Address reprint requests to Youn Joo Choi, MD Department of Ophthalmology, Kangdong Sacred Heart Hospital, #150 Seongan-ro, Kangdong-gu, Seoul 05355, Korea 당뇨병은 말초혈관의 허혈을 일으켜 여러 신경병증을 일으킬 수 있으며 허혈성 뇌신경마비의 주요한 원인 중 하나이다. 비당뇨병 인구에서 허혈성 뇌신경마비의 발병률은 0.13%인데 반해 당뇨병 환자의 발병률은 0.97%로 보고된 바와 같이1 당뇨병 환자군에서 허혈성 뇌신경마비의 발병률은 비당뇨병 인구에 비해 10배 높은 것으로 알려져 있다.
허혈성 뇌신경마비의 예후는 비교적 양호하여 대부분의 환자에 있어 수개월 이내 자발적인 회복이 이뤄진다.2 이러한 뇌신경마비는 주로 단안에 단발성으로 발생하나 양안을 침범하거나 호전 후 다시 재발하는 경우도 간혹 있으며,3 다발성으로 허혈성 뇌신경마비가 나타나는 경우에서 동안 신경마비와 활차신경마비의 조합이 제일 많은 것으로 알려져 있다.3 저자들은 혈당 조절이 불량한 당뇨 환자에서 단기간 동안 양안에 순차적으로 발생한 동안신경마비 및 증상에 관해 18개월 후 다시 새롭게 발생한 단안의 외전신경마비 증례가 있어 소개해 보고자 한다.
증례보고
51세 여환이 우안 통증과 어지럼증, 복시, 두통 등의 증상으로 본원 안과에 내원하였다. 기저 질환으로 10년 전 진단받은 당뇨병이 있었으며 최근 혈당 조절이 불량한 상태라고 하였다. 과거력상 말초성 얼굴신경마비가 좌측 9년 전, 우측 6년 전에 각각 있었고, 저절로 호전되었다고 하였다. 양안 동공 크기 및 동공 반응은 정상이었으나 우안 눈꺼풀처짐 및 상전, 하전, 내전에 각각 -3.5만큼의 장애가 관찰되었다(Fig. 1A). 안저검사상 양안의 비증식성 당뇨망막병증 소견을 보였다. 이에 동공을 침범하지 않은 우안의 동안신경마비로 진단 후 다른 질환의 배제 및 원인 감별을 위해 뇌 자기공명영상 및 혈액검사를 시행하였다.
1주 뒤 검사 결과, 항아세틸콜린수용체항체검사를 포함한 갑상선기능 평가와 감염성 질환 관련 혈액검사상 특이 소견이 보이지 않았으며 뇌 자기공명영상에서도 특이 소견이 관찰되지 않았다. 혈액검사에서는 공복혈당 446 mg/dL, 당화혈색소 13.4%로 혈당 조절이 매우 불량한 상태였다. 이에 혈당 조절을 위해 내분비내과 입원 치료를 시행하였으며 신경과에서 얼음검사(ice test), jolly test, neostigmine test 등 중증근무력증을 감별하기 위한 검사, 얼굴신경마비의 병력 및 당뇨병성 말초신경병증을 확인하기 위한 신경전도검사(nerve conduction study, NCS; 얼굴 및 양측 상, 하지) 등을 시행하였다. Facial NCS상에서 양측얼굴신경병증(bilateral facial neuropathy), 상하지의 NCS에서 다발성 감각-운동신경병증(sensorymotor polyneuropathy), jolly test 에서 신경-근접합부 이상(neuromuscular junction disorder) 소견을 보여(Fig. 1C) 이전 양측 얼굴신경마비의 병력 및, 당뇨병성 말초신경병증에 부합되는 소견을 보였으며, jolly test의 결과는 중증근무력증의 가능성을 시사하기는 하나, 얼굴신경마비의 병력으로 인한 눈둘레근의 약화 소견 및 다른 검사들의 음성 소견(ice test, neostigmine test, 항아세틸콜린수용체항체검사), 불량한 혈당 조절을 동반한 일중 변동 없는 전형적인 임상 양상을 종합적으로 판단할 때 중증근무력증의 가능성은 낮다고 판단하였으며, 불량한 혈당 조절로 인한 허혈성 동안신경마비로 진단하였다. 환자는 혈당 조절을 하면서 두 차례의 2주 간격의 방문 동안 눈꺼풀처짐은 서서히 완화되고 안근 기능도 회복되는 양상을 보였으며 당화혈색소 수치는 처음 13.4%에서 8.2%로 호전되었다.
