2014년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 충남대학교 병원 안과에서 미숙아 망막병증에 대한선별검사를 시행한 환아를 일차 선별 대상으로 하였으며, 이들 중 유두함몰비가 0.3 이상인 환아를 연구 대상으로 하였다. 본 연구는 충남대학교병원 의학연구윤리심의위원회(institutional review broad, IRB)의 승인 하에 진행되었으며(No. 2021-11-035), 후향적인 관찰 연구로 동의서는 면제되었다.

시신경이나 망막에 영향을 줄 수 있는 선천적인 중추신경계 질환, 뇌출혈 등이 있었던 경우나 전신 질환이 있는 경우는 제외하였으며, 선천적인 시신경이나 망막 질환이 있는 경우도 대상에서 제외하였다. 단, 미숙아망막병증이 저절로 퇴행된 경우나 소량의 점상 망막출혈이 저절로 회복된 경우는 연구에 포함하였다.

본원 소아과에서는 재태연령이 32주 미만이거나, 기간에 상관없이 산소 치료를 시행한 경우에 미숙아망막병증에 대한 선별검사를 안과에 의뢰하였으며, 생후 4-6주 내로 산동안저검사를 시행하였다. 선별검사는 4년차 전공의와 전임의가 시행하였고, 한 쪽이나 양 쪽 눈의 유두함몰비가 0.3 이상인 경우 녹내장 전문의에게 의뢰되었다. 의뢰된 환아들은 수일 이내에 녹내장 전문의가 진정 치료 없이 점안마취 하에 안압검사(Tono-pen AVIA, Reichert Inc., Depew, NY, USA), 휴대용 세극등현미경검사(Slit lamp BD-900, Haag-streit., Koeniz, Switzerland), 수평각막직경 측정(Castroviejo caliper, Katena inc., Parsippany, NJ, USA)을 시행하였고, 산동 후 20디옵터 렌즈(Volk 20 diopter aspheric lens, Volk optical inc., Mentor, OH, USA)를 이용한 안저검사를 시행하였다. 이후에는 3개월에서 12개월 이내의 간격으로 녹내장 클리닉에서 진정 치료(pocral syrup, Hanlim Pharm, Seoul, Korea; 0.5 cc/kg)를 시행한 상태에서 동일한 검사를 반복 시행하면서 경과 관찰하였고, 만 2세 이후 협조가 되는 경우에는 진정 치료 없이 동일한 검사를 반복하면서 산동 후 안저 사진(TRC-NW8 Fundus camera, Topcon medical systems, Tokyo, Japan) 촬영을 시행하였다. 안압이 22 mmHg 이상으로 측정되는 경우에는 1개월 뒤 안압검사를 반복하였다. 녹내장의 진단은 안압하강 점안제를 사용하지 않은 상태의 안압이 연속된 2회 이상의 방문 시에 22 mmHg 이상이면서 1) 시신경유두테의 국소적인 패임이나 전반적인 얇아짐이 관찰되거나 신경섬유층의 결손이 나타나는 경우 또는 2) 지난 방문 시에 비해 유두함몰비가 0.1 이상 커진 경우로 정의하였다.

재태연령, 출생 체중, 안압, 수평각막직경, 유두함몰비를 포함한 검사 결과를 전자의무기록에서 수집하였다. 산동 후 안저 사진 촬영을 시행한 경우에는 환아의 의무기록 정보를 공개하지 않은 상태로 의료영상저장전송시스템(picture archiving and communication system)에 내장된 길이 측정 도구를 이용하여 시신경유두의 중심을 지나는 장축을 기준으로 유두함몰비를 측정하였다. 안저 사진을 촬영한 동일한 날짜에 기록된 전자의무기록의 유두함몰비와의 일치도를 급내상관계수(intraclass correlation coefficient, ICC)를 이용하여 확인하였다. 한 환아의 양 쪽 눈에서 유두함몰비에 차이가 있는 경우에는 큰 쪽을 통계 분석에 포함하였으며, 양 쪽 눈의 유두함몰비가 동일한 경우에는 오른쪽을 선택하여 분석에 포함하였다. 모든 환아에서 양안의 유두함몰비 차이는 0.1 이하였다. 녹내장 전문의가 관찰한 초진 시와 마지막 추적 관찰 시의 유두함몰비, 안압, 수평각막직경을 paired t-test를 이용하여 비교 분석하였다. Univariate linear regression analysis를 이용하여 초진 시와 마지막 추적 관찰 시 유두함몰비의 변화량과 연관된 임상인자를 확인하였다.

