Address reprint requests to Chang Hoon Lee, MD Cheil Eye Hospital, #1 Ayang-ro, Dong-gu, Daegu 41196, Korea 녹내장은 망막신경섬유층의 결손 및 시신경유두의 변화에 따른 비가역적 시야결손을 초래하는 시신경병증이다.1 녹내장 발생의 위험 요소는 안압, 혈액순환장애, 유전 등으로 다양하나 현재까지는 안압의 조절이 가장 효과적인 치료법으로 알려져 있다.2,3
안압하강제 점안 치료는 녹내장의 일차 치료로 가장 처음 시도되는 방법으로 다양한 제제들이 사용되고 있다. 그 중 프로스타글란딘 제제는 포도막-공막 유출로를 통해 방수유출을 증가시켜 안압을 낮춘다.4,5 라타노프로스틴부노드는 라타노프로스트에 산화질소를 결합시킨 새로운 제제로 점안 시 라타노프로스트와 부탄디올 질산염으로 대사되며 산화질소를 방출한다.
산화질소는 혈관을 구성하는 평활근 내 고리형 구아노신일인산(cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 농도를 증가시켜 액틴 미오신 결합을 억제하고 섬유주와 쉴렘관 이완을 유발하여 안압을 낮추는 것으로 알려져 있다.6,7 뿐만 아니라 산화질소는 안구의 혈류 증가에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.8
원발개방각녹내장과 정상안압녹내장에서 시신경의 기계적 손상뿐만 아니라 말초 안동맥의 혈류 저항성이 증가되어 있다는 연구 결과가 있다. 따라서 라타노프로스틴부노드는 기존의 프로스타글란딘 제제의 방수유출 기전에 더하여 섬유주와 쉴렘관의 이완을 통해 안압을 더욱 효과적으로 낮추고 유리된 산화질소가 안구 혈류를 개선시켜 녹내장을 더욱 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 생각된다.6
라타노프로스틴부노드는 이미 해외의 여러 연구를 통해 기존의 안압하강제와 비교하여 단기, 장기적 안정성과 유효성이 입증되었다.9-11 따라서 본 연구에서는 국내 환자들을 대상으로 기존 라타노프로스트 제제 대비 라타노프로스틴부노드 0.024% (Vyzulta®, Bausch & Lomb, Rochester, NY, USA)의 안정성과 유효성에 대해 알아보고 산화질소가 실제 안구 혈류의 개선에 효과가 있는지 광간섭단층혈관촬영술을 통해 알아보고자 하였다.
대상과 방법
2022년 5월부터 2022년 12월까지 본원에 내원한 개방각 녹내장 환자 중 3개월(23.83 ± 30.03개월) 이상 라타노프로스트 0.005% 제제를 하루 1회 점안 중인 환자를 대상으로 전향적인 연구를 시행하였다. 본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 본원 생명윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인(승인 번호: CEH-2022-2)을 받아 시행하였다. 연구에 참여한 모든 환자들은 임상 시험에 대한 충분한 설명을 듣고 이해하였으며 동의를 받고 자발적으로 연구에 참여하였다.
모든 환자들은 전방각경검사상 개방각이었으며, 녹내장성 시신경유두손상과 험프리자동시야검사상 녹내장성 시야결손이 관찰되었다. 녹내장성 시야결손 정도는 median deviation (MD) 값과 pattern standard deviation (PSD)으로 나타내었다. 녹내장 단계는 시야검사상 Hodapp-AndersonParrish grade scale (HAP)을 기준으로 초기, 중기, 말기로 구분하였다.12 시신경손상을 일으킬 만한 다른 질환은 없었으며, 라타노프로스트 0.005%를 2개월 이상 하루 한 번 점안하였음에도 안압하강이 10% 미만인 무반응 환자,13 섬유주절제술, 방수유출장치삽입술, 레이저 시술 과거력이 있는 경우, 스테로이드점안제 등 안압의 상승에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용 중인 경우, 폐쇄각녹내장 및 선천 녹내장이 있는 경우, 점안제 교체 후 안압 조절이 되지 않거나 수술과 같은 다른 치료가 필요한 경우, 포도막염, 낭포성황반부종 등 연구 진행이 불가능할 정도의 심각한 부작용14이 발생한 경우 등은 대상에서 제외하기로 하였다.