우안의 3번 뇌신경마비 발현 2개월 후, 우안의 눈꺼풀처짐 및 안근장애는 정상으로 돌아왔으나 이전에 이상이 없었던 좌안에서 심한 눈꺼풀처짐과 함께 -4 정도의 상전, 하전, 내전장애가 나타났으며 당화혈색소는 9.9%로 다시 악화되어 있었다. Ice test는 음성이었으며 증상의 일중변동은 없었다. 이에 우안 동안신경마비는 회복되었지만 좌안에 새롭게 발생한 동안신경마비로 진단하였다(Fig. 1B).
환자는 약 1달 간격의 방문 동안 좌안 상전 및 하전 -2의 장애, 상전 -1의 장애 상태로 서서히 회복되는 양상을 보였다. 내분비내과 진료 후 혈당 조절이 안정화되면서 좌안 증상 발생 후 2달째 양안 모두 눈꺼풀처짐 및 안근장애가 회복된 양상을 보였다. 첫 번째 증상 발생 당시 당화혈색소 13.4%로 높았던 수치는 내분비내과와 협진 하에 혈당 조절 이후 8.2-9.9% 정도의 수치를 보여 처음보다는 호전되었으나 여전히 당화혈색소가 높은 상태에서 증상은 호전되어 환자가 더 이상 내원하지 않았다.
첫 증상 발생 18개월이 지난 시점에 환자가 복시 증상으로 다시 내원하였다. 양안 동공 반응은 정상이며 우안은 특별한 안구운동장애를 보이지 않았으나 좌안에서 새롭게 -3의 외전장애 소견을 보였다(Fig. 2A). 뇌 자기공명영상 및 혈액검사를 재시행하였으며 시행한 뇌 자기공명영상에서는 특이 사항은 없고, 항아세틸콜린수용체항체는 음성, 당화혈색소 12.3%로 다시 높아진 상태로, 혈당 조절이 불량한 상태였다. 좌안 외전신경마비 진단 하에 혈당 조절을 위해 내분비내과 협진을 다시 시행하였고 혈당 조절을 하며 경과 관찰하였다. 이후 4개월이 지난 시점에서 당화혈색소는 9.5%로 감소하면서 증상 호전되었고, 좌안 외전신경마비는 완전히 회복되어, 좌안 외전신경마비 발생 후 1년까지 재발 없이 경과 관찰 중이다(Fig. 2B).
고 찰
다발성 뇌신경마비는 발생 시부터 동시에 나타나거나 하나의 뇌신경마비로 시작해 이후 추가적으로 새로운 뇌신경마비가 발생하는 형태로 나타날 수 있으며 이와 관련된 대부분의 문헌은 증례보고 또는 대규모 연구 내 소수의 케이스 시리즈의 형태로 보고되어 있다.4 그러나 본 증례는 같은 전신 상태에서 한 눈에 발생한 허혈성 동안신경마비가 2개월간 완전히 회복되고 반대쪽 눈의 동안신경마비가 순차적으로 나타났다는 점, 이후 동안신경마비가 완전 회복되었다가 18개월 후 한 눈의 외전신경마비가 새롭게 발생하였다는 점이 특이하다.
당뇨병 환자는 뇌신경마비의 발병률의 위험성이 일반 인구에 비해 10배 더 높으며 당뇨병이 없는 인구의 뇌신경마비 발병률은 0.13%에 반해 당뇨병 환자의 발병률은 0.97%로 유의하게 높다고 알려져 있다.5 주로 혈당이 잘 조절되지 않는 상태에서 발생하며,6 대부분 단안으로 오는 것으로 알려져 있으나 드물게 양안에서 동시에 동안신경마비가 발생하는 경우가 있다.
