^®, Allergan)은 술 후 2주간 하루 2회 점안하였다. 또한 술 후 3개월간 안구건조증 치료를 위해 처방하였던 점안제의 종류에 따라 0.05% 사이클로스포린(Eyeporine^®, Hanmi Pharm Co., Ltd.)을 하루 2회 사용한 군과 0.1% 사이클로스포린(Ikervis^®, Santen SAS)을 하루 1회씩 점안한 환자군으로 분류하여 분석하였다.

수술 전, 술 후 2주, 1달, 3달째 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 안구표면질환지수, 각결막염색, 눈물 내 MMP-9 측정을 실시하였다. 눈물막파괴시간은 0.25% 플루오레세인 용액 한 방울을 아래 눈꺼풀 결막낭에 점안 후 세극등현미경의 코발트 블루광원 하에서 색소의 균열이 나타나는 시간을 총 3번 측정하여 평균값을 기록하였으며, 각결막염색은 Oxford stain score를 이용하여 평가하였다.¹⁶ 쉬르머검사는 점안마취제를 점안하지 않고 쉬르머 표준 검사지 ColorBar^TM Schirmer tear test (Eagle Vision, Memphis, TN, USA)를 하측 결막구석에 5분간 삽입 후 제거하여 검사지의 젖은 길이(mm)를 측정하였다.

눈물 내 MMP-9 측정은 InflammaDry^® (Quidel)를 이용하였다. InflammaDry^® 팁을 6-8회 하측 눈꺼풀결막에 접촉시킨 후 카세트의 본체에 조립시켜 완충액에 20초 동안 담근 후 10분이 경과하였을 때 나타나는 빨간색 선의 진한 정도에 따라 판독하였다.^17,¹⁸ 음성(0등급), trace (1등급), 약양성(2등급), 양성(3등급), 강양성(4등급)의 5단계의 등급으로 분류하였고,^18,¹⁹ 업체에서 제공하는 표준 판독 사진을 이용하여 결과를 판정하였다(Fig. 1). 눈물 내 MMP-9 검사의 정확도를 위해 검사 2시간 전부터는 점안액을 투여하지 않았다. 검사 간 영향력을 줄이기 위해 눈물 내 MMP-9, 쉬르머검사, 눈물막파괴시간검사 간격은 최소 10분을 두고 진행하였다.

통계적 분석은 IBM SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였으며, 술 전 두 군의 비교 분석에 연속변수는 독립표본 t검정(independent t-test), 비연속 변수는 카이제곱검정(chi-square test)을 사용하였다. 각 군의 수술 전 및 수술 후 검사 결과의 변화는 대응표본 t검정(paired t-test)을 통하여 분석하였으며, 두 군 간의 수술 전후 변화 차이는 독립표본 t검정(independent t-test)을 이용하여 분석하였다. 추가적으로 두 군의 반복 측정한 안구건조증 검사 결과들의 시간에 따른 추세적 변화를 확인하기 위해 반복 측정 분산분석(repeated measures analysis of variance, RM-ANOVA)을 실시하였다. 안구건조증 중등도에 따라 분류한 군들의 경우, 각 군의 수술 전 및 수술 후 검사 결과의 변화는 Wilcoxon signed rank test로 비교하였으며, 두 군 간의 수술 전후 변화 차이는 Mann-Whitney test를 통해 검정하였다. 모든 검사에서 p<0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

총 84명, 84안이 연구에 포함되었다. 0.05% 사이클로스포린을 점안한 군 39명, 0.1% 사이클로스포린을 점안한 군 45명의 환자를 분류하여 자료를 모집하였다. 0.05% 사이클로스포린군에서 1단계 안구건조증은 16안, 2단계 안구건조증은 23안으로 나눠졌다. 0.1% 사이클로스포린군에서는 1단계 안구건조증 21안, 2단계 안구건조증 24안으로 분류되었다. 두 군의 연령, 성별, 당뇨 및 고혈압 유무, 안구건조증 중증도 정도, 수술 전 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 안구표면질환지수, 각결막염색, 눈물 내 MMP-9 수치에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).

각 군에서 수술 직전, 술 후 2주, 1달, 3달째 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 안구표면질환지수, 각결막염색, 눈물 내 MMP-9 수치를 측정하였다. 전체 환자에서 눈물막파괴시간은 0.05% 사이클로스포린군과 0.1% 사이클로스포린군에서 수술 전과 비교하여 술 후 2주째 유의하게 감소되었다(각각 p=0.001, p=0.040) (Fig. 2). 0.05% 사이클로스포린군에서는 술 후 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 감소가 유지되었으나 통계적으로 유의하지 않았다(각각 p=0.317, p=0.212) (Fig. 2). 0.1% 사이클로스포린군은 술 후 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 증가된 소견을 보였으나 유의하지 않았다(각각 p=0.922, p=0.449) (Fig. 2). 0.05% 및 0.1% 사이클로스포린군에서의 수술 전후 눈물막파괴시간의 변화는 술 후 2주째 각각 -1.36 ± 2.48, -1.02 ± 3.23, 1달째는 -0.56 ± 3.46, 0.05 ± 3.42, 3달째에는 -0.56 ± 2.77, 0.38 ± 3.34로 측정되었으며, 통계적으로 유의하지 않았다(각각 p=0.592, p=0.419, p=0.167). 0.05% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계 및 2단계로 나누어 눈물막파괴시간 변화를 비교해 보았다. 1단계군에서는 술 후 2주, 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(각각 p=0.061, p=0.070, p=0.363) (Table 2). 2단계군에서는 술 후 2주째 유의하게 감소하였으나(p=0.021), 1달, 3달째는 유의한 변화는 없었다(각각 p=0.637, p=0.592) (Table 2). 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 1단계 및 2단계군에서 수술 전후 눈물막파괴시간의 변화는 술 후 2주째 각각 -1.47 ± 2.64, -1.28 ± 2.43, 1달째는 -1.78 ± 3.43, 0.28 ± 3.29, 3달째는 -0.93 ± 2.99, -0.30 ± 2.65로 나타났으며, 술 후 1달째 통계적으로 유의하였고(p=0.037), 2주와 3달째는 통계적으로 유의하지 않았다(각각 p=0.724, p=0.789). 0.1% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계, 2단계로 나누었을 때 눈물막파괴시간은 1단계에서는 술 후 2주째 유의하게 감소하였으나(p=0.012) (Table 3), 1달, 3달째에는 유의하지 않았다(각각 p=0.050, p=0.073). 2단계군에서는 술 후 2주, 1달째에는 유의한 변화는 없었으나(각각 p=0.627, p=0.065), 술 후 3달째에는 유의하게 증가하였다(p=0.005) (Table 3). 수술 전후 눈물막파괴시간의 변화는 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 -2.41 ± 3.57, 0.20 ± 2.35, 1달째는 -1.33 ± 3.13, 1.26 ± 3.26, 3달째는 -1.21 ± 3.37, 1.77 ± 2.65로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이를 보였다(각각 p=0.031, p=0.007, p=0.001)

