J Korean Ophthalmol Soc > Volume 64(3); 2023 > Article
개방각녹내장 환자에서 비마토프로스트(0.03%)와 티몰롤(0.5%) 혼합 제제의 효능과 안정성

국문초록

목적

Bimatoprost (0.03%)와 timolol (0.5%) 혼합 제제(Ganfort®, Allergan, Inc, Irvine, CA, USA; fixed combination of bimatoprost/timolol, BTFC)를 점안하는 개방각녹내장 환자들의 안압하강 효과, 안정성을 평가하였다.

대상과 방법

개방각녹내장이 진단되어 녹내장 약을 사용하던 25명의 환자들의 우안을 대상으로 하였다. 기존에 사용하던 녹내장 약을 휴약기 없이 BTFC로 변경하였고, 변경 전 안압과 변경 후 1, 4, 7, 10개월 후 안압을 비교하여 효과 및 부작용을 평가하였다.

결과

BTFC를 점안하였을 때 점안 전 평균 안압과 점안 후 안압하강 수치는 각각 1달 후 “18.66 ± 8.22” mmHg (n=21), “2.47 ± 3.19” mmHg (13.24%), 4달 후 “19.05 ± 8.54” mmHg (n=18), “3.68 ± 5.55” mmHg (19.32%), 7달 후 “16.68 ± 2.52” mmHg (n=16), “2.13 ± 2.87” mmHg (12.77%), 10달 후 “20.07 ± 9.91 mmHg” (n=14), “2.79 ± 4.48” mmHg (13.90%)였다(p<0.05). 부작용으로 따가움(2명, 7.7%), 결막충혈, 가려움(3명, 11.5%), 불편감(3명, 11.5%)이 나타났고, 영구적 시력 손상을 유발하는 부작용 또는 전신부작용을 호소하는 환자는 없었다.

결론

BTFC는 개방각녹내장 환자에서 안압을 효과적으로 감소시키며, 약제로 인해 전신 합병증을 호소하거나 영구적인 시력저하를 일으키는 안구손상이 나타난 환자는 없었다.

ABSTRACT

Purpose

We investigated the efficacy and safety of a fixed combination of bimatoprost (0.03% w/v) and timolol (0.5% w/v) (Ganfort®, Allergan Inc., Irvine, CA, USA; fixed combination of bimatoprost-timolol, BTFC) for open-angle glaucoma patients.

Methods

We included 25 right eyes with open-angle glaucoma treated with eye drops. The drops were changed to the BTFC without a wash-out period. The therapeutic and adverse effects were evaluated by comparing the intraocular pressure (IOP) before the change to that at 1, 4, 7, and 10 months thereafter.

Results

The mean IOP before the instillation of eyedrop and the mean reduction of IOP at each time was 18.66 ± 8.22 mmHg (n = 21) and 2.47 ± 3.19 mmHg (13.24%) at 1 month, 19.05 ± 8.54 mmHg (n = 18) and 3.68 ± 5.55 mmHg (19.32%) at 4 months, 16.68 ± 2.52 mmHg (n = 16) and 2.13 ± 2.87 mmHg (12.77%) at 7 months, and 20.07 ± 9.91 mmHg (n = 14) and 2.79 ± 4.48 mmHg (13.90%) at 10 months (p < 0.05). Side effects included soreness (two eyes, 7.7%), red eye and allergic symptoms (three patients, 11.5%), and discomfort (three patients, 11.5%); there were no severe adverse events such as permanent vision loss or systemic side effects.

Conclusions

BTFC reduced the IOP of open-angle glaucoma patients without causing permanent vision loss or any other serious side effects.