환자들을 대상으로 병력 청취, 세극등현미경검사, 중심부 초음파각막두께검사(corneal Pachymeter SP-3000, Tomey Co., Nagoya, Japan), 시력검사, 안압 측정, 험프리자동시야 검사, 광간섭단층혈관촬영술을 시행하였다. 연구에 참여한 환자들은 HAP를 기준으로 중기 이상의 진행된 녹내장 24안(64.86%)이 포함되어 있었다(Table 1). 따라서 라타노프로스트 제제 중단 후 휴약기를 가질 경우 녹내장의 진행이 우려되어 휴약기 없이 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 하루 1회 교체 점안하였다.
라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 전과 교체 후 1개월, 3개월 후 외래에 방문하여 안압을 포함한 안과검사와 설문 조사를 시행하였다. 안압은 동시간대에 골드만압평안압계를 통해 3회 측정 후 평균치를 구하였다.
세극등현미경검사를 통해 동일한 밝기의 광원에서 결막 충혈 정도를 관찰하였으며, Cornea and Contact Lens Research Unit (CCLRU)의 표준 케이스와 비교하여 0에서 4까지 5단계로 나타내었다.15 충혈이 거의 없는 경우를 1, 경도 2, 중등도 3, 중등도 이상의 충혈은 4로 분류하였다. 플루오레신으로 각막표면을 형광염색한 후 Oxford schema에 따라 각막의 점상미란을 정도에 따라 0에서 5점으로 나타내었다.16 눈 주위 색소 침착은 0에서 3까지 4단계로 구분하였다. 색소 침착이 없는 경우 0단계, 경도의 색소 침착이 주로 하안검 주변에만 나타난 경우 1단계, 중등도 색소 침착이 상·하안검에 나타나는 경우 2단계, 중등도 이상의 색소 침착이 상·하안검에 있으면서 안검모세혈관의 확장과 홍반이 관찰되면 3단계로 분류하였다.17 결막충혈 정도, 점상미란, 눈 주위 색소 침착은 2인의 평가자가 맹검 평가를 통해 진행하였다.
점안 후 안구 혈류의 변화를 측정하기 위해 광간섭단층혈관촬영기(RTVue-XR, Optovue, Inc., Fremont, CA, USA)를 통해 시신경유두 주위를 영상화하였다. 혈류의 변화 정도는 혈관밀도로 나타내었으며 기기에 내장된 프로그램(RTVue XR version 2018.1.0.33, Optovue, Inc.)을 사용하였다. 혈관밀도는 시신경유두를 중심으로 4.5×4.5 mm의 범위 내를 whole image vessel density (wiVD)로, 시신경 경계로부터 0.75 mm 크기의 반경 내를 peripapillary vessel density (ppVD)로 나타내었다.18
점안 제제 교체 후 환자가 느끼는 주관적 부작용을 확인하기 위해 충혈정도(hyperemia), 따가운 느낌(stinging), 가려움(pruritus), 자극감(irritation), 시야흐림(blurred vision), 건조감(dryness), 이물감(foreign body sensation)에 대해 설문지를 통해 평가하였다. 각 항목들은 정도에 따라 “없음”은 0점, “경미함”은 1점, “보통”은 2점, “심함”은 3점으로 점수화를 통해 기록하였다.
점안 제제 교체 전, 교체 후 1개월, 3개월에 해당하는 안압, 시력, 혈관밀도, 설문 조사 결과를 repeated measures analysis of variance (ANOVA)와 Friedman test를 통해 분석하였다. 사후 분석은 repeated measures ANOVA에 대하여 paired t-test, Friedman test에 대하여 Wilcoxon signed-rank test를 통해 시행하였다. 통계 분석은 SPSS software ver. 18.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 시행하였다. Repeated measures ANOVA, Friedman test에 대한 p-value의 유의수준은 0.05 미만으로 정하였으며 paired t-test, Wilcoxon signed-rank test에 대한 p-value의 유의수준은 Bonferroni correction을 적용하여 0.017 미만으로 하였다.