전체 환자의 쉬르머검사에서 0.05% 사이클로스포린군은 술 후 3달째에 수술 전에 비해 유의한 상승을 보였으나(p=0.043) (Fig. 3), 0.1% 사이클로스포린군은 모든 기간 수술 전과 비교하여 통계적으로 유의한 변화는 없었다. 쉬르머검사에서 두 군의 수술 전과 술 후 변화는 2주째 각각 0.76 ± 4.87, 1.44 ± 5.01, 1달째는 1.53 ± 5.83, 1.60 ± 6.85, 3달째에는 1.97 ± 5.89, 0.82 ± 4.79로 측정되었으며, 두 군에서 효과의 차이는 유의하지 않았다(각각 p=0.535, p=0.965, p=0.336). 0.05% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계 및 2단계로 나눈 뒤 쉬르머검사의 변화를 확인해 본 결과, 1단계군에서는 술 후 2주, 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 유의하지 않았다(각각 p=0.568, p=0.717, p=0.795) (Table 2). 2단계군에서는 술 후 2주째 유의한 변화는 없었지만(p=0.153), 1달, 3달째 유의한 상승을 보였다(각각 p=0.026, p=0.001) (Table 2). 수술 전후 쉬르머검사의 변화는 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 -0.31 ± 5.71, 1.52 ± 4.17, 1달째는 1.12 ± 8.35, 1.82 ± 3.31, 3달째는 -0.37 ± 5.67, 3.60 ± 5.58로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.168, p=0.601, p=0.065). 0.1% 사이클로스포린군에서는 안구건조증 1단계군에서 술 후 2주, 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 유의하지 않았다(각각 p=0.601, p=0.506, p=0.407) (Table 3). 2단계군에서는 술 후 2주째 유의하게 증가하였으나(p=0.046), 1달, 3달째는 유의하지 않았다(각각 p=0.572, p=0.903) (Table 3). 수술 전후 쉬르머검사의 변화는 안구건조증 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 0.85 ± 5.99, 1.95 ± 4.03, 1달째는 1.14 ± 6.56, 2.00 ± 7.20, 3달째는 1.47 ± 5.59, 0.25 ± 4.00으로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.520, p=0.882, p=0.493).

전체 환자에서 각결막염색검사는 0.05% 사이클로스포린군에서 수술 후 3달째 유의한 감소를 보였으며(p=0.037), 0.1% 사이클로스포린군에서는 술 후 1달과 3달째 통계적으로 의미 있는 감소를 보였다(각각 p=0.020, p=0.002) (Fig. 4). 두 군에서 각결막염색지수 변화는 술 후 2주째 -0.23 ± 1.30, -0.02 ± 1.27, 1달째는 -0.10 ± 1.41, -0.42 ± 1.17이었으나 통계적 유의성은 없었고(각각 p=0.461, p=0.261), 3달째 0.05% 사이클로스포린군에서 -0.41 ± 1.18, 0.1% 사이클로스포린군은 -0.37 ± 0.77로 측정되었으나 마찬가지로 두 군의 효과 차이는 유의하지 않았다(p=0.881). 0.05% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계 및 2단계로 나눈 뒤 각결막염색검사의 변화를 확인해본 결과, 1단계군, 2단계군 모두 술 후 2주, 1달, 3달째 수술 전과 비교하여 유의한 변화가 없었다(all p>0.05) (Table 2). 수술 전후 각결막염색검사의 변화는 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 -0.25 ± 1.12, -0.21 ± 1.44, 1달째는 -0.06 ± 1.28, -0.13 ± 1.51, 3달째는 -0.37 ± 0.88, -0.43 ± 1.37로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.789, p=0.810, p=0.921). 0.1% 사이클로스포린군에서는 안구건조증 2단계군에서 술 후 3달째 수술 전과 비교할 때 통계적으로 유의하게 감소하였다(p=0.014) (Table 3). 1단계군에서 모든 기간과 2단계군에서 술 후 2주, 1달째는 통계적으로 유의하지 않았다(all p>0.05) (Table 3). 수술 전후 각결막염색검사의 변화는 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 0.38 ± 1.02, -0.37 ± 1.37, 1달째는 -0.23 ± 0.62, -0.58 ± 1.50, 3달째는 -0.23 ± 0.62, -0.50 ± 0.88로 나타났으며, 술 후 2주째 유의한 차이가 있었으며(p=0.037), 1달, 3달째에는 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.177, p=0.151).

