2019년 8월부터 2022년 12월까지 본원 성형안과 클리닉에 내원하여 MMP-9 면역분석키트 검사를 시행한 1,703명, 1,703안의 의무기록을 후향적으로 분석하여 그중 비루관 폐쇄, 비루관 협착, 갑상샘눈병증, 안검내반 및 외반, 건성안증후군으로 진단이 내려진 1,533명, 1,533안에 대해 분석하였다. 중복 진단이 내려진 환자는 제외하였다. 점안마취 없이 검사할 눈의 하안검을 외번하여 InflammaDry^TM (Rapid Pathogen Screening, Inc., Sarasota, FL, USA) 키트의 수집기로 눈꺼풀결막 및 아래 결막 개구부에서 눈물을 채취한 뒤, 검체 카세트에 끼워 완충액에 수초간 적신 뒤 약 10분 후 한 명의 성형안과 전문의(H.J.S.)가 그 결과를 확인하였다. 검사는 증상을 호소하는 눈에 시행하였고, 양안 모두 증상을 호소하는 경우에는 증상이 더 심한 눈에 검사를 시행하였다. 결과는 대조선인 파란색 선이 보일 때 적합한 대상으로 보았으며 결과선인 빨간색 선의 유무 및 진한 정도에 따라 결과를 다섯 가지로 분류하였다. 빨간색 선이 안보일 경우 음성, 빨간색 선의 진한 정도에 따라 극미량(trace), 1+, 2+, 3+로 분류하였으며, 극미량(trace)을 제외한 1+, 2+, 3+에 해당하는 검체를 양성으로 해석하였다(Fig. 1).

대상자들은 최종 진단에 따라 비루관 폐쇄 및 협착, 갑상샘눈병증, 안검내반 및 외반, 건성안증후군 그리고 기타 질환으로 분류하여 기타 질환을 제외한 각각 군에서의 검사 양성률을 분석하였다. 각 질환군에 해당하는 환자 중 중복 진단이 되었거나 MMP-9 양성률에 영향을 줄 수 있는 마이봄샘기능부전, 각막찰과상, 익상편, 안염증 질환, 결막이완증, 최근 눈주위 외상력, 전신면역/염증 질환 등을 동반되었을 경우는 제외하였으며, 최근 6개월간 인공눈물을 제외한 녹내장 안약, 항생제 안약 등 기타 안약을 점안하고 있었거나 콘택트렌즈를 착용하고 있었거나 또는 안과수술을 받은 기왕력이 있는 경우 제외하였다.

비루관폐쇄와 비루관협착(nasolacrimal duct stenosis)의 눈물길관류검사에서 역류 여부와 식염수가 목 뒤로 넘어가는지에 따라 분류하였다. 환측의 눈물길관류검사상 눈물점으로의 부분적인 역류가 확인되며 환자가 식염수가 넘어옴을 느낄 때 비루관협착으로 진단하였고 눈물점으로의 역류가 확인되며 환자가 식염수가 넘어옴을 느끼지 못할 때 비루관폐쇄로 진단하였다. 갑상샘눈병증의 경우 눈꺼풀뒤당김, 안구돌출, 외안근 이상, 시신경 이상과 같은 임상 양상을 보이며 보조적으로 영상검사상 외안근의 배부위의 비대 소견을 보이거나 갑상샘기능검사상 갑상샘자극호르몬의 항진이나 갑상샘자극면역글로불린의 증가가 있을 경우 진단하였다. 건성안증후군의 경우 2007년 International Dry Eye Workshop의 진단 기준을 참고하여 건조감 등의 주관적인 불편감을 호소하고 있고, 세극등현미경검사상 플루오레신 각결막염색이 있거나 눈물막파괴시간이 10초 이하이며, 쉬르머검사상 10 mm 이하일 경우에 진단하였다.

비루관폐쇄와 비루관협착으로 진단된 경우, 외래 내원 당시 두 질환 간의 평균 Munk 점수의 차이를 비교하였다. Munk 점수의 경우 눈물흘림을 호소하는 환자에서 주관적인 불편감을 객관적인 수치로 분류하는 점수로서 총 5가지로 분류하였고 외래 내원 당시 한 명의 전공의가 환자를 문진하며 평가하였다: 0점, 눈물흘림증상 없음; 1점, 하루 1회 이하로 눈물을 닦음; 2점, 하루 2-3회 눈물을 닦음; 3점, 하루 5-10회 눈물을 닦음; 4점, 하루 10회 이상 눈물을 닦음.

