2006년 1월부터 2018년 12월까지 본원 신생아 중환자실에서 안저검사를 받은 재태연령 37주 미만의 환아들 중 1,551명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 검토하였다. 본 연구는 본원의 임상시험심사위원회와 윤리위원회로부터 승인을 받았다(승인 번호: 2022-06-001).

안저검사 방법은 검사 2시간 전부터 1% tropicamide와 2.5% phenylephrine (Mydrin-P^®, Santen, Osaka, Japan)을 양안에 30분 간격으로 3-4회 점안하여 산동을 하였고, 0.5% proparacaine (Alcaine^®, Bausch & Lomb, Tampa, FL, USA)으로 점안마취한 후 유아용 개검기로 눈을 벌려 도상검안경, 30 D 렌즈, 안구압박기를 이용하여 검사하였다. 첫 검사는 출생 후 4-6주 후 또는 월경후연령 31-33주 중 빠른 시기에 시행하였고, 이 시기 외 산소 치료 등 소아과 의사에 의해 위험성이 있다고 판단되는 경우에도 안저검사를 시행하였다. 초기 검진 이후 미숙아망막병증이 없는 경우 경과 관찰은 2주마다 이뤄졌으며, 활동성 병변이 관찰될 경우 중증도에 따라 검진 간격을 2일-1주로 조정하여 검사하였다.

본 연구에서 병기 4기 이상 미숙아망막병증 환아는 1명이었고, 중증도에 따른 차이를 확인하기 위해 미숙아망막병증 분류 위원회의 국제 분류(international classification of retinopathy of prematurity)¹⁰에 따라, 병기 1, 2기를 경도의 미숙아망막병증으로, 병기 3, 4기를 중증도 이상의 미숙아망막병증으로 묶어 분석하였다. 양안의 병기가 비대칭인 경우 높은 쪽을 기준으로 하였다. Early Treatment for ROP study4의 기준에 따라, 선별검사에서 미숙아망막병증 진단받고 경과 관찰 중, 1형 미숙아망막병증으로 진행한 경우 부모의 동의를 얻어 도상검안경을 이용한 레이저광응고술을 실시하였다. 1형 미숙아망막병증은 plus 징후가 있는 Zone I의 모든 병기, 추가 징후가 없더라도 Zone I에서 병기 3기인 경우, 추가 징후가 있으면서 Zone II에서 병기 2기 이상인 경우로 정의하였다.

대상 환아들의 출생 시 체중, 재태연령, 미숙아망막병증으로 진단된 시기, 치료받은 시기를 조사하였다. 정상 환아와 미숙아망막병증 환아의 임상적 특징을 비교하였고, 미숙아망막병증 병기에 따른 임상적 특징, 미숙아망막병증과 출생 시 체중, 재태연령 간의 연관성, 치료받은 환아의 임상적 특징을 분석하였다. 통계적 검정은 SPSS version 26 (Statistical Package for the Social Sciences; SPSS INC., Chicago, IL, USA) 통계처리 프로그램을 이용하였으며, 두 군 비교 시 student's t-test를 사용하여 분석하였다. 통계적 유의성은 유의수준 0.05 미만(p<0.05)이면 유의한 것으로 간주하였다.

대상 환아 중 남자는 833명(53.70%), 여자는 718명(46.30%)이었다. 환아들의 출생 시 평균 체중은 1,841.46 ± 549.93 g이었고, 평균 재태연령은 32.32 ± 2.75주였다(Table 1). 이 중 169명(10.90%)에서 미숙아망막병증이 발생하였다. 출생 시 평균 체중은 정상 환아가 1,927.02 ± 505.27 g, 미숙아망 막병증 환아가 1,141.7 5 ± 372.66 g이었고, 평균 재태연령은 각각 32.83 ± 2.16주, 28.16 ± 2.62주로, 출생 시 체중과 재태연령이 정상 환아보다 미숙아망막병증 환아가 통계적으로 유의하게 적었다(p<0.001, p<0.001, respectively). 미숙아망막병증으로 진단된 시기는 평균 월경후연령 34.92 ± 2.64주였고, 이 중 가장 빠르게 진단된 시기는 월경후연령 31.85주였다(Table 2).