전체 환자에서 안구표면질환지수 및 눈물 내 MMP-9 수치는 두 군 모두 수술 후 2주째부터 통계적으로 유의하게 감소되었으며, 술 후 1달 및 3달째에도 모두 수술 전보다 유의하게 감소하는 양상을 보였다(all p<0.05) (Fig. 5, Fig. 6). 두 군에서 안구표면질환지수의 수술 전후 차이는 2주째 각각 -14.62 ± 21.87, -17.91 ± 14.67, 1달째 -10.61 ± 24.58, -16.35 ± 19.90, 3달째는 -13.66 ± 21.43, -14.90 ± 22.74로 나왔으나 두 군에서 효과 차이는 유의하지 않았다(각각 p=0.416, p=0.241, p=0.798). 수술 전후 눈물 내 MMP-9 변화는 2주째 각각 -1.17 ± 0.96, -1.00 ± 0.85, 1달째는 -0.97 ± 0.74, -1.28 ± 0.99, 3달째는 -0.61 ± 0.98, -0.82 ± 0.91로 측정되었으며 두 군에서의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(각각 p=0.369, p=0.108, p=0.322).

0.05% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계 및 2단계로 나눈 뒤 안구표면질환지수의 변화를 확인해 보았다. 1단계군에서 술 후 2주, 3달째 수술 전과 비교하여 유의한 변화가 없었으며(각각 p=0.056, p=0.069), 1달째에는 유의하게 감소하였다(p=0.036) (Table 2). 2단계군에서는 모든 기간 유의하게 감소한 양상을 보였다(all p<0.05) (Table 2). 수술 전후 안구표면질환지수 변화는 안구건조증 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 -11.98 ± 23.92, -16.53 ± 20.67, 1달째는 -11.88 ± 22.02, -9.73 ± 26.66, 3달째는 -8.19 ± 27.04, -17.46 ± 16.07로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.196, p=0.662, p=0.090). 0.1% 사이클로스포린군에서는 안구건조증 2단계군에서 술 후 3달째 수술 전과 비교할 때 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.052) (Table 3). 1단계군에서 모든 기간과 2단계군에서 술 후 2주, 1달째는 통계적으로 유의하게 감소하였다(all p<0.05) (Table 3). 수술 전후 변화는 안구건조증 1단계 및 2단계에서 술 후 2주째 각각 -19.70 ± 17.19, -16.34 ± 12.22, 1달째는 -21.73 ± 16.94, -11.64 ± 21.42, 3달째는 -19.30 ± 20.22, -11.05 ± 24.50으로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.290, p=0.078, p=0.195).

0.05% 사이클로스포린군을 안구건조증 1단계 및 2단계로 나눈 뒤 눈물 내 MMP-9 수치의 변화를 비교하였다. 1단계군, 2단계군 모두 기간에서 수술 전과 비교하여 유의한 변화가 있었으며(모두 all p<0.05) (Table 2), 수술 전후 MMP-9 변화는 술 후 2주째 각각 -1.12 ± 1.02, -1.21 ± 0.95, 1달째는 -0.93 ± 0.68, -1.00 ± 0.79, 3달째는 -0.56 ± 0.96, -0.65 ± 1.02로 나타났으며, 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.966, p=0.921, p=0.832). 0.1% 사이클로스포린군에서는 안구건조증 1, 2단계군에서 모든 군에서 수술 전과 비교할 때 통계적으로 유의한 감소를 보였다(all p<0.05) (Table 3). 수술 전후 변화는 술 후 2주째 각각 -1.33 ± 0.79, -0.70 ± 0.80, 1달째는 -1.42 ± 1.02, -1.16 ± 0.96, 3달째는 -0.71 ± 0.95, -0.91 ± 0.88로 나타났으며, 술 후 2주째 유의한 차이가 있었으나(p=0.016), 1달, 3달째 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 p=0.418, p=0.616).

0.05% 사이클로스포린 안구건조증 1단계군과 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 1단계군의 수술 전후 안구건조증 검사들의 변화를 비교해 보았다. 술 후 3달째 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 1단계군에서 0.05% 사이클로스포린 1단계군에 비해 안구표면질환지수가 유의하게 호전되었다(p=0.027) (Table 4). 안구건조증 2단계 환자들을 비교하였을 때, 술 후 3달째 0.1 % 사이클로스포린군에서 눈물막파괴시간, 0.05% 사이클로스포린군에서 쉬르머검사 항목에서 유의하게 호전되었다(각각 p=0.025, p=0.009) (Table 5).

전체 환자에서 0.05% 사이클로스포린군과 0.1% 사이클로스포린군의 안구건조증 검사 결과들에 대해 RM-ANOVA를 시행하였다. 개체 내 효과 검정을 통해 각각의 군에서 시간에 따른 변화가 통계적 유의성이 있는지와 시간에 따른 추세적 변화가 두 군에서 차이가 나는지 확인하였다. 0.05% 사이클로스포린군에서 눈물막파괴시간, 안구표면질환지수, 눈물 내 MMP-9 검사의 시간에 따른 변화가 통계적으로 유의한 것으로 나타났다(각각 p=0.024, p<0.001, p<0.001) (Table 6). 0.1% 사이클로스포린군은 눈물막파괴시간, 각결막염색, 안구표면질환지수, 눈물 내 MMP-9 수치의 시간에 따른 변화가 통계적으로 유의한 것으로 나타났다(각각 p=0.024, p=0.012, p<0.001, p<0.001) (Table 6). 시간에 따른 군 간의 변화 추세(time×group, Table 6)는 모든 검사에서 통계적으로 유의하지 않았다(all p>0.05) (Table 6).