동안신경마비는 일반적으로 복시와 안검하수 증상이 나타나며, 허혈성 마비의 경우 동공은 대개 영향을 받지 않는다.7 당뇨병 환자에서 동안신경마비의 발병률은 Waite and Beetham은 0.4%, Rose는 0.5%로 보고하였고, Rucker and Leopold는 각각 4.5%와 5%로 더 높은 발생률을 보고하였다.7 동시에 양측으로 동안신경마비가 발생하는 경우는 훨씬 더 드물며 문헌에서 찾아보기가 매우 드물다.
외전신경마비 또한 가장 흔한 외안근 뇌신경마비 중 하나로 알려져 있다. 1년 중 외전신경마비의 연간 발병률은 11.3/100,000이며 원인에 대한 역학 연구에서는 신생물이 비교적 높은 빈도로 39-45%를 차지하고, 외상성 원인이 5-20%, 미세혈관성 원인이 8-36%(혈관병증 소위 "당뇨병성 6번")로 알려져 있다.8
다발성 및 양측 형태의 허혈성 뇌신경마비가 드문 이유는 다음과 같은 해부학적 병리학적 원인으로 설명할 수 있다. 3개의 외안근신경(동안신경, 활차신경, 외전신경)은 공통적으로 해면정맥동내에서 내경동맥 가지로부터 혈액 공급을 받는다. 이때문에 하나 이상의 가지가 동시에 침범해야 다발성으로 마비가 발생하게 된다. 이렇듯 다발성 뇌신경마비는 내경동맥의 가지 중 하나의 폐쇄로 인해 병변이 발생할 수 있다고 설명되기도 하며, 후두와의 허혈로 인한 동시다발적 뇌신경마비도 또 다른 생리병리학적 가설로 제기되고 있다.9 Usui et al10은 3번 뇌신경, 4번 뇌신경마비가 동시에 발생한 환자의 사후 부검에서 이들 신경의 신경내 혈관의 내막층이 두꺼워지고 증식하는 것을 발견하였다. 이러한 병리학적 변성 소견이 해당 외안근신경에 혈액을 공급하는 내경동맥 가지에 동시에 발생하여야 다발성 뇌신경마비가 발생한다. 특히 동일한 뇌신경마비의 양측 침범은 더욱 드문데,11 동시에 두 개의 신경 속 혈관(vasa nervorum) 경색이 발생할 가능성이 상대적으로 낮고, 허혈이 동시에 양쪽의 동일한 신경 혈관을 침범하는 경우는 이보다 훨씬 더 드물기 때문이다.12 조직학적 증거를 발견하기는 어려운 경우 동안신경핵의 허혈성 손상이 또 다른 가설이 될 수 있다.9 이러한 이유로 양측성 뇌신경마비가 발생하였을 때 당뇨와 같은 미세혈관성 질환에 의한 허혈성 기원은 배제 진단으로 접근하여야 하며, 신경학적 검사와 뇌영상 검사를 반드시 시행하고, 결핵성 또는 진균성 뇌수막염, 매독, 갑상샘눈병증, 다발성 경화증, 동맥염, 기저 동맥 혈류 부족, 베르니케 뇌병증 또는 드물게 종양과 같은 다른 감별 진단을 배제한 후에 당뇨병성 허혈뇌신경마비로 최종 진단을 내릴 수 있다.
본 증례와 같이 허혈성 뇌신경마비가 짧은 기간 내에 양안에서 순차적으로 마비가 나타나는 경우는 매우 드물다고 할 수 있다. 당뇨 환자에서 재발성 뇌신경마비를 보고한 해외 문헌 중 본 증례와 비슷하게 우안 3번 뇌신경마비가 완전히 회복된 후 2개월 뒤 반대측인 좌안에 3번 뇌신경마비가 발생한 증례가 있었는데,1 편측의 3번 뇌신경마비의 완전한 회복이 이뤄지고나서 2달 뒤 비슷한 뇌신경마비가 반대측에도 똑같이 발생한 것으로 보아 동맥류와 같이 물리적 압박으로 인한 병변이 아닌 상대적으로 가역적인 지주막하 허혈성 병변으로 발생 기전을 설명하였다. 본 증례에서도 뇌 자기공명영상, 갑상선기능, 감염 관련 혈액검사에서 특이 소견이 없었던 점과 환자의 임상적 증상 및 다양한 신경학적 검사 소견으로 미루어 볼 때 다른 원인으로 인한 뇌신경마비를 배제할 수 있었으며 불량한 혈당 조절로 인한 지주막하 공간의 가역적인 허혈이 본 증상 발현의 원인으로 추정해볼 수 있다.