미숙아망막병증 환아의 안저 소견상 demarcation line (D-line)이 관찰된 시기는 평균 월경후연령 34.92 ± 2.64주였고, ridge가 관찰된 시기는 평균 월경후연령 35.01 ± 2.30주, extraretinal fibrovascular proliferation (EFP) 소견이 관찰된 시기는 평균 월경후연령 35.16 ± 1.82주, plus sign이 관찰된 시기는 평균 월경후연령 35.03 ± 1.93주였다. plus sign이 보였던 환아는 모두 병기 3기 이상 미숙아망막병증으로 진행하였다(Table 3).

중증도에 따라 미숙아망막병증을 분류하였을 때, 경도의 미숙아망막병증(병기 1, 2기)은 93명(55.03%), 중증도 이상의 미숙아망막병증(병기 3, 4기)은 76명(44.97%)이었다. 출생 시 평균 체중은 경도의 미숙아망막병증이 1,253.55 ± 391.67 g, 중증도 이상의 미숙아망막병증은 1,004.93 ± 293.91 g이었고, 평균 재태연령은 경도의 미숙아망막병증이 29.45 ± 2.49주, 중증도 이상의 미숙아망막병증은 27.07 ± 2.32주로, 출생 시 체중과 재태연령이 경도의 미숙아망막병증보다 중증도 이상의 미숙아망막병증에서 통계적으로 유의하게 적었다(p<0.001, p<0.001, respectively). 미숙아망막병증으로 진단된 평균 월경후연령은 경도의 미숙아망막병증이 35.17 ± 2.53주, 중증도 이상의 미숙아망막병증은 33.86 ± 1.92주로 두 군 간 통계적인 유의성은 없었다(p=0.125) (Table 4).

출생 시 체중이 작을수록 미숙아망막병증 발생 빈도가 증가하는 경향을 보였다. 출생 시 체중 750 g 미만에서 정상 환아 2명, 미숙아망막병증 환아 17명(89.47%), 750-999 g에서 정상 환아 32명, 미숙아망막병증 환아 52명(61.90%)으로 1,000 g 미만에서 정상 환아보다 미숙아망막병증 환아가 더 많았고, 1,000 g 이상에서는 정상 환아가 더 많았다. 출생 시 체중에 따른 미숙아망막병증의 중증도는 1,000 g을 기준으로 1,000 g 미만에서는 경도의 미숙아망막병증보다 중증도 이상의 미숙아망막병증 빈도가 더 높았고, 1,000 g 이상에서는 경도의 미숙아망막병증 빈도가 더 높았다(Table 5).

재태연령이 낮을수록 미숙아망막병증 발생 빈도가 증가하는 경향을 보였다. 재태연령 24주 미만에서 정상 환아 0명, 미숙아망막병증 환아 10명(100%), 25-26주에 정상 환아 8명, 미숙아망막병증 환아 37명(82.22%)으로, 27주 미만에서 정상 환아보다 미숙아망막병증 환아가 더 많았고, 27주 이상에서는 정상 환아가 더 많았다. 재태연령에 따른 미숙아 망막병증의 중증도는 27주를 기준으로 27주 미만에서는 경도의 미숙아망막병증보다 중증도 이상의 미숙아망막병증 빈도가 더 높았고, 27주 이상에서는 경도의 미숙아망막병증 빈도가 더 높았다(Table 6).

미숙아망막병증 환아 중 레이저광응고술 치료를 받은 환아는 70명(4.51%)으로, 모든 환자는 도상검안경을 이용한 레이저광응고술을 시행받았고, 수술적 치료가 필요한 환아는 없었다. 출생 시 평균 체중은 977.00 ± 256.89 g이었고, 평균 재태연령은 26.90 ± 2.36주였다. 평균 월경후연령 33.75 ± 1.72주에 미숙아망막병증으로 진단되었고, 평균 월경후 연령 35.06 ± 1.93주에 1형 미숙아망막병증으로 진행되었으며, 평균 월경후연령 36.04 ± 2.30주에 치료를 시행하였다(Table 7).