고 찰

백내장수술 후 상당수의 환자는 안구건조증 증상을 호소하게 되며, 이는 수술 전 안구건조증 진단에 실패하거나 수술 후 적절한 치료가 이뤄지지 않을 때 발생하게 된다.^20,²¹ 이러한 수술 후 발생하는 안구건조증 치료를 위해 다양한 인공눈물 제제의 사용이 권유되었으며, 인공눈물 효과를 분석한 연구를 통해 인공눈물의 사용이 안구건조증 증상 호전에 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.^20,^22,²³

백내장수술 후 증가하는 사이토카인은 안구건조증을 악화시키는 주요한 원인 중 하나이다. 물리적, 화학적 손상으로 인해 백내장수술 후 눈물 내에는 interleukin (IL)-6, IL-8, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNF-α) 그리고 interferon-γ (IFN-γ) 같은 사이토카인이 상승하는 것으로 알려져 있다.⁵ IFN-γ는 술잔세포의 결손을 가속화시키며,²⁴ IL-6 또한 눈물막파괴시간, 각막염색지수 등의 안구건조증 양상과 관련이 있는 것으로 알려져 있어²⁵ 이러한 사이토카인들의 상승은 술 후 안구건조증 양상이 나빠지는 데 영향을 미치게 된다. 사이클로스포린은 세포막을 통과 후 세포 내에서 calcineurin의 인산화 작용을 억제하여 T세포의 활성을 억제한다. 이를 통해 T세포가 생성하는 IL-2, IL-6 등의 전염증성 사이토카인 하향 조절하여 안구표면의 염증을 감소시킨다.^26-²⁸ 또한 사이클로스포린은 결막의 술잔세포의 밀도를 증가시키며, 눈물샘으로서의 신경 전달 신호를 정상화시키는 작용을 가지고 있다.²⁹ 따라서 사이클로스포린은 술 후 안구건조증 증상 완화를 기대해볼 수 있는 효과적인 항염증 약물이다. 백내장수술 후 스테로이드 점안액의 사용은 염증 치료에 효과적일 수 있으나 안압상승 등의 부작용을 일으킬 있는 위험 때문에³⁰ 장기적인 사용은 힘들다. 그러나 백내장수술 후 사이클로스포린 점안액의 처방은 스테로이드 중단 이후에도 항염증 작용을 지속시켜주고, 상대적으로 적은 부작용으로 인하여 장기 사용이 가능한 장점이 있다. 또한 스테로이드 점안액이 사이클로스포린 사용 시 발생할 수 있는 찌르는 듯한 이물감과 통증을 줄여 초기 내약성(tolerability)을 증가시키는 것으로 알려져 있어³¹ 백내장수술 후 스테로이드와 사이클로스포린의 병합 사용은 사이클로스포린의 단점을 줄이면서 항염증 효과를 지속시켜 안구건조증을 치료하는 방안으로 제시되어 왔다.⁷

Choi and Yoon⁸은 백내장수술 후 히알루론산나트륨과 0.05% 사이클로스포린을 동시 사용한 경우 히알루론산나트륨을 단독 사용한 것보다 수술 전 눈물막파괴시간 및 쉬르머검사 수치의 호전이 빠르며, 이는 안구건조증이 있는 경우 더욱 빨리 나타났다고 보고하였다. 비슷하게 Park et al⁷은 안구건조증이 있을 경우, 0.05% 사이클로스포린과 스테로이드를 백내장수술 직후부터 사용 시 눈물막파괴시간과 쉬르머검사 수치가 증가하는 소견을 보였으며, 안구건조증이 심한 환자의 경우에 수술 후 8주째 안구표면질환지수의 호전이 크게 나타났다고 보고하였다. Yoo et al⁶ 및 Chung et al³² 모두 0.05% 사이클로스포린이 백내장수술 후 눈물막파괴시간 및 쉬르머검사 등에서 치료적 효과가 있다고 발표하였다.

생체이용률을 높인 0.1% 양이온 사이클로스포린 점안액이 출시된 이후, 0.05% 음이온 사이클로스포린 점안액과의 안구건조증 치료 효과를 비교한 연구들이 발표되었다. Kim et al¹³은 0.05% 음이온 마이크로에멀젼 사이클로스포린에 반응하지 않는 안구건조증을 동반한 쇼그렌증후군 환자에서 0.1% 양이온 사이클로스포린을 투여하였을 경우, 안구표면질환지수와 Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) 안구표면염색점수가 1개월 뒤 호전됨을 확인하였다. 그러나 눈물막파괴시간과 쉬르머검사 수치는 변화가 없었다. Ji et al¹⁴은 중등도 이상의 안구건조증으로 진단받은 환자들을 대상으로 0.05% 음이온 나노에멀젼 사이클로스포린과 0.1% 양이온 사이클로스포린의 임상 효과를 직접적으로 비교하였으며, 12주의 사용 기간 동안 두 약제 모두 각결막염색, 눈물막파괴시간, 쉬르머검사 결과에서 투약 초기 대비 유의한 개선을 보였다. 다만, 0.05% 사이클로스포린 사용한 환자가 0.1% 사이클로스포린 환자군에 비해 쉬르머검사 결과에서는 12주째, 눈물막파괴시간에서는 4주째 통계적으로 유의한 향상을 보였다. 각결막염색에서는 두 약제 간 통계적으로 유의한 효능 차이는 없는 것으로 보고되었으며, 약제에 의한 안구 불편감도 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다. 본 연구는 이와는 다르게 백내장 수술 후 안구건조증의 치료를 위해 0.05%와 0.1% 사이클로스포린의 효과를 직접 비교한 연구로서 그 의의를 찾을 수 있다.

이번 연구에서는 전체 환자에서 백내장수술 후 0.05% 사이클로스포린을 사용하였을 때 쉬르머검사의 호전이 술 후 3달째에 나타났고, 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군에서는 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군에 비해 쉬르머검사의 수술 전후 호전 양상이 술 후 3달째 유의하게 큰 것으로 나타남으로써 눈물 분비능을 증가시키는 데 효과적임을 알 수 있었다. 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군에서는 수술 전과 비교하여 술 후 1달, 3달째 쉬르머검사의 호전이 나타났으나, 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 1단계군에서는 유의한 호전이 없었다.

눈물막파괴시간에서는 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군은 1단계군에 비해 수술 전후 눈물막파괴시간 변화량이 술 후 2주, 1달, 3달째 모두 유의하게 향상된 것으로 나왔다. 그리고 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군이 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군에 비해 눈물막파괴시간의 수술 전후 호전 양상이 술 후 3달째 유의하게 큰 것으로 나타났다.