결 과
총 40명의 환자가 연구에 참여하였다. 그중 3명의 환자가 점안 한 달째 흐림(2명), 어지럼(1명)을 주소로 환자의 요구에 따라 점안을 중단하였으며 포도막염, 낭포성 황반부종 등 연구를 중단할 만한 중대한 부작용은 보고되지 않았다. 연구에 끝까지 참여한 37명의 평균 연령은 68.38 ± 11.23세였으며 남자 20명, 여자 17명이었다. 평균 중심각막 두께는 546.37 ± 39.06 µm였다. 평균 안압은 프로스타글란딘 제제로 치료를 시작하기 전 21.51 ± 8.42 mmHg, 라타노프로스트 제제로 치료를 시작한 뒤부터 라타노프로스틴부노드 제제로 교체 전 17.53 ± 6.49 mmHg였다. 라타노프로스트 제제와 함께 다른 녹내장 약을 사용하고 있었던 환자는 15명(40.54%)이었다. 시야검사상 PSD 값은 6.69 ± 3.51 decibel (dB)이었으며 MD 값은 -12.48 ± 15.86 dB로 HAP 기준에 따라 분류한 녹내장 진행의 정도는 -6 dB 미만인 초기 11안(37.84%), -6 dB 이상 -12 dB 미만인 중기 14안(27.03%), -12 dB 이상 말기 10안(29.73%)이었다(Table 1).
평균 안압은 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 후 3개월까지 유의하게 감소하였다(p=0.032). 교체 전 17.53 ± 6.49 mmHg에서 교체 1개월에 14.44 ± 3.78 mmHg, 교체 3개월에 16.00 ± 8.06 mmHg로 모두 교체 전과 비교하여 유의한 감소가 있었다(각각 p=0.006, p=0.004). LogMAR로 나타낸 최대교정시력은 교체 전 0.24 ± 0.19에서 교체 후 3개월까지 0.23 ± 0.16으로 유의한 변화가 없었다(p=0.343) (Table 2, 3).
CCLRU grade로 나타낸 결막충혈의 정도는 점안 제제 교체 후 3개월까지 유의하게 감소하였다(p=0.010). 교체 전 1.77 ± 0.88과 비교하여 교체 1개월 후 1.58 ± 0.89로 유의한 변화가 없었으나 교체 후 3개월에서 1.42 ± 0.81로 유의한 감소를 보였다(각각 p=0.083, p=0.012). 각막염색점수로 나타낸 점상각막미란의 정도는 점안 제제 교체 전 0.58 ± 0.85에서 교체 3개월까지 0.39 ± 0.76로 유의한 변화는 없었다(p=0.050). 눈꺼풀 주변 색소 침착의 정도도 점안 제제 교체 전 1.16 ± 0.78에서 교체 3개월까지 1.16 ± 0.82로 유의한 변화는 없었다(p=1.000) (Table 2, 3).
광간섭단층혈관촬영기로 촬영한 시신경유두 주위 혈관 밀도는 wiVD에서 소혈관밀도의 경우 라타노프로스틴부노드 제제로 변경 전 38.96 ± 5.86에서 변경 후 3개월까지 39.33 ± 6.36으로 유의한 변화는 없었다(p=0.784). 전체 혈관밀도의 경우 변경 전 44.84 ± 5.62에서 변경 3개월까지 45.33 ± 5.96으로 나타났으며 유의한 변화는 없었다(p=0.699). ppVD에서는 소혈관밀도가 변경 전 39.53 ± 7.06에서 변경 후 3개월까지 40.06 ± 7.66으로 유의한 변화는 없었다(p=0.757). 전체 혈관밀도의 경우 변경 전 45.59 ± 6.78에서 변경 후 3개월까지 45.98 ± 7.10으로 나타났으며 유의한 변화는 없었다(p=0.786) (Table 4, 5).
환자들이 느끼는 주관적 증상에 대한 설문 조사 결과, 라타노프로스틴부노드 점안 전 환자들이 가장 많이 호소한 부작용은 건조감(22안)이었으며 시야흐림(21안), 자극감(13안), 따가움(11안), 이물감(10안), 충혈(6안), 가려움(5안)순이었다. 라타노프로스틴부노드 점안 1개월 후 건조감 15안, 시야흐림 20안으로 감소하였으나 충혈 9안, 따가움 21안, 가려움 9안, 이물감 12안으로 증가하였으며 자극감은 13안으로 변화가 없었다. 점안 제제 교체 3개월 후 건조감 14안, 시야흐림 18안으로 감소하였으나 충혈 10안 따가움 20안, 가려움 12안, 자극감 15안으로 증가하였으며, 이물감은 12안으로 변화가 없었다. 결과적으로 환자가 호소하는 부작용 중 가려움이 교체 전에 비하여 교체 후 3개월까지 유의하게 증가(p=0.008)하였다. 교체 전과 비교하여 교체 1개월 후 9안으로 유의한 변화는 없었으나 교체 3개월 후 12안으로 유의한 증가를 보였다(각각 p=0.102, p=0.011). 나머지 항목들은 통계적 유의성이 없었다(Table 6, 7).