미숙아망막병증에 대한 선별검사를 시행한 806명의 일차 선별 대상 중 유두함몰비가 0.3 이상으로 확인되어 녹내장 전문의에게 의뢰된 74명의 환아가 최종 분석에 포함되었다. 74명에서 전공의 4년차와 전임의의 선별검사 시 유두함몰비와 녹내장 전문의의 초진 시 유두함몰비 사이의 급내상관계수는 0.818 (95% confidence interval [CI], 0.799-0.837; p<0.001)로 좋은 일치도를 보였다. 유두함몰비의 평균값은 각각 0.51 ± 0.14와 0.54 ± 0.14로 녹내장 전문의가 기록한 유두함몰비가 유의하게 큰 것으로 나타났다(p=0.023).

환아들의 평균 재태연령은 32.58 ± 3.59주였으며, 출생 체중은 2.41 ± 0.74 kg이었다. 평균 수평각막직경은 10.34 ± 0.83 mm였으며, 안압은 17.12 ± 4.01 mmHg였다. 유두함몰비가 0.3인 환아가 7명(9.5%)이었으며, 0.6을 초과하는 환아가 21명(28.3%)이었다. 마지막 추적 관찰 시 평균 연령은 교정 연령을 기준으로 33.96 ± 19.86개월(range, 10-91개월)이었다(Table 1).

마지막 추적 관찰 시 수평각막직경은 11.10 ± 0.62 mm였으며 초진 시에 비해 유의하게 증가하였다(p<0.001). 안압은 18.16 ± 4.02 mmHg로 초진 시와 유의한 차이가 없었으며(p=0.079) 마지막 추적 관찰 시 안압하강 점안제를 사용하는 환아는 없었다. 유두함몰비는 0.57 ± 0.14로 초진 시 0.54 ± 0.14에 비해 유의한 증가를 보였다(p<0.001). 마지막 추적 관찰 시 유두함몰비가 0.6을 초과한 환아는 25명(33.9%)이었다(Table 2). 초진 시와 마지막 추적 관찰 시의 유두함몰비는 서로 높은 양의 상관관계를 보였다(correlation coefficient, r=0.904; p<0.001, Fig. 1).

초진 시 유두함몰비가 작을수록 초진 시와 비교한 마지막 추적 관찰 시 유두함몰비의 변화량이 유의하게 커지는 것으로 나타났으며(regression coefficient, β=-0.111, p=0.028), 이외 재태연령, 출생 체중, 경과 관찰 기간, 안압, 수평각막직경은 유두함몰비의 변화량과 유의한 연관성은 없는 것으로 나타났다(Table 3).

대상 환아들 중 3명에서는 초진 시 안압이 22 mmHg 이상이면서, 시신경유두함몰비가 0.6인 소견이 동반되어 안압하강 점안제 치료를 시작하였다. 이들 중 1명은 3개월 후 내원 시 보호자가 임의로 안약을 점안하지 않았다고 하였으며 안압은 양안에서 15 mmHg 이하로 측정되어 약물 치료 없이 경과 관찰하였다. 다른 2명은 각각 6개월과 12개월 동안 안압하강 점안제를 사용하면서 경과 관찰하였는데 안압이 지속적으로 21 mmHg 이하로 낮았으며, 시신경의 변화가 관찰되지 않아 녹내장 전문의의 판단으로 안약을 중단하고 경과 관찰하였다. 이들 3명에서 안약을 중단한 후 23개월에서 48개월째 마지막 검사일까지 안압은 모두 지속적으로 21 mmHg 이하로 측정되었고, 시신경에 변화 소견이 없어 녹내장으로 진단되지 않았다. 전체 74명의 환아에서 양안 모두 마지막 추적 관찰 시에 선천 녹내장으로 진단된 경우는 없었다.