각 군의 전체 환자에서 0.1% 사이클로스포린과 0.05% 사이클로스포린 모두 각결막염색지수를 감소시키는 결과가 나왔는데, 0.1% 사이클로스포린은 술 후 1달째와 3달째, 0.05% 사이클로스포린은 술 후 3달째에 통계적으로 유의하게 감소되어 0.1% 사이클로스포린이 보다 조기에 치료 효과가 나타남을 알 수 있었다. 0.05% 사이클로스포린은 안구건조증 중등도에 따른 각결막염색지수의 변화 양상에는 유의한 차이가 없었으나, 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군은 각결막염색지수가 술 후 3달째 수술 전과 비교하여 유의한 감소를 보였다. 또한 0.1% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군은 수술 전과 비교하여 술 후 2주째 -0.37 ± 1.37의 호전을 보였으나 1단계군은 0.38 ± 1.02의 악화를 보여 안구건조증 심한 단계에서 각결막염색 지수 호전 정도가 우수하였다. 이를 통해 사이클로스포린 두 약제에서 대체적으로 안구건조증 정도가 심할수록 눈물막파괴시간, 쉬르머검사, 각결막염색 지수에서 호전 양상이 더 컸으며, 이러한 경향은 0.05% 사이클로스포린에서는 쉬르머검사, 0.1% 사이클로스포린은 눈물막파괴시간, 각결막염색검사에서 두드러졌다.

눈물 분비는 각막, 결막, 마이봄샘, 눈물샘 같은 외안부 요소와 눈 깜빡임 기전 그리고 이들을 연결하는 감각과 운동 신경으로 구성된 통합된 신호 전달 체계를 통해 조절된다.³³ 굴절교정수술 후에는 점안마취제 사용 및 창상으로 인해 각막 신경이 손상되어 건조 증상이 느낄 때 발생하는 반사적인 눈물과 눈깜빡임의 횟수가 감소되는데, 백내장수술의 경우에도 마찬가지로 각막지각의 저하가 발생하게 된다.^3,³⁴ 사이클로스포린 점안액은 이러한 손상받은 눈물 생성의 통합적 기전을 회복하는 데 효과적인 것으로 알려져 있다.²⁹ Ji et al¹⁴의 연구에서도 본 연구와 유사하게 0.05% 사이클로스포린 점안액이 쉬르머검사의 호전을 보였다. 0.05% 사이클로스포린 점안액이 2회 점안하는 차이점을 감안한다면 눈물 생성의 기전의 회복에는 점안 횟수에 의존하는 경향이 있을 가능성이 있으나, 이에 대한 추가적인 연구가 필요한 것으로 보인다. 눈물막파괴시간과 각결막염색은 점액질 결핍 및 마이봄샘기능장애, 각막상피의 안정성에 의해 좌우되는데,³⁵ 이러한 부분에서는 사이클로스포린의 점안액의 농도가 높을수록 효과가 뛰어날 수 있음을 추측해볼 수 있다. 안구건조증 진단에 필요한 각 검사 모두 복합적인 기전에 의해 영향을 받으므로 본 연구의 결과를 해석하기 위해서는 후속 연구가 필요할 것으로 생각된다.

눈물 내 MMP-9의 측정은 안구표면의 염증 정도를 가늠할 수 있는 반정량적 방법으로써 안구건조증의 진단과 연구에 사용되어왔다. Messmer et al¹⁷은 MMP-9 양성 결과가 쉬르머검사, 눈물막파괴검사, 각결막염색지수와 같은 안구건조증 지표에 통계적으로 유의한 연관성을 갖고 있다고 발표하였다. 국내의 연구에서는 안구건조증 환자 및 백내장 수술 후 환자들에서 MMP-9의 수치가 안구표면질환지수 같은 주관적 증상과 더 큰 연관성을 보인다고 하였다.³⁶ Park et al¹⁸은 MMP-9 검사를 이용하여 사이클로스포린의 치료 효과를 확인하였으며, MMP-9 양성인 환자의 경우 사이클로스포린에 대한 치료 효과가 더 확연히 나타남을 보고하였다. 본 연구에서는 백내장수술 후 눈물 내 MMP-9 측정치를 통해 0.05% 사이클로스포린과 0.1% 사이클로스포린 점안액의 효능을 비교해보았다. 전체 환자군에서 0.05% 사이클로스포린을 사용한 환자들은 MMP-9 수치가 수술 후 2주차에 최소로 감소하였다가 점차 증가하는 소견을 보였으나, 0.1% 사이클로스포린을 사용한 환자의 경우에는 MMP-9 수치가 수술 이후 1달까지도 감소하다가 3달째에는 다시 증가하는 양상을 보였다. 술 후 1달, 3달째 측정된 수술 전후의 MMP-9의 변화에서도 통계적으로 유의하지 않았으나 0.1% 사이클로스포린군에서 더 큰 감소를 보였다. 안구건조증 정도에 따라 비교해보았을 때, 두 약제 모두 술 후 3달째에는 안구건조증이 심할수록 MMP-9의 호전이 컸으나 그 차이는 유의하지 않았다. 이렇게 두 약제 간 MMP-9의 술 후 양상 차이가 명확하게 나타나지 않은 이유는 정성적인 면을 지닌 MMP-9 검사의 한계로 인한 것일 수 있다. 게다가 백내장수술 후에는 스테로이드를 포함한 다수의 약제들을 점안하기 때문에 MMP-9 검사를 통해 농도가 다른 사이클로스포린의 효과를 비교하기에는 한계가 있는 것으로 보인다.

두 약제 모두 MMP-9 검사 결과가 술 후 3달째 증가하는 양상을 보였는데, 이는 스테로이드 점안이 술 후 1달부터 중지되면서 술 후 3달째 항염증 효과가 상대적으로 감소하면서 생기는 결과로 추정된다. 또한 MMP-9 검사는 눈물 용량의 영향을 크게 받는데,³⁷ 본 연구에서는 술 후 눈물 분비가 시간에 따라 점차 증가하면서 양성 비율이 상대적으로 높아져 MMP-9 수치가 3달째 상승하는 결과가 초래되었을 가능성이 있다. 이에 대해서는 백내장수술 후 3개월 이상의 장기적인 변화를 관찰하는 것이 필요할 것으로 보인다.