미숙아망막병증은 후천적 소아 실명의 주요 원인으로,^1,11,12 특히 진단 시기가 늦어지게 되어 망막박리나 유리체출혈 등이 발생하면 치료가 힘들어지거나 후유증이 남을 수 있다. 또한 최근 산과학의 발달과 신생아 집중 치료의 전반적인 향상으로 출생 시 체중과 재태연령이 적은 고위험군 미숙아 생존율이 높아지면서, 미숙아망막병증의 발생률이 증가하였고 중증 미숙아망막병증도 늘고 있다.^3-5 이에 따라, 적절한 검진 대상을 설정하고 적절한 시기에 선별검사를 시행하여, 미숙아망막병증을 조기에 진단하고 치료 시기를 놓치지 않는 것이 매우 중요하다.

본 연구에서 미숙아망막병증의 발생률은 10.9%였고, 이 중에서 중증도 이상의 미숙아망막병증 발생빈도는 44.97%였다. 미숙아망막병증은 평균 월경후연령 34.92주에 진단되었고, 월경후연령 31.85주 이후부터 미숙아망막병증의 변화가 시작되는 것을 확인하였다. 진단 이후 경과 관찰 중에 안저 소견상 ridge는 평균 월경후연령 35.01주에, EFP는 35.16주에 발생하였다. 출생 시 체중과 재태연령이 정상 환아보다 미숙아망막병증 환아가 통계적으로 유의하게 적었고, 경도와 중증도 이상의 미숙아망막병증 비교 시 중증도 이상의 미숙아망막병증에서 유의하게 더 적었다. 특히, 출생 시 체중 1,000 g 미만, 재태연령 27주 미만에서 정상 환아보다 미숙아망막병증 환아의 수가 더 많았고, 경도의 미숙아망막병증보다 중증도 이상의 미숙아망막병증에서 더 높은 빈도를 보였다. 중증도 이상의 미숙아망막병증 환아 76명 중 70명이 치료가 필요한 1형 미숙아망막병증으로 진행하였다. 1형 미숙아망막병증은 평균 월경후연령 33.75주에 진단되었고, 평균 월경후연령 35.06주에 치료가 시행되어, 진단 후 1주일 이내에 치료가 시행되었음을 확인할 수 있었다.

미숙아망막병증의 발생률에 대한 다른 연구들의 결과를 살펴보면, Gerull et al⁶은 미숙아망막병증 발생률은 9.3%, 3기 이상의 중증 미숙아망막병증은 19.57%로 보고하였고, Bas et al⁷은 각각 30%, 45.68%, Isaza et al¹³은 각각 40.4%, 22.80%로 보고하였다. 국내 보고에서는 Kim et al⁸은 미숙아망막병증 발생률을 30.9%, 중증 미숙아망막병증 빈도는 12.7%로 보고하였고, Oh et al¹⁴은 각각 43.5%, 23.3%로 보고하였다. 이처럼 연구에 따라서 미숙아망막병증 발생률은 10-40%, 중증도 이상의 미숙아망막병증의 빈도는 20-40%로 다양하게 보고되었는데, 본 연구에서는 다른 논문들의 결과와 비교하였을 때 미숙아망막병증 발생률은 낮은 반면, 중증 미숙아망막병증의 발생 빈도는 높았다. 이러한 발생률의 차이에 대해서 저자들은 다음과 같은 몇 가지 이유를 생각하였다. 미숙아망막병증의 발생률이 낮은 이유에 대해서는 첫 번째, 본 연구에서는 소아과 의사가 안과검사를 의뢰한 재태연령 37주 미만의 경한 미숙아를 일부 대상에 포함하고 있기 때문에 미숙아망막병증의 발생률이 비교적 낮게 나왔을 것이라는 추측이다. 두 번째, 이전에는 임신 중 합병증이 동반된 경우에 분만을 지연시키지 않고 산모와 태아의 건강을 위해서 분만을 일찍 해야 하는 상황이 많았다면, 최근에는 조산을 방지하는 약물의 발달, 임신 중 고혈압 등의 임신 중 합병증 관리의 발달로 합병증이 동반된 산모의 임신 기간을 연장할 수 있기 때문에 미숙아 출생률이 감소하였고, 이로 인해 미숙아망막병증의 발생률도 낮아졌을 것이라는 추측이다.^15-17 중증 미숙아망막병증의 증가 원인으로는 이미 앞에서 언급하였지만 미숙아 집중 치료의 발달로 고위험 미숙아 생존율이 높아졌기 때문으로 추측하였다.^3-5 하지만 이러한 발생률 변화의 이유에 대해서는 아직 논란의 여지가 있으며, 이후 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 미숙아망막병증 연구마다 발생률의 차이를 보이는 것은 중증 미숙아망막병증에 대한 정의가 달랐고, 연구마다 대상 환아의 수와 대상 선별 기준의 차이, 기관별 첫 안저검사 시기, 추적검사 기간 기준의 차이, 인종으로 인한 차이도 위와 같은 결과에 일부 영향을 주었을 것으로 생각된다.

