2011년부터 2020년까지 상급종합병원 녹내장 클리닉에 내원한 녹내장 환자 중 얇은 중심각막두께를 가지고 있는 정상안압녹내장 환자들을 순차적으로 연구 대상자에 포함하였다. 대상자들의 의무기록 및 안과적 검사 결과를 후향적 방법으로 조사하였다. 본 연구는 헬싱키선언을 준수하여 수행되었으며, 임상시험심사위원회의 검토 및 승인을 받았다(IRB 승인번호: 2021-08-007-001).

본 연구에서는 얇은 중심각막두께를 500 µm 미만으로 정의하였다. 여러 인종별로 중심각막두께는 약 평균 520-540 µm (표준편차 30 µm)였고,^5,6 한국의 정상안압녹내장을 대상으로 한 연구에서도 평균 두께는 537.5 ± 33.02 µm였다.⁷ 이를 근거로 본 연구에서는 얇은 중심각막두께 기준을 임의로 설정하였다.

녹내장환자는 시신경유두의 녹내장성 변화(neuroretinal rim thinning, notching, excavation) 혹은 망막신경섬유층의 구조적 변화가 있으며, 이에 상응하는 시야장애가 있는 환자로 정의하였다. 녹내장성 시야장애는 연속된 2회의 신뢰할 수 있는 시야검사를 통해 확인하였다. 모든 환자에서 전방각경검사를 시행하였고 개방각 소견을 확인하였다. 정상 안압녹내장은 개방각녹내장 환자 중 약물 사용 전 안압이 중심각막두께로 보정하였을 때 20 mmHg 미만인 경우로 정의하였다. 아울러 경과 관찰 기간이 3년 이상인 경우를 연구에 최종 포함시켰다.

다음과 같은 대상자는 분석에서 제외하였다. (1) 각막굴절수술을 받은 경우, (2) 각막두께에 영향을 줄 수 있는 각막 질환이 동반된 경우, (3) 안내 수술(단순 백내장 제외)을 받은 경우, (4) 녹내장 이외의 시야손상을 유발할 수 있는 망막전막, 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄 질환 등과 같은 망막 질환이 있는 경우, (5) 구면렌즈대응수치가 -6.0디옵터(diopters, D) 미만이거나 +3.0 D 초과한 경우, (6) 시신경 창백 및 시야검사에 영향을 줄 수 있는 뇌병변이 존재하는 경우, (7) 이차성 녹내장(염증성, 신생혈관, 스테로이드 유발)은 분석에서 제외하였다.

중심각막두께는 Pentacam^® HR (Oculus, Wetzlar, Germany)을 사용하여 50 meridional section을 각막 중심부에서 촬영한 후에 평균값을 채택하였다. 안압은 baseline intraocular pressure (IOP) 및 중심각막두께로 보정한 corrected IOP를 함께 사용하여 분석하였다. 중심각막두께로 보정한 안압은 다음의 formula를 사용하여 계산하였다:6 corrected IOP = IOP - (central corneal thickness [CCT] - 545)/50×2.5 시야 검사는 험프리자동시야계(Humphrey^® visual field analyzer 750, Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA, USA)의 central 24-2 SITA-standard strategy를 이용하여 시행하였다. 두 번 이상의 신뢰할 만한 시야검사에서 다음의 네 가지 기준 중 두 가지 이상을 만족하는 경우를 녹내장성 시야손상으로 정의하였다: (1) glaucoma hemifield test상 outside normal limit, (2) pattern standard deviation에서 정상의 5% 이하로 편위된 경우, (3) pattern deviation probability map에서 인접한 세 개 이상의 점의 역치가 정상의 5% 미만에서 나타난 경우, (4) 두 개 이상의 점의 역치가 2% 미만인 경우. 또한, 가양성 15%, 가음성 15%, 주시 상실 20%를 초과하는 경우 해당 시야검사의 결과는 분석에서 제외하였다. 안압은 골드만압평안압계를 사용하여 측정하였다. 자동굴절검사기(HRK-8000A, Huvitz, Anyang, Korea)를 사용하여 구면렌즈대응수치를 측정하였고, 안축장 측정은 IOL master^® 500 (Carl Zeiss Meditec AG, Jena, Germany)을 사용하였다. 시신경유두 주변 망막신경섬유층(peripapillary retinal nerve fiber layer thickness) 두께는 파장가변단층촬영기(swept-source optical coherence tomography; DRI OCT Triton^®, Topcon, Tokyo, Japan)를 이용하여 분석하였다.