본 연구에서 백내장수술 후 0.05% 사이클로스포린군과 0.1% 사이클로스포린군의 안구건조증 개선 정도 차이와 시간에 따른 추세 변화를 각 군의 전체 환자를 대상으로 독립표본 t검정 및 RM-ANOVA를 통해 비교하였으나 통계적으로 유의하지는 않았는데, 이는 백내장수술 후 사용한 스테로이드와 비스테로이드 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NASIDs)의 효과가 4주 후에도 지속되어 두 약제의 효과 차이가 명확하게 나타나지 않은 것으로 보인다. Park et al⁷의 연구에서도 백내장수술 후 스테로이드와 사이클로스포린의 병합 사용 시, 건성안 1단계 환자들은 8주째 대조군과의 비교에서 눈물막파괴시간과 쉬르머검사에서 유의한 차이를 보이지 않음을 확인하였는데, 이에 대한 원인으로 술 후 4주째까지 대조군과 실험군에서 공통적으로 사용한 스테로이드의 지속된 항염증 효과를 언급하였다. 본 연구에서 0.1% 및 0.05% 사이클로스포린 안구건조증 2단계군에서 수술 전후 차이를 비교하였을 때 쉬르머검사와 눈물막파괴시간에서 유의한 차이가 나타났다. 이를 통해 안구건조증이 심할수록 술 후 사이클로스포린의 효과가 명확히 나타나며, 농도에 따른 차이가 생김을 확인할 수 있었다.

본 연구의 제한점을 살펴보자면 첫 번째로 약물 순응도에 대한 정도를 조사하지 않았다는 점이다. 두 번째는 연구 관찰 기간이 3개월로 짧아 스테로이드 효과가 줄어들고 사이클로스포린의 효과가 본격적으로 시작되는 시점의 결과를 확인할 수 없었다는 점이다. 마지막으로는 전체 대상 환자 수가 다소 적고, 단일기관에서 시행한 후향적 의무기록 분석이라는 한계점을 가지고 있다.

이번 연구를 통해 0.05% 사이클로스포린 및 0.1% 사이클로스포린이 백내장수술 후 악화되는 안구건조증 지수 호전 및 염증 수치 개선에 효과적이며, 두 약제 모두 유사한 효능을 보이나 안구건조증 정도가 심할수록 0.05% 사이클로스포린은 쉬르머검사, 0.1% 사이클로스포린은 눈물막파괴시간에서 유의한 증가가 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 0.1% 사이클로스포린의 경우 양이온을 띄고 있어 음이온 0.05% 사이클로스포린에 비교하여 1회 점안 시 우수한 각막 흡수율 및 높은 각막 내 농도를 보이나,^12,³⁸ 2회 점안하는 0.05% 사이클로스포린은 상대적으로 긴 시간 동안 유효한 농도를 각결막에서 유지할 수 있을 것으로 보인다. 또한 본 연구에서는 마이크로에멀젼 형태의 0.05% 사이클로스포린을 사용하였으나 나노에멀젼 0.05% 사이클로스포린 점안액의 경우 역학적으로 보다 안정적이며 각막 투과도 증가를 기대할 수 있고 점안감이 우수한 것으로 알려져 있어,^39,⁴⁰ 두 약제 간의 효능 비교에 대한 후속 연구는 앞으로도 계속해서 진행되어야 할 것이다. 마지막으로 백내장수술 후 안구건조증 치료를 위해 어느 약제를 선택할지에 관해서는 약제 간의 효능뿐만 아니라 사용 편의성, 경제성, 환자 순응도 등을 종합적으로 고려하여 결정하여야 할 것이며, 이에 대한 연구도 필요할 것으로 사료된다.

Acknowledgments

This work was presented in The 129th Annual Meeting of the Korean Ophthalmological Society.

This research was granted by the Veterans Health Service Medical Center (VHSMC 23037).

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.

Standard photographs of 5-scale grades for tear matrix metalloproteinase (MMP)-9.

Figure 2.

Changes of tear film break-up time (TBUT) in each group after cataract surgery. Cs = cyclosporine; Preop = preoperative; wk = week; mo = month; top line = upper standard deviation; bottom line = lower standard deviation. ^*Significant decrease compared with preoperative value (paired t-test, p<0.05).

Figure 3.

Changes of Schirmer test in each group after cataract surgery. Cs = cyclosporine; Preop = preoperative; wk = week; mo = month; top line = upper standard deviation; bottom line = lower standard deviation. ^*Significant increase compared with preoperative values (paired t-test, p<0.05).

Figure 4.

Changes of cornea & conjunctiva stain grade in each group after cataract surgery. Cs = cyclosporine; Preop = preoperative; wk = week; mo = month; top line = upper standard deviation; bottom line = lower standard deviation. ^*Significant decrease compared with preoperative values (paired t-test, p<0.05).

Figure 5.

Changes of OSDI score in each group after cataract surgery. OSDI = ocular surface disease index; Cs = cyclosporine; Preop = preoperative; wk = week; mo = month; top line = upper standard deviation; bottom line = lower standard deviation. ^*Significant decrease compared with preoperative values (paired t-test, p<0.05).

Figure 6.

Changes of MMP-9 grade in each group after cataract surgery. MMP-9 = matrix metalloproteinase 9; Cs = cyclosporine; Preop = preoperative; wk = week; mo = month; top line = upper standard deviation; bottom line = lower standard deviation. ^*Significant decrease compared with preoperative values (paired t-test, p<0.05).

Table 1.