각 진단명별 MMP-9 양성률과 나이, 성별, Munk 점수와의 연관성의 경우 Student’s t-test, Pearson chi-square test, Fisher’s exact test를 이용해 통계학적 유의성을 검사하였으며 통계 프로그램은 SPSS (Statistical Package for the Social Science, ver. 24.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 이용하였으며 p<0.05을 통계학적 유의성의 척도로 사용하였다. 본 연구는 의학연구윤리강령인 헬싱키선언을 준수하였으며 인증된 본원 연구윤리심의위원회의 승인을 받았다(승인번호: 2022-06-055).

총 1,533명의 환자 중 1,126명(73.5%)에서 검사 양성 소견을 보였으며, 남성이 536명(35.0%), 여성이 997명(65.0%)으로 여성 비율이 높으나 검사 양성률과는 유의한 연관성이 없었다(p=0.107). 전체 환자군 연령 평균은 55.9 ± 18.0세였으며, 검사 양성군은 56.1 ± 18.1세, 음성군은 55.4 ± 17.6세로 양성군과 음성군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.510) (Table 1).

최종 진단은 갑상샘눈병증이 169명, 비루관폐쇄가 161명, 비루관 협착이 375명, 안검내반 238명, 안검외반 23명, 건성안증후군은 567명이었고, 그중 MMP-9 면역분석키트 양성을 보이는 환자는 갑상선눈병증 120명(71.0%), 비루관폐쇄 145명(90.1%), 비루관협착 282명(75.2%), 안검내반 190명(79.8%), 안검외반 19명 (82.6%), 건성안증후군 370명(65.3%)이었다. 여섯 가지의 질환군 모두에서 유의하게 MMP-9의 양성률이 높았다(p<0.001) (Fig. 2). MMP-9 양성을 보이는 비루관폐쇄, 비루관협착 환자군의 Munk 점수를 비교하였을 때 비루관폐쇄(3.80 ± 0.51)가 비루관협착(1.71 ± 0.88) 보다 높은 Munk 점수를 보였으며 이는 통계적으로도 유의하였고(p<0.001) (Table 2), 진단명과 상관없이 MMP-9 양성을 보이는 환자군에서 통계적으로 유의하게 더 높은 Munk 점수를 보였다(p<0.001) (Table 3).

눈물막 MMP-9 농도의 상승은 건성안증후군이나 익상편 등의 여러 전안부 질환에서 일어난다고 알려져 있다.⁵ 이전 연구에 따르면 건성안증후군 환자에서 눈물막 MMP-9 농도 상승의 주요 병태생리는 눈물막의 삼투압 상승과 각막상피장벽의 파괴와 연관이 있다고 밝혔다.¹⁵ 임상적으로 건성안증후군 이외에도 눈물막을 포함한 전안부의 염증을 일으키는 질환은 매우 다양하다.

비루관폐쇄는 정상적인 눈물의 흐름에 장해를 유발해 전염증성 사이토카인의 농도, 미세 환경호르몬 등 눈물막 생리의 변화를 야기한다.¹⁴ 본 연구에서는 비루관폐쇄와 비루관협착 각 환자군에서 유의하게 눈물막 MMP-9 면역분석 키트 양성률이 높았다. Ali et al¹⁴의 최근 연구에서는 비루관폐쇄 환자들의 눈물막에서 사이토카인을 분석한 결과 MMP-9을 포함한 여러 염증성 사이토카인이 상승되어 있음을 밝혀 본 연구의 결과에 부합하는 결과를 얻었다. 본 연구에서는 비루관폐쇄에서 비루관협착에 비해 더 높은 MMP-9 양성률을 보였는데, 그 기전으로는 눈물흐름의 장애로 눈물막의 염증 사이토카인의 배출이 되지 않음에 따라 발생하는 이차적인 염증에 의한 것으로 볼 수 있으며, 협착이 심해져서 완전한 배출이 불가능한 비루관폐쇄에서 더 높은 양성률이 나타남으로 해석할 수 있다.⁹ 또한 본 연구에서는 Munk 점수를 분석하였는데, Munk 점수는 눈물흘림을 호소하는 환자에서 눈물 닦는 행위가 얼마나 빈번한지 알 수 있는 점수로 눈물을 닦는 행위로 발생하는 미세외상의 효과를 반영할 수 있다. 비루관폐쇄 환자에서 비루관협착 환자에 비해 유의미하게 높은 점수를 보여주고 있으며, 미세외상 및 각결막 자극으로 인한 각막상피장벽의 파괴가 MMP-9 양성률의 상승에 추가적으로 기여하였을 것으로 보인다.