녹내장 진행에 대한 위험인자를 분석하고자, 전체 대상군을 진행군(progressor)과 안정군(nonprogressor)으로 나눠 분석하였다. 진행군은 진단 시 시야검사가 이미 advanced stage (<-12 dB)이거나 시야검사의 trend-based analysis상 진행 속도가 빠른 경우(<-1.0 dB/yr)로 정의하였고, 그 외의 대상자를 비진행군으로 분류하였다.^8,9

통계 분석은 SPSS 프로그램(IBM SPSS Statistics for Windows version 22.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 두 그룹 간의 비교 분석에 연속변수는 T-test, Mann-Whitney U test를, 비연속 변수는 chi-square test를 사용하여 분석하였다. 녹내장 진행군에 대한 위험인자 분석을 위하여 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 통계적 유의성은 유의수준 0.05 미만(p<0.05)인 경우로 정의하였다.

양안 각막두께가 500 µm 미만인 정상안압녹내장 환자 317명 중에서 경과 관찰 기간이 3년이 되지 않거나 신뢰도 있는 2회 이상의 초기 시야검사가 확보되지 못한 환자 115명이 제외되었다. 선별된 환자 중 안내 수술, 망막 질환, 심한 굴절이상 그리고 심한 매체혼탁이 있는 환자들이 제외되어, 최종적으로 187명이 연구에 포함되었다.

전체 대상자 187명 187안으로 남자 67명, 여자 120명이었다(Table 1). 평균 나이 66.6 ± 14.5세이며, 평균 경과 관찰 기간은 4.1 ± 3.1년이었다. 평균 중심각막두께는 481.0 ± 17.6 µm였고, 초기 시야검사의 mean deviation는 -6.91 ± 7.67 dB이었고, 시야진행 속도는 연간 -0.79 ± 1.26 dB/yr이었다. Baseline 안압은 13.8 ± 3.0 mmHg였고, corrected baseline 안압은 17.0 ± 3.0 mmHg였다.

Table 2는 진행군과 비진행군의 임상 양상을 비교 분석하였다. 전체 대상자의 25.1%인 47안이 진행군에 해당되었으며 나머지 140안(74.9%)은 비진행군으로 분류되었다. 시야 변화량은 진행군 -1.37 ± 1.40 dB/yr, 비진행군 -0.62 ± 0.94 dB/yr이었다. 진행군은 비진행군에 비해 유의하게 나이가 많았고, 백내장수술을 받은 비율이 높았다(각각 p<0.001). 진행군에서 진단 시 시력이 더 낮고, 초기 시야손상이 더 심하고 망막신경섬유층의 두께가 얇았다. 하지만 중심각막두께는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(485.45 ± 11.39 vs. 479.63 ± 19.00 µm, p=0.079). 아울러 약물 사용 전 baseline 안압과 이를 중심각막두께로 보정한 안압이 모두 진행군에서 높았다. Baseline 안압과 진행군과 비진행군 각각 14.05 ± 3.41 mmHg, 13.21 ± 2.87 mmHg로 측정되었고(p=0.011), corrected baseline 안압은 진행군과 비진행군 각각 17.14 ± 3.50 mmHg, 16.35 ± 2.87 mmHg였다(p=0.019).

얇은 중심각막두께를 가진 정상안압녹내장 환자에서 녹내장 진행에 대한 단변량 분석에서는 백내장수술 여부(p=0.045), baseline 안압(p=0.040) 및 중심각막두께로 보정한 baseline 안압(p=0.012)이 녹내장 진행의 위험인자로 확인되었으나, 다변량 분석에서는 중심각막두께로 보정한 baseline 안압만이 녹내장 진행의 유의한 인자로 나타났다(위험도, 1.702; 95% CI, 1.054-4.228; p=0.030) (Table 3).

본 연구는 얇은 중심각막두께를 가진 정상안압녹내장 환자의 임상 양상과 진행의 위험인자를 분석하였다. 진행군은 비진행군에 비해 고령이며, 백내장수술의 기왕력이 있고, 약물 사용 전 안압이 높았다. 특히 치료 전 CCT-ccrrected IOP (ccIOP)는 다변량 분석에서 녹내장 진행과 연관된 유의한 위험인자였다. 반면에 보정하지 않은 치료 전 안압은 통계적 유의성을 보여주지 못하였다.