Demographics & baseline data of cyclosporine 0.05% group and cyclosporine 0.1% group

Variables		Cyclosporine 0.05% group (n = 39)	Cyclosporine 0.1% group (n = 45)	p-value
Age (years)		74.43 ± 5.72	76.35 ± 4.61	0.093^*
Sex, male/female		24/15	25/20	0.579^†
Hypertension		28	30	0.612^†
Diabetes mellitus		14	10	0.166^†
Severity of DES
	Level I	16	21	0.603^†
	Level II	23	24
	Level III	0	0
	Level IV	0	0
Baseline
	TBUT (seconds)	8.90 ± 2.63	8.62 ± 3.04	0.653^*
	Schirmer test (mm)	9.71 ± 3.75	9.24 ± 3.63	0.559^*
	Corneal & conjunctival staining (OSS)	0.92 ± 1.08	0.77 ± 0.99	0.525^*
	OSDI	27.73 ± 18.63	31.40 ± 17.35	0.353^*
	MMP-9 (grade)	2.35 ± 0.58	2.37 ± 0.86	0.908^*

Values are presented as mean ± standard deviation or number of eyes unless otherwise indicated.

DES = dry eye syndrome; TBUT = tear film break up time; OSS = Oxford stain score; OSDI = ocular surface disease index; MMP-9 = matrix metalloproteinase-9.

^* Independent t-test;

^† chi-square test.

Table 2.

Comparison of result in TBUT, Schirmer test, corneal & conjunctival staining, OSDI and MMP-9 between cyclosporine 0.05% level I DES group and cyclosporine 0.05% level II DES group

Variables		Cyclosporine 0.05% level I group (n = 16)	p-value^*	Cyclosporine 0.05% level II group (n = 23)	p-value^*
TBUT (seconds)
	Pre-op	10.00 ± 2.84		8.14 ± 2.23
	POD 2 week	8.52 ± 1.67	0.061	6.85 ± 1.67	0.021^†
	POD 1 month	8.22 ± 2.56	0.070	8.42 ± 2.14	0.637
	POD 3 month	9.07 ± 3.09	0.363	7.83 ± 1.77	0.592
Schirmer test (mm)
	Pre-op	12.81 ± 2.76		7.56 ± 2.71
	POD 2 week	12.50 ± 5.89	0.568	9.08 ± 5.04	0.153
	POD 1 month	13.93 ± 7.99	0.717	9.39 ± 4.32	0.026^†
	POD 3 month	12.43 ± 5.17	0.795	11.17 ± 7.10	0.001^†
Corneal & conjunctival staining (OSS)
	Pre-op	0.81 ± 0.83		1.00 ± 1.24
	POD 2 week	0.56 ± 0.81	0.236	0.78 ± 0.99	0.235
	POD 1 month	0.75 ± 0.77	0.638	0.86 ± 0.96	0.767
	POD 3 month	0.43 ± 0.62	0.107	0.56 ± 0.89	0.125
OSDI
	Pre-op	23.22 ± 20.10		30.87 ± 17.28
	POD 2 week	11.33 ± 9.77	0.056	14.34 ± 18.46	0.002^†
	POD 1 month	11.34 ± 11.77	0.036^†	21.14 ± 23.78	0.021^†
	POD 3 month	15.03 ± 19.72	0.069	13.40 ± 13.44	<0.001^†
MMP-9 (grade)
	Pre-op	2.37 ± 0.61		2.34 ± 0.57
	POD 2 week	1.25 ± 0.93	0.003^†	1.13 ± 0.86	<0.001^†
	POD 1 month	1.43 ± 0.89	0.001^†	1.34 ± 0.71	<0.001^†
	POD 3 month	1.81 ± 0.91	0.038^†	1.69 ± 1.06	0.008^†

Values are presented as mean ± standard deviation.

TBUT = tear film break up time; OSDI = ocular surface disease index; MMP-9 = matrix metalloproteinase-9; DES = dry eye syndrome; Preop = preoperative; POD = postoperative day; OSS = Oxford stain score.

^* Wilcoxon signed rank test;

^† p < 0.05.

Table 3.

Comparison of result in TBUT, Schirmer test, corneal & conjunctival staining, OSDI and MMP-9 between cyclosporine 0.1% level I DES group and cyclosporine 0.1% level II DES group

Variables		Cyclosporine 0.1% level I group (n = 21)	p-value^*	Cyclosporine 0.1% level II group (n = 24)	p-value^*
TBUT (seconds)
	Pre-op	10.53 ± 3.19		6.95 ± 1.60
	POD 2 week	8.10 ± 3.09	0.012^†	7.15 ± 2.43	0.627
	POD 1 month	9.19 ± 2.76	0.050	8.21 ± 2.50	0.065
	POD 3 month	9.31 ± 2.05	0.073	8.72 ± 2.18	0.005^†
Schirmer test (mm)
	Pre-op	10.85 ± 4.33		7.83 ± 2.09
	POD 2 week	11.71 ± 5.11	0.601	9.79 ± 4.46	0.046^†
	POD 1 month	12.00 ± 5.10	0.506	9.83 ± 7.22	0.572
	POD 3 month	12.33 ± 4.56	0.407	8.08 ± 3.78	0.903
Corneal & conjunctival staining (OSS)
	Pre-op	0.38 ± 0.66		1.12 ± 1.11
	POD 2 week	0.76 ± 0.99	0.101	0.75 ± 0.98	0.177
	POD 1 month	0.14 ± 0.35	0.096	0.54 ± 0.83	0.061
	POD 3 month	0.14 ± 0.35	0.102	0.62 ± 0.87	0.014^†
OSDI
	Pre-op	31.64 ± 15.27		31.19 ± 19.31
	POD 2 week	11.94 ± 11.32	<0.001^†	14.85 ± 12.73	<0.001^†
	POD 1 month	9.91 ± 12.54	<0.001^†	19.54 ± 16.67	0.016^†
	POD 3 month	12.34 ± 19.29	0.001^†	20.13 ± 24.28	0.052
MMP-9 (grade)
	Pre-op	2.57 ± 0.97		2.20 ± 0.72
	POD 2 week	1.23 ± 0.62	<0.001^†	1.50 ± 0.72	0.001^†
	POD 1 month	1.14 ± 0.91	<0.001^†	1.04 ± 0.95	<0.001^†
	POD 3 month	1.85 ± 0.96	0.005^†	1.29 ± 0.85	<0.001^†

Values are presented as mean ± standard deviation.