본 연구에서는 169명의 갑상샘눈병증 환자에서 71%라는 높은 MMP-9 양성률을 보였다. 이는 갑상샘눈병증 환자에서 높은 눈물막 MMP-9 면역분석키트 양성률을 보여준 Messmer et al⁵의 연구와 부합하는 결과이다. 갑상샘눈병증은 안와의 자가면역성 림프구 침윤으로 안구 돌출, 눈꺼풀 뒤당김, 사시, 시신경병증 등의 다양한 임상 양상을 보이는 염증 질환이다.¹⁶ 갑상샘눈병증은 특히 눈물샘과 각막표면에서 T-cell 의존성 염증반응이 나타나 불편감을 유발하는 것으로 알려져 있다.¹⁷ 실제로 Gürdal et al¹⁷의 연구에 따르면 갑상선눈병증 환자에서 사이클로스포린 안약으로 전안부의 염증을 조절해 MMP-9의 발현을 낮췄다고 밝혔으며, Kpelko-Slowik et al¹⁸의 연구에서는 그레이브스병 환자의 혈청 MMP-9 상승을 밝혔다. 눈물막 MMP-9의 양성률과의 연관성은 갑상샘눈병증의 진단 과정에 있어서 MMP-9 면역분석키트가 진단에 도움을 줄 수 있다는 점을 보여준다.

안검과 눈썹이 직접적으로 눈을 자극하는 안검내반이나 각결막이 노출되어 자극이 되는 안검외반에서 눈물막 MMP-9 정도에 대한 연구는 아직까지 밝혀진 바가 없으나 지속적인 각결막의 자극으로 염증 사이토카인이 상승해 있을 가능성이 높다. 완전한 눈감음이 되지 않아 눈물막 증발이 늘어나는 안검외반에서는 눈물막의 고삼투압성 변화로 MMP-9의 분비가 유발되며, 눈썹이 각막에 접촉하여 자극하는 안검내반에서는 각막상피의 손상으로 인한 염증 사이토카인에 의해 MMP-9이 분비될 것으로 생각된다. 실제로 본 연구에서 안검내반과 안검외반의 경우 MMP-9 양성률과 유의미한 연관성을 보였다.

본 논문의 경우 다섯 가지 성형안과 질환 환자군에서 MMP-9 면역분석키트검사를 시행하여, 양성률을 확인한 논문으로 대조군 설정을 통한 통계적 유의성을 검증을 하지 못하였다는 제한점을 가지고 있다. 본 연구는 후향적 연구로, 정상인 대조군의 검사 결과를 확인하지 못하였으며, 추후 대조군 설정을 포함한 전향적인 연구를 통해 보다 정확한 관련성 분석이 가능할 것으로 사료된다.

또한 본 연구에서 사용한 면역키트는 정성적인 방법으로서 MMP-9과 여러 질환과의 관련성을 더 잘 확인하기 위해서는 MMP-9의 농도를 직접 재는 방식의 정량적인 방법이 더 정확할 것이다. 그럼에도 본 키트는 외래에서 간편하게 검사할 수 있으며, 10분 이내에 그 결과를 알 수 있어 전안부의 염증 정도를 쉽게 파악하는 데 도움이 된다. 또한 본 연구에서 중복 진단을 제외하였으나, 갑상샘눈병증이나 안검내반, 안검외반에서 건성안증후군과 중복되는 증상과 징후를 보일 수 있어, 완전하게 배제하였다고 보기 어렵다.

MMP-9 면역분석키트검사는 검사 시간이 짧고 비침습적인 검사로, 외래 검사 시 시행하여 진료 및 진단 과정에 도움을 줄 수 있는 검사이다. Starr et al¹⁹의 연구에 따르면 다양한 안과수술 전 MMP-9 검사 및 눈물막 삼투압을 측정하여 다양한 안구표면 질환을 감별할 수 있다고 하였다. 백내장수술을 포함한 다양한 안구수술 전 MMP-9 검사를 통해 건성안증후군을 감별할 수 있는데, MMP-9 면역분석키트에서 양성 소견을 보일 경우, 건성안증후군에 의한 양성 소견일 수 있으나 다양한 성형안과 질환에 의해서도 양성 소견을 보일 수 있음을 유념해야 할 것이다. 또한 성형안과 외래로 내원하는 환자 진료 시 MMP-9 면역분석키트검사에서 양성을 보인다면 건성안증후군 이외에도 다른 성형안과 질환들을 감별하여야 하며, 건성안증후군의 소견을 보이지 않을 경우 성형안과 질환이 있을 수 있음을 상기하며 진단을 놓치지 말아야 할 것이다.