62명의 환아에서 만 2세 이후 산동 안저 사진 촬영을 시행하였으며, 의무기록의 유두함몰비와 안저 사진에서 측정한 유두함몰비는 높은 일치도를 보였다(ICC, 0.995; 95% CI, 0.992-0.997; p<0.001, Fig. 2).

본 연구에서는 미숙아망막병증에 대한 선별검사에서 시신경의 유두함몰비가 0.3 이상이었던 74명을 대상으로 교정 연령으로 평균 34개월째까지 정기적인 경과 관찰을 시행하였다. 평균 유두함몰비는 초진 시에 0.54였으며, 마지막 경과 관찰 시에 0.57로 유의하게 증가한 것으로 나타났으나, 선천 녹내장으로 진단된 환아는 없었다.

미숙아에서 시신경을 관찰한 이전 연구들에서 정상 신생아와는 몇 가지 다른 특징이 있다고 보고한 바 있다. Hellström et al¹³은 29주 미만의 미숙아 50명과 만삭아 100명을 대상으로 시신경의 형태를 비교하였다. 유두함몰 면적은 미숙아와 만삭아에서 통계적으로 유의한 차이가 없었으나(0.36 mm² vs. 0.41 mm², p=0.57), 시신경유두테 면적은 미숙아가 만삭아에 비해 유의하게 작았다고 보고하였다(2.03 mm² vs. 2.24 mm², p=0.0002). Kim et al⁹은 미숙아에서 유두함몰비가 유의하게 크다고 하였다(0.46 vs. 0.59, p<0.001). Alshaarawi et al¹²도 통계적인 유의성은 없었으나 미숙아에서 유두함몰비가 만삭아보다 큰 경향이 있다고 하였으며(0.24 vs. 0.22, p=0.41), 유두함몰의 깊이도 미숙아가 만삭아보다 유의하게 더 깊다고 하였다(0.24 mm³ vs. 0.17 mm³, p=0.01). 이들은 미숙아에서 보이는 이러한 시신경의 형태학적 특징에 대해 녹내장으로의 발전 위험성을 시사하는 소견일 수 있음을 주장하였다. 이외에도 미숙아에서는 만삭아와 달리 시신경형성부전(optic nerve hypoplasia)이 없음에도 시신경의 double ring sign이 높은 빈도로 관찰된다고 보고된 바 있다. Kuruvilla et al¹⁴은 324명의 미숙아와 325명의 만삭아 사이에서 시신경의 특징을 비교하였는데, 미숙아의 경우 40%에서 double ring sign이 관찰되었고, 만삭아에서는 4%에 그쳤다. 일반적으로 double ring sign은 시신경형성부전의 특징적인 소견으로 알려져 있으며, 시신경형성부전은 뇌량의 얇아짐, 중격강의 부재, 이소성 뇌하수체 등 선천적인 두개 내 기형과 관련이 있다.^15-17