당뇨병 등으로 인한 허혈성 뇌신경마비는 부검과 같은 병리 결과 보고가 적기 때문에 그 병인 자체가 조직 소견으로 밝혀진 연구는 매우 제한적이다. 신경병증과 혈관 병변의 직접적인 연관성에 대해 아직까지 공통된 합의점은 없지만 당뇨병성 혈관병증의 병인에 대해서는 많은 논의가 있었다. 그중 Dreyfus et al13는 세동맥이나 세정맥의 폐쇄, 출혈 또는 염증 소견이 발견되지 않았더라도 허혈성 혈관병증이 신경병증을 야기할 수 있다고 주장하였다. 또한 20-25% 정도의 신경섬유가 현미경상으로 보았을 때 손상되었을 경우 거의 대부분의 동안신경기능에 영향을 미친다고 보고하였다. 그러나 대부분 자연적으로 회복되는 점을 미루어 보았을 때 허혈성 뇌신경마비는 비가역적인 신경구조상의 변화 보다는 가역적인 기능적 변화로 인한 것으로 생각된다. Asbury et al14는 신경내 세동맥(30-80 μm)의 유리질화와 함께 그 결과로 해당 병변 내 신경의 증식성 내피세포 변성을 밝혀내어 허혈성 병인의 근거를 더욱 추가하였다.
혈당 조절이 불량한 당뇨는 고혈압, 고지혈증과 함께 허혈성 뇌신경마비의 중요 발생 원인이다. 당뇨병의 지속 기간 및 불량한 혈당 조절은 안구운동마비의 발병 연령보다 더 중요한 위험인자인 것으로 여겨지고 있다.7,15 본 증례의 환자도 당뇨병 이환 기간이 10년이었으며, 혈당 조절이 매우 불량한 상태에서 증상이 발생하였다. 그러나 똑같은 전신적 혈당 조절 상태에서 양안에서 뇌신경마비의 발생과 회복 시기가 다른 점은 그 이유를 명확히 설명하기가 어렵다. 그리고 완전 회복 이후 다시 다른 형태의 뇌신경마비로 재발한 것도 본 증례의 특이할 만한 점이며, 특히 동안신경마비 이후 외전신경마비로 재발되는 양상은 문헌에서도 찾아보기가 드물다.3,5,9 허혈성 뇌신경마비는 그 질병의 예후가 비교적 양호하여 원인 질환을 잘 조절하는 경우 6개월 이내에 대부분 회복이 되며, 다른 원인이 동반된 마비사시의 경우에도 증상 발생 9개월-1년 정도 경과 관찰 시까지 호전이 없는 경우 수술적 치료를 고려하는 만큼, 가역적 원인의 경우 증상 발생 후 1년의 경과 기간을 일반적인 추적 관찰 기간이라고 생각해볼 수 있다. 본 증례와 같이 비전형적으로 나타나는 경우 뇌동맥류나 종양 등 생명에 위협을 가할 만한 원인을 먼저 배제하기 위한 영상검사 및 신중한 전신검사 및 신경학적 검사가 선행되어야 하며, 다른 원인이 배제되어 당뇨병성 허혈성 뇌신경마비로 진단을 내리는 경우에는 혈당 조절을 엄격히 하면서 질환의 회복 경과를 잘 확인해야 한다. 특히 본 증례와 같이 해당 원인이 잘 조절되지 않거나 순응도가 떨어지는 경우, 질병 양상이 시간 차를 두고 양안으로 증상 발현되거나, 완전히 회복된 이후에도 추후 재발 또는 다른 양상의 뇌신경마비가 발생할 가능성을 염두하고 일반적 추적 관찰보다 더 장기적인 경과 관찰이 필요하다.
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