얇은 중심각막두께는 녹내장 진행의 위험인자로 녹내장 진행이 빠른 것으로 알려져 있다.^5,10 본 연구는 중심각막두께가 얇은 정상안압녹내장 환자만을 대상으로 하였는데 전체 대상군에서 시야 변동 속도가 -0.79 ± 1.26 dB/yr로 비교적 안정적인 경과를 보였다. 이는 얇은 중심각막두께에도 불구하고 정상안압녹내장이 비교적 느린 진행 속도를 보이는 특징이 반영되었다고 볼 수 있다.¹¹ 하지만 진행군에서는 -1.37 ± 1.40 dB로 빠른 경과를 보였다. 본 연구 결과, 얇은 중심각막두께의 정상안압녹내장 환자에서 치료 전 ccIOP가 1 mmHg 높을수록, 녹내장 진행군에 포함될 위험도가 70% 증가하는 것으로 나타났다.

본 연구 결과를 통해 정상안압녹내장 환자의 초기 평가 시 안압이 정상 범위에 있더라도 중심각막두께를 측정하고, 보정 안압을 확인하는 것이 임상적으로 중요함을 알 수 있다. 실제로 낮은 안압에도 불구하고 진행하는 녹내장에서 각막두께로 보정한 안압이 비교적 높은 경우가 있다.¹² 그러므로 녹내장 치료 시작 시 목표 안압(target IOP)을 설정할 경우, 중심각막두께를 통해 안압 수치를 보정하는 작업이 필요하다고 본다.

얇은 중심각막두께가 녹내장 진행의 위험인자인 것은 안압 측정 시 발생하는 오차로 인해 실제 안압보다 과소평가되는 점으로 알려져 있다. Ehlers et al²에 의하면 중심각막두께가 100 µm만큼 차이가 날 때마다 안압 측정에 오차가 7 mmHg만큼 날 수 있다고 한다. 이렇게 과소평가된 안압은 목표 안압의 설정과 치료 효과 판정에 영향을 주어 적극적인 치료 개입을 방해하고, 이로 인해 녹내장 진행을 조장할 수 있다. 이런 안압 측정의 오차 측면 이외에, 얇은 중심각막두께는 안구의 생역학적 특이성(biomechanical property)이 반영된 결과로 볼 수 있다.^13-15 Leske et al¹⁶이 진행한 연구에서 안압을 낮춘 뒤 공초점 레이저로 시신경 사상판을 관찰하였을 때 얇은 중심각막두께 눈에서 두꺼운 중심각막두께 눈보다 사상판의 전후 움직임이 컸다. 이는 얇은 중심각막두께 눈에서 사상판이 안압 변화로 인한 움직임에 더 민감하다는 가설을 뒷받침해준다. Lee et al¹⁷의 연구에서도 얇은 중심각막두께는 낮은 각막이력 현상(corneal hysteresis)과 연관성을 보였는데, 해당 연구에서 낮은 각막이력 현상을 보이는 눈은 사상판 만곡도가 후방으로 더욱 휘어지는 경향을 보였다. Xu et al¹⁸의 연구에서도 정상안압녹내장 환자에서 high-tension glaucoma에 비해 각막의 탄성도(corneal stiffness)가 더 낮았으며, 낮은 각막 탄성도는 얇은 중심각막두께와 유의한 상관관계를 보였다. 즉, 중심각막두께는 정상안압녹내장 환자와 고안압녹내장 환자에서 다른 안구 생체학적 특성을 반영한다고 볼 수 있다.^19,20 이런 선행 연구 결과에 비추어 볼 때, 중심각막두께로 보정한 안압은 녹내장 진행과 연관된 안구생체학적 특성을 참고해볼 수 있는 지표라 할 수 있다. 추후 얇은 중심각막두께 환자에서 사상판의 만곡도를 확인하는 것도 이런 생체학적 특성을 확인하는 데 도움이 될 것으로 판단된다.