본 연구에서 전공의 4년차와 전임의가 시행한 미숙아 선별검사에서 유두함몰비가 0.3 이상이었던 경우는 806명 중 74명(9.2%)이었고, 0.3 미만이었던 경우는 732명(90.8%)이었다. 이는 Khodadoust et al 5 이 300명의 정상 신생아를 대상으로 시행한 연구에서 90%에서 유두함몰비가 0.25 미만이었다고 보고한 것과 유사한 수치이다. 단, 74명의 대상에서 녹내장 전문의가 기록한 초진 시 유두함몰비가 선별검사 시의 유두함몰비보다 유의하게 크게 나타난 것으로 미루어 볼 때 유두함몰비가 0.3 이상인 환아의 비율이 좀 더 높았을 것으로 예상된다. Sehrawat et al¹⁸은 100명의 미숙아와 100명의 만삭아를 대상으로 비교 분석하였으며 미숙아가 만삭아에 비해 각막두께가 더 두껍고(635.5 μm vs. 555.1 μm, p=0.001), 평균 수평각막직경이 미숙아가 만삭아보다 유의하게 작았다고 하였다(8.1 ± 0.6 mm vs. 9.5 ± 0.6 mm, p=0.001). 정상 신생아에서 수평각막직경은 10.0-10.5 mm이며, 출생 1년이 되면 11.0-12.0 mm로 성장하고, 신생아에서 11.5 mm 이상이면 녹내장을 의심해야 한다.¹ 본 연구에서는 초진 시 측정한 수평각막직경의 평균값이 10.3 mm로 이전에 보고된 정상 신생아의 수평각막직경과 유사한 수치를 보였다. 본 연구의 대부분의 환아(74명 중 69명)에서는 초진 시와 마지막 추적 관찰 시 유두함몰비의 차이가 0.1을 넘지 않았으며(Fig. 1) 저자들은 정상적인 안구의 성장이나 근시성 변화에 의한 안축장의 증가가 대상 환아들에서 유두함몰비가 유의하게 증가한 주요 요인일 것으로 예상하였다. 연구에 포함되지 않은 반대안을 대상으로 통계 분석을 시행하였을 때에도 유사한 유두함몰비의 증가(0.53 ± 0.14 vs. 0.57 ± 0.13, p<0.001)를 확인하였으며, 유두함몰비의 증가와 연관된 임상인자로 초진 시 유두함몰비가 작은 점이 동일하게 확인되었다(β=-0.097, p=0.031).

본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째로 초진 시에 안저 사진을 촬영하지 못하여 만 2세 이후 획득한 안저 사진과 비교하지는 못하였으며, 유두함몰비의 변화 분석에는 데이터의 통일성을 유지하기 위해 의무기록에 기록된 주관적인 관찰에 의해 기록된 유두함몰비를 사용하였다. 하지만 모든 환아에서 한 명의 동일한 녹내장 전문의가 산동 후 안저검사를 시행하였으며, 만 2세 이후에 시행한 안저 사진에서 확인한 유두함몰비와 동일한 날짜의 의무기록의 유두함몰비 사이의 일치도가 매우 높은 것을 확인하였다. 둘째로, 74명 중 3명의 환아에서는 녹내장 전문의의 판단에 따라 안압하강 점안제를 짧게는 3개월에서 길게는 12개월 동안 사용하였다. 3명 모두 마지막 경과 관찰 시에는 안압하강 점안제를 사용하고 있지 않았으며 녹내장으로 진단되지도 않았으나, 안압하강 점안제의 사용이 자연 경과에 영향을 미쳤을 가능성을 완전히 배제할 수는 없겠다. 또한, 연구자들은 초진 시에 비해 최종 경과 관찰 시 유두함몰비가 증가한 것이 녹내장성 시신경병증으로의 진행이 아닌 안축장의 증가 등에 따른 변화로 예상하였으나 실제 안축장을 측정하지는 못하여 통계적인 유의성을 확인하지는 못하였다. Trivedi and Wilson¹⁹은 310명의 신생아를 대상으로 안축장의 변화를 분석하였는데, 생후 6개월 동안에는 0.62 mm/개월의 속도로 안축장이 증가하였고, 생후 6-18개월 동안에는 0.19 mm/개월, 이후 생후 18개월부터 18세까지는 0.01 mm/개월의 속도로 안축장이 증가한다고 하였다.

결론적으로 미숙아에서 유두함몰비가 0.3 이상이더라도 양안 시신경의 유두함몰비 차이가 크지 않고, 안압이 높지 않은 경우에는 녹내장으로 진행될 위험이 높지는 않을 것으로 예상된다. 하지만 선천 녹내장은 유병률이 낮은 질환이기 때문에 향후 더 많은 대상을 포함하는 전향적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 또한, 본 연구 결과만으로는 미숙아에서 증가된 유두함몰비가 향후 성인 녹내장의 발생과 연관성이 있을지는 판단할 수 없어 이를 확인하기 위해서는 보다 장기적인 연구가 필요할 것으로 보인다.