고 찰
본 연구는 한국인에서 기존 라타노프로스트 0.005% 제제를 점안 중이던 환자군에서 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체 점안 시, 추가적인 안압하강, 시력, 안구 혈류의 변화 및 객관적, 주관적 부작용 여부를 확인하고자 시행되었다.
본 연구에서 점안 제제 교체 전 라타노프로스트 0.005%를 사용한 군에서 평균 안압은 17.53 ± 6.49 mmHg로 나타났으며, 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 후 3개월까지 유의하게 감소하였다(p=0.032). 교체 전 17.53 ± 6.49 mmHg에서 교체 1개월에 14.44 ± 3.78 mmHg, 교체 3개월에 16.00 ± 8.06 mmHg로 모두 교체 전과 비교하여 유의한 감소가 있었다(각각 p=0.006, p=0.004). Weinreb et al19에 따르면 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체한 군의 한 달 뒤 안압하강 정도가 1.23 mmHg인 것에 비해 본 연구에서 교체 한 달째 안압하강의 정도가 3.03 mmHg (p=0.006)로 높게 나타났다. Radell et al11에 따르면 여러 프로스타글란딘 제제들에서 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체 약 한 달 후 다른 연구들에 비해 안압 감소가 2.1 ± 3.5 mmHg로 크게 나타나 본 연구의 안압 감소 정도 3.09 ± 6.31 mmHg와 유사하였다. 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체 후 세 달째 안압은 16.00 ± 8.06 mmHg로 교체 후 한 달째 안압 14.44 ± 3.78 mmHg보다 상승하였으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.290).
기존 연구에 따르면 산화질소는 혈관 확장 및 안구 혈류의 유지에 관련이 있는 것으로 알려져 있다.20 Samaha et al21에 따르면 정상안을 대상으로 라타노프로스트 0.005%와 라타노프로스틴부노드 0.024%를 사용하여 비교하였을 때 라타노프로스틴부노드 0.024%를 하루 한 번 점안한 군에서 7일 후 다중채널분광반사계(multichannel spectroscopic reflectometry)로 측정한 시신경유두 모세혈관의 혈액 부피와 산소포화도가 유의하게 증가하였다. 하지만 본 연구에서 광간섭단층혈관촬영기를 통해 측정한 시신경유두 주위 혈관밀도 중 wiVD는 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제 교체 후 3개월까지 소혈관, 전체 혈관 모두 유의한 변화는 없었다(각각 p=0.784, p=0.699). ppVD도 마찬가지로 교체 3개월까지 소혈관, 전체 혈관 모두 유의한 변화는 없었다(각각 p=0.757, p=0.786) (Table 4, 5). 이러한 차이는 두 연구 간 시신경유두 혈류의 측정 방식의 차이에 의해 발생하였을 가능성이 있다. Polak et al22에 따르면 산화질소 생성을 억제하였을 때 녹내장 환자에서 시신경유두 혈류의 감소가 정상 대조군에 비해 적게 나타났다. 따라서 산화질소 농도에 따른 시신경유두 혈류의 변화는 녹내장 환자와 정상안에서 다르게 나타날 것으로도 생각되며 추가적 연구가 필요할 것으로 보인다.