^* Wilcoxon signed rank test;

^† p < 0.05.

Table 4.

Comparison of changes in TBUT, Schirmer test, corneal & conjunctival staining, OSDI and MMP-9 between cyclosporine 0.05% level I DES group and cyclosporine 0.1% level I DES group

Variables		Cyclosporine 0.05% level I group (n = 16)	Cyclosporine 0.1% level I group (n = 21)	p-value^*
TBUT (seconds)
	POD 2 week - Pre-op	-1.47 ± 2.63	-2.41 ± 3.57	0.354
	POD 1 month - Pre-op	-1.78 ± 3.43	-1.33 ± 3.13	0.617
	POD 3 month - Pre-op	-0.93 ± 2.99	-1.21 ± 3.37	0.639
Schirmer test (mm)
	POD 2 week - Pre-op	-0.31 ± 5.71	0.85 ± 5.99	0.457
	POD 1 month - Pre-op	1.12 ± 8.35	1.14 ± 6.56	0.844
	POD 3 month - Pre-op	-0.37 ± 5.67	1.47 ± 5.59	0.514
Corneal & conjunctival staining (OSS)
	POD 2 week - Pre-op	-0.25 ± 1.12	0.38 ± 1.02	0.055
	POD 1 month - Pre-op	-0.06 ± 1.28	-0.23 ± 0.62	0.323
	POD 3 month - Pre-op	-0.37 ± 0.88	-0.23 ± 0.62	0.596
OSDI
	POD 2 week - Pre-op	-11.89 ± 23.92	-19.70 ± 17.19	0.063
	POD 1 month - Pre-op	-11.88 ± 22.02	-21.73 ± 16.94	0.055
	POD 3 month - Pre-op	-8.19 ± 27.04	-19.30 ± 20.22	0.027^†
MMP-9 (grade)
	POD 2 week - Pre-op	-1.12 ± 1.02	-1.33 ± 0.79	0.596
	POD 1 month - Pre-op	-0.93 ± 0.68	-1.42 ± 1.02	0.138
	POD 3 month - Pre-op	-0.56 ± 0.96	-0.71 ± 0.95	0.596

Values are presented as mean ± standard deviation

TBUT = tear film break up time; OSDI = ocular surface disease index; MMP-9 = matrix metalloproteinase-9; DES = dry eye syndrome; POD = postoperative day; Preop = preoperative; OSS = Oxford stain score.

^* Mann-Whitney test;

^† p < 0.05.

Table 5.

Comparison of changes in TBUT, Schirmer test, corneal & conjunctival staining, OSDI and MMP-9 between cyclosporine 0.05% level II DES group and cyclosporine 0.1% level II DES group

Variables		Cyclosporine 0.05% level II group (n = 23)	Cyclosporine 0.1% level II group (n = 24)	p-value^*
TBUT (seconds)
	POD 2 week - Pre-op	-1.28 ± 2.43	0.20 ± 2.35	0.125
	POD 1 month - Pre-op	0.28 ± 3.29	1.26 ± 3.26	0.322
	POD 3 month - Pre-op	-0.30 ± 2.65	1.77 ± 2.65	0.025^†
Schirmer test (mm)
	POD 2 week - Pre-op	1.52 ± 4.17	1.95 ± 4.03	0.535
	POD 1 month - Pre-op	1.82 ± 3.31	2.00 ± 7.20	0.281
	POD 3 month - Pre-op	3.60 ± 5.58	0.25 ± 4.00	0.009^†
Corneal & conjunctival staining (OSS)
	POD 2 week - Pre-op	-0.21 ± 1.44	-0.37 ± 1.37	0.668
	POD 1 month - Pre-op	-0.13 ± 1.51	-0.58 ± 1.50	0.204
	POD 3 month - Pre-op	-0.43 ± 1.37	-0.50 ± 0.88	0.738
OSDI
	POD 2 week - Pre-op	-16.53 ± 20.67	-16.34 ± 12.22	0.523
	POD 1 month - Pre-op	-9.73 ± 26.66	-11.64 ± 21.42	0.774
	POD 3 month - Pre-op	-17.46 ± 16.07	-11.05 ± 24.50	0.537
MMP-9 (grade)
	POD 2 week - Pre-op	-1.21 ± 0.95	-0.70 ± 0.80	0.083
	POD 1 month - Pre-op	-1.00 ± 0.79	-1.16 ± 0.96	0.397
	POD 3 month - Pre-op	-0.65 ± 1.02	-0.91 ± 0.88	0.331

Values are presented as mean ± standard deviation.

^* Mann-Whitney test;

^† p < 0.05.

Table 6.

Comparison of result of RM-ANOVA in TBUT, Schirmer test, corneal & conjunctival staining, OSDI and MMP-9 between cyclosporine 0.05% group and cyclosporine 0.1% group

	Time (p-value)		Time-group (p-value)
	Cyclosporine 0.05% group (n = 39)	Cyclosporine 0.1% group (n = 45)	Time-group (p-value)
TBUT (seconds)	0.024^*	0.024^*	0.525
Schirmer test (mm)	0.184	0.252	0.536
Corneal & conjunctival staining (OSS)	0.148	0.012^*	0.176
OSDI	<0.001^*	<0.001^*	0.485
MMP-9 (grade)	<0.001^*	<0.001^*	0.083

RM-ANOVA = repeated-measured analysis of variance; TBUT = tear film break up time; OSDI = ocular surface disease index; MMP-9 = matrix metalloproteinase-9; OSS = Oxford stain score.

^* p < 0.05.

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Biography

한희용 / Heeyong Han

한국보훈복지의료공단 중앙보훈병원 안과

Department of Ophthalmology, Veterans Health Service (VHS) Medical Center