한편, 녹내장 진행의 예측인자로서 중심각막두께로 보정한 안압의 유용성은 연구마다 그 결과가 상이한 점도 존재한다. Brandt et al²⁰은 Ehlers et al,² Whitacre et al,²¹ Orssengo and Pye⁶가 소개한 여러 공식을 통해 원발개방각녹내장 진행 예측에 있어서 중심각막두께로 보정한 안압이 정확성을 높여주는지 비교하였다. 결론적으로 여러 공식을 통해 중심각막두께로 보정한 안압이 보정하지 않은 안압보다 원발개방각녹내장 진행 예측에 더욱 도움이 되지 않음을 보고하였다. 다른 연구에서도 보정된 안압이 개방각녹내장 발생의 screening 검사로 사용하는 데에 도움이 되지 않는다고 하였다.²² 하지만 이들은 주로 각막두께가 두꺼운 환자였으며, 안압이 높은 녹내장 환자군이었다. 정상안압녹내장 및 고안압녹내장을 포함하고 중심각막두께의 분포도 다양한 환자군을 대상으로 보정 공식의 유용성을 확인하는 보완 연구가 추후 필요하겠다.

본 연구에 따르면 단변량 분석 시 진행군에서 안정군에 비해 나이가 많고, 인공수정체안의 비율이 높고, 치료 전 안압이 높았다. 고령 및 백내장수술 기왕력은 녹내장 진행과 연관된 것으로 알려져 있으며,^23,24 본 연구 결과도 이런 맥락에서 해석할 수 있다. 치료 전 안압의 경우 중심각막두께로 보정한 값과 그렇지 않은 경우 모두 진행군에서 더 높았는데, 다변량 분석 시에는 ccIOP만이 유의한 인자로 확인되었다. 이는 고령 및 백내장수술 기왕력이 있는 환자군에서 안압이 높았던 점이 교란변수로 작용하였을 가능성이 존재한다.

여러 연구들에서 각막두께를 보정한 안압 공식들이 소개되었었다. 본 연구에서 사용한 Orssengo and Pye⁶가 소개한 공식은 각막의 탄력성과 강직도를 Imbert-Fick law를 통해 고려하여 각막의 물리학적 요소를 공식에 포함시킬 수 있었다는 장점이 있다. 한편, Kohlhaas et al²⁵은 백내장수술이 예정되어 있는 125명을 대상으로 중심각막두께, 안축장, 각막 만곡도를 측정하였고 백내장수술 전 전방을 cannulation하여 전방의 압력을 20, 35, 50 mmHg으로 일정하게 맞춘 후 압평안압계를 통해 안압을 측정하여 그 차이값의 상관계수를 구하였다. 이를 통해 다음과 같은 “ΔIOP = (23.28 - 0.0423 + CCT)”식을 도출하였다. 이전 연구들에서는 중심각막두께가 10 µm 변화하는 데 따라 안압 측정 오류가 0.7-1.0 mmHg였던 것에 비해 Kohlhaas et al²⁵의 공식은 0.4 mmHg로 측정 오류값이 적다는 장점이 있다.

본 연구의 제한점으로 첫째, 한 가지 보정 공식만을 사용하여 ccIOP를 구한 점이다. 추후 다양한 보정 공식을 사용한 보완 연구가 필요하겠다. 둘째, 녹내장 진행을 평가하는 경과 관찰 기간이 상대적으로 짧은 점이 있다. 셋째, 후향적으로 의무기록을 분석한 점과 단일기관의 3차 병원에서만 환자군을 선정하였기에 선택 편향의 오류 가능성이 있다. 끝으로 각막의 생물학적 특성에 대한 포괄적인 분석이 부족하다. 중심각막두께 각막의 탄성도(stiffness)와 각막 경화(hysteresis) 등을 평가하지 못한 제한점이 존재한다.

본 연구를 통해 중심각막두께로 보정한 치료 전 안압이 얇은 중심각막두께를 가진 정상안압녹내장 환자에서 녹내장 진행과 연관된 인자임을 확인하였다. 얇은 중심각막두께 환자에서 임상의가 설정한 목표 안압이 표면적으로 안정적으로 보일 수 있지만, 중심각막두께로 보정할 경우 임상적 무게감이 다를 수 있다. 또한 중심각막두께 자체는 녹내장과 연관된 안구 생체학적 지표와 연관성이 있기에 이를 보정하고 반영하는 것이 임상적으로 중요할 수 있다. 향후 각막의 생체학적 특성에 대한 내용을 보완한 추가적인 연구가 시행된다면, 정상안압녹내장 환자에서 중심각막두께 보정의 효용성을 조금 더 명확하게 제시해줄 것으로 기대한다.