프로스타글란딘 제제 점안 시 결막충혈은 흔한 합병증 중 하나이며, 이는 산화질소와 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.23 하지만 본 연구에서는 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체 후 CCLRU 기준에 따른 결막충혈은 오히려 감소하였으며, 이는 라타노프로스틴부노드 제제를 함량에 따라 라타노프로스트 0.005% 제제와 비교하였을 때 결막 충혈의 정도는 비슷하거나 더 낮다는 기존 연구 결과와 일치한다.19 이러한 결과는 라타노프로스틴부노드가 점안 후 각막 내부에서 수화 및 일련의 화학반응을 통해 산화질소를 유리하므로 결막에 상대적으로 적은 영향을 미쳤기 때문으로 보인다.6 기존의 비마토프로스트 제제가 라타노프로스트 제제보다 우수한 안압하강 효과에도 불구하고 결막충혈로 인한 불편감을 호소한 환자들이 많았다는 것을 고려해 본다면 앞으로 라타노프로스트 제제보다 안압하강 효과는 유의하게 크면서 결막충혈의 정도는 유사한 라타노프로스틴부노드 제제의 임상적 역할이 클 것으로 생각된다.24
각막염색점수로 비교한 각막점상미란의 정도는 라타노 프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 후 3개월까지 유의한 변화가 없었다(p=0.050). 각막손상을 유발하는 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride)이 포함되지 않은 라타노프로스트 0.005% 제제가 교체 전 12안에서 사용되었으나, 나머지 안에 사용된 점안 제제에는 같은 농도(0.2 mg/mL)로 포함되어 있었고, 총 9안에서 히알루론산나트륨이 포함된 인공눈물 제제를 점안 횟수 제한 없이 사용하였으므로 결과 해석에 제한점이 있다.
눈 주위 색소 침착은 프로스타글란딘 제제 점안에 따른 부작용으로 잘 알려져 있다.25 기존 연구에 따르면 눈 주위 색소 침착은 프로스타글린딘 제제 종류에 따라 다른 것으로 알려져 있다.26-28 본 연구에서는 라타노프로스트 제제의 변화는 없었으며 통계적으로도 교체 전후 눈 주위 색소 침착의 정도는 유의한 차이가 없었다. Oogi et al29에 따르면 눈 주위 색소 침착의 회복에 3개월 이상의 시간이 소요되었으며 따라서 눈 주위 색소 침착 변화에 대해 추가적 연구 기간이 필요할 것으로 생각된다.
설문조사에 따르면 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 후 3개월까지 가려움 호소의 정도가 유의하게 증가하였다(p=0.008). 교체 전 5안과 비교하여 교체 1개월 후 9안으로 유의한 증가는 없었으나 교체 3개월 후 12안으로 유의하게 증가하였다(각각 p=0.102, p=0.011). 충혈, 따가움, 자극감, 시야흐림, 건조감, 이물감 등에서도 교체 전·후 변화가 있었으나 통계적 유의성은 없었다(모두 p>0.05) (Table 6, 7). 따라서 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제로 교체 후 주관적 부작용으로 인한 약물 순응도 감소는 없을 것으로 보인다.
본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 라타노프로스틴부노드 0.024%로 교체 시 휴약기 없이 연구를 진행하였다. 그러나 라타노프로스트의 휴약기가 1개월 정도임을 고려할 때 교체 후 3개월까지 안압이 유의하게 감소한 것으로 보아 라타노프로스틴부노드 0.024%는 기존 라타노프로스트 0.005% 대비 추가적 안압하강 효과가 있다고 볼 수 있다.30 둘째, 라타노프로스틴부노드 0.024% 교체 전후 주관적 증상에 대해 개방 연구(open label)로서 모든 환자가 안약 교체 후 설문 조사를 시행하였으므로 약물 순응도의 증가와 더 나은 쪽으로 결과를 응답하고자 하는 편견이 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 셋째, 라타노프로스트 0.005% 단독 점안이 아닌 다른 계열의 녹내장 점안 제제를 병용한 15안이 포함되어 약제 간 상호작용이 발생하였을 가능성이 있다. 끝으로, 본 연구는 3개월간 수행된 연구로 향후 안압 및 안구 혈류 변화의 장기적 영향을 확인하는 보완 연구가 필요해 보인다. 특히 안구 혈류 측면에서 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제 교체 후 단기적으로 유의한 혈류의 개선은 없었으나 이는 기존 연구와 상반되는 결과로 볼 때, 다른 측정 방법을 통한 추가적 연구도 필요할 것으로 생각된다.21
결론적으로 본 연구의 단기적인 결과로 라타노프로스틴부노드 0.024% 제제가 기존 라타노프로스트 0.005% 제제 대비 유의한 부작용 증가 없이 우수한 안압하강 효과를 보였다. 하지만 추후 장기 추가 관찰을 통한 후속 연구가 필요하며, 특히 안구 혈류의 개선 측면에서는 더 많은 수의 다기관 연구가 필요할 것으로 보인다.
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