미숙아망막병증의 발생 시기에 대해서도 많은 연구 결과들이 있다. Flynn et al¹⁸은 미숙아망막병증의 80%가 월경 후연령 35-45주 사이에 대부분 진단되었다고 보고하였고, Palmer et al¹⁹은 95%가 월경후연령 32주 이후에 진단된다고 하였으며, Phelps20은 미숙아망막병증이 월경후연령 32주 이전에는 잘 발생하지 않았고, 월경후연령 38주경에 가장 많이 발생한다고 하였다. 국내에서는 Park and Kim²¹이 미숙아망막병증은 평균 월경후연령 36.3 ± 1.5주에 진단되었다고 보고하였다. 이 연구들에서 모두 미숙아망막병증이 주로 발생하는 시기를 고려하여 안저검사를 시행하는 것이 타당하다고 말하고 있다. 최근 2018년 미국안과학회22에서는 재태연령 27주 미만인 경우 월경후연령 31주에, 이후 출생한 미숙아의 경우에는 출생 후 4주 후에 미숙아망막병증 선별검사를 시행할 것을 권유하고 있다. 본 연구에서도 비슷한 결과를 보이고 있으며, 이를 근거로 하였을 때 고위험 미숙아들은 처음 미숙아망막병증의 변화가 발생할 수 있는 시기인 월경후연령 32주 전에 첫 검사를 시행하는 것이 필요하다고 생각되며, 미숙아망막병증의 변화가 주로 월경후 연령 34주에서 36주 사이에 있었던 것을 고려하였을 때, 특히 이 시기에 미숙아망막병증 발생 여부를 주의 깊게 확인하는 것이 필요하겠다.

미숙아망막병증 발생의 위험인자는 다양하게 논의되고 있으나, 출생 시 체중과 재태연령이 확실한 위험인자로 알려져 있다.^1-3 Palmer et al¹⁹은 미숙아망막병증 발생률이 출생 시 체중이 750 g 미만에서 90%, 750-999 g에서 78%, 1,000-1,250 g에서 47%로 보고하였고, Fleck et al²³은 750 g 미만에서 83%, 750-999 g에서 65%, 1,000-1,250 g에서 21%의 발생률로 보고하였다. 이에 비해 국내 보고에서는 Hwang et al²⁴은 출생 시 평균 체중은 1,390 ± 233 g, 출생 시 체중 1,000 g 미만에서 60%, 1,000-1,250 g에서 48%, 1,250-1,500 g에서 30.4%, 1,500-1,750 g에서 9.5%, 1,750-2,000 g에서 14.7%의 발생률로 보고하였고, Park and Kim21은 출생 시 평균 체중 1,450 ± 352 g, 1,000 g 미만에서 100%, 1,000-1,249 g에서 55.2%, 1,250-1,499 g에서 22%, 1,500-1,749 g에서 11.8%, 1,750-1,999 g에서 4.3%의 발생률로 보고하였다. 본 연구에서 출생 시 평균 체중은 과거 국내 논문들과 비교하였을 때 가장 낮았는데, 이는 저체중 환아의 생존율 증가로 인한 차이로 생각된다. 모든 연구에서 출생 시 체중이 적을수록 미숙아망막병증 발생률이 증가하였으며, 모든 연구에서 출생 시 체중 1,000 g 미만에서 발생 빈도 60% 이상으로 높은 빈도를 보였다.

재태연령과의 연관성을 살펴보면, Gunn et al²⁵은 미숙아망막병증 환아의 평균 재태연령은 28.2 ± 2.4주였고, 재태연령 28주 이하일 때 주로 발생한다고 보고하였고, Palmer et al¹⁹은 평균 재태연령은 27.9 ± 2.2주, 27주 이하에서 83.4%, 28-31주에서 55.3%, 32주 이상에서 29.5% 발생률을 보고하였다. 국내 연구에서는 Park et al²⁶은 평균 재태연령은 29.7 ± 4.17주였고, 재태연령 28주 미만에서 100%, 29주 미만에서 96%, 30주 미만에서 80.4%로 보고하였고, Park and Kim²¹은 평균 재태연령 30.9주, 28주 이하에서 75%, 30주 이하에서 34.5%, 32주 이하에서 18.8%의 발생률을 보고하였다. Hwang et al²⁴은 평균 재태연령은 30.3 ± 1.8주, 28주 미만에서 72.7%, 28-29주에서 31.7%, 30-31주에서 28.4%, 32-33주에서 9.6%의 발생률을 보였다. 해외 연구에서는 평균 재태연령이 28주, 국내 연구에서는 30주로, 본 연구는 해외 연구와 유사하게 재태연령 28주에서 미숙아망막병증이 가장 많이 진단되었다. 대부분의 연구에서 재태연령이 짧을수록 미숙아망막병증 발생 빈도가 높다고 보고하고 있으나, 국내외 연구에서는 재태연령 28주 이하에서 미숙아망막병증 발생률이 70% 이상으로 높은 빈도를 보이고 있었고, 본 연구에서는 재태연령 27주 미만에서 미숙아망막병증이 더 많이 발생하였고, 발생률은 80% 이상으로 높은 빈도를 보였다.

미숙아망막병증 치료 빈도에 대한 다른 연구들을 살펴보면, Gerull et al⁶은 미숙아망막병증 중 치료가 필요했던 환아의 빈도가 1.2%로 보고하였고, Bas et al⁷은 16.5%, Isaza et al¹³은 5.67%로 보고하였다. 국내 보고에서는 Kim et al⁸은 미숙아망막병증 환아 중 8.7%가 치료를 시행받았고, Oh et al¹⁴은 43.7%, Kim et al²⁷은 39.47%로 보고하였다. 과거 국내 연구에서는 치료받은 환아의 빈도가 40% 정도로 높았으나, 해외 연구와 본 연구에서는 5% 정도로 치료받은 환자의 빈도가 낮았다. 본 연구에서 치료 빈도가 낮은 이유는 미숙아망막병증 발생률과 유사하게, 전체 대상 환아의 수가 많았고 대상 환아 선별 기준에서 재태연령 37주 미만의 미숙아를 대상으로 하였기 때문에 다른 논문에 비해 상대적으로 건강한 미숙아가 다수 포함되었을 것으로 생각되며, 이로 인해 전체 대상 환아 대비 치료가 필요했던 환아의 빈도가 낮은 것으로 생각된다.

본 연구는 출생 시 체중과 재태연령 외에 미숙아망막병증의 발생에 영향을 미칠 수 있는 인자들, 즉 환아의 전신 상태와 동반된 질환 등을 고려하지 않았다는 한계점이 있다. 하지만 본 연구는 다양한 위험인자와 미숙아망막병증 발생률과의 관계를 보려고 한 것이 아니며, 국내 대규모 인원을 대상으로 최근 산과학과 신생아학 발달로 미숙아망막병증 발생률과 중증도가 어떻게 변하였는지 살펴보려 하였다. 또한 미숙아망막병증 환아 중 D-line, ridge, EFP, plus sign 소견들이 각각 월경후연령 몇 주에 나타났는지 확인하여, 미숙아망막병증의 발생과 진행하는 양상을 시기별로 정리하고자 하였다. 이를 근거로 미숙아들의 적절한 안저 검사 시행 시기와 특히 주의 깊게 관찰해야 하는 시기 등에 대한 정보를 제공하고자 함이었다.

결론적으로 최근 고위험군 미숙아 생존율 증가와 함께, 중증도 이상의 미숙아망막병증 발생 빈도가 증가하였다. 미숙아망막병증의 발생 여부를 예측하는 데 있어 출생 시 체중과 재태연령이 유의한 관계가 있음을 확인하였고, 특히 출생 시 체중 1,000 g 미만, 재태연령이 27주 미만의 경우 미숙아망막병증 발생률과 중증도가 높은 경향을 보였다. 이에 해당하는 미숙아들은 미숙아망막병증이 주로 발생하고 진행하는 시기인 월경후연령 32주부터 36주까지 미숙아망막병증의 발생 여부와 진행 상태를 주의 깊게 관찰하여야 할 것으로 사료된다.