녹내장은 시신경병증으로 인하여 특징적인 시신경의 형태학적 변화와 그에 따른 시야결손의 기능적 변화의 총칭으로 현재 전세계적으로 주요한 실명 원인 중 하나이다.1 녹내장으로 실명이 되면 회복이 불가능하므로 녹내장을 조기 진단하여 진행을 예방하는 것은 필수적이다.
안압이 상승하면 시신경 축삭이 손상되므로, 안압은 녹내장을 발생시키는 가장 중요한 요인이라 할 수 있다.2-4 안압의 적절한 하강은 현재로서 녹내장 치료의 가장 확실하고 유일한 치료 방법이다.5 Ocular Hypertension Treatment Study에서 녹내장성 손상이 없는 고안압증 환자를 대상으로 약물 치료로 안압을 20%를 낮추었을 경우 50%의 환자에서 개방각녹내장의 진행을 막을 수 있었다고 하였다.4 또한 Collaborative Normal Tension Glaucoma Study에서는 정상안압녹내장 환자들을 대상으로 하여, 안압하강 치료를 받지 않은 경우 35%, 안압하강 치료를 받은 경우에 12%에서 진행이 되었다고 보고하였다.3
안압을 하강시키는 방법으로는 일반적으로 약물 치료가 일차적 치료로 선택되며, 레이저 치료 및 수술적 치료도 시행할 수 있다.3 Early Manifest Glaucoma Trial에서는 초기 녹내장을 진단받은 환자들을 대상으로 약물 치료로 안압을 25%를 낮추었을 경우 녹내장 진행의 빈도가 절반으로 줄었으며 1 mmHg 낮추었을 때 진행할 위험을 10% 줄일 수 있었다고 보고하였다.6
실제 임상에서 목표 안압으로 낮추기 위해 한 가지 약물로는 부족한 경우가 많다. Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study에 의하면 약물 치료군의 75%에서 2년 후 충분한 안압하강을 유도하기 위해서는 두 가지 이상의 약이 필요하다고 보고하였다.7 그러나 일반적으로 약물 종류가 늘어나면 환자들의 순응도가 떨어지므로, 이러한 한계점을 극복하기 위해 서로 다른 두 가지의 약물을 혼합한 제재가 주목받기 시작하였다.
Bimatoprost (0.03%)와 timolol (0.5%) 혼합 제제(Ganfort®, Allergan, Inc., Irvine, CA, USA)가 임상에서 쓰이고 있으나, 한국 환자들을 대상으로 시행한 연구가 부족하다. 또한 약을 사용한다고 할지라도 안정성이 없거나 시간이 지나고 순응도와 효과가 떨어진다면 효과적인 녹내장 약이라고 할 수 없을 것이기 때문에, 이에 대한 평가 역시 필요하다. 이에 본 연구는 한국인 중 녹내장을 진단받은 환자들을 대상으로 bimatoprost와 timolol 혼합 제제의 안압하강 효과와 안정성에 대해 알아보고자 했다.

대상과 방법

본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였고, 삼육서울병원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, 승인 번호 116286-202204-HR-03)의 승인을 받았다. 2019년 7월부터 2021년 10월까지 본원 안과 외래에 내원하여 녹내장을 진단받고, 보존제가 없는 1회용 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 취침 전 1회 점안한 환자들 25명, 25안의 의무기록을 후향적으로 조사하여 진행하였다.
Bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 처방받은 모든 환자 중 백내장수술을 제외한 안내 수술의 과거력이 있는 경우, 활동성 안질환이 있는 경우, 안압변동에 영향을 줄 수 있는 경구 약제를 복용한 경우는 대상에서 제외하였다.
조사한 모든 환자들은 전형적인 녹내장성 시신경유두손상과 험프리시야검사상 이에 부합하는 시야결손이 관찰되었다. 전방각경검사상 개방각을 보이면서 골드만압평안압계로 측정한 안압이 21 mmHg 이하일 경우 정상안압녹내장, 안압상승이 있으면서 전방각경검사상 개방각을 보일 경우 원발개방각녹내장으로 분류하였다. 전방각경검사에서 폐쇄각을 보이는 폐쇄각녹내장과 거짓비늘녹내장, 포도막염녹내장은 대상에서 제외하였다.
나이, 성별, 당뇨, 고혈압 유무를 조사하였다. Bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 녹내장 약으로 처음 사용한 환자는 대상자 수가 적어 제외하였다. 대상자들이 쓰고 있던 기존약의 종류와 안압약을 bimatoprost와 timolol 혼합 제제로 교체한 사유를 조사하였다.
Bimatoprost와 timolol 혼합 제제 투약 전, 투약 후 1개월, 4개월, 7개월, 10개월 안압을 측정하고, 경과 관찰 도중 부작용을 호소하여 약을 중단한 환자들의 중단 사유를 확인하였다.
Shapiro-wilk test를 통해 정규분포를 추종하고 historgram상 치우침이 없는지 확인하였다. Paired-t test를 통해 bimatoprost와 timolol 혼합 제제 점안 전 안압과 1개월 후, 4개월 후, 7개월 후, 10개월 후 안압을 비교하였다. 양안을 같이 분석하면 대상자에 비해 자료의 n수가 많아져 통계에 왜곡이 일어날 수 있을 것이 우려하여 좌안을 제외하고 우안을 분석하였다. 분석은 Statistical Package for Social Sciences version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하였고 p-value가 0.05 미만인 경우 통계적 유의성이 있는 것으로 하였다.

결 과

대상 기간 동안 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 처방하여 사용한 환자 중 앞서 언급한 제외 기준을 적용하여 최종 선별된 환자는 25명이었다. 대상자 중 남자는 12명(48.0%), 여성은 13명(52.0%)이었다. 대상자의 평균 연령은 71.80 ± 9.79세였다. 25명 중 6명(24.0%)은 고혈압이 있었으며 당뇨가 있는 환자는 10명(40.0%)이었다. 25명의 환자 중 12명(48.0%)은 정상안압녹내장, 13명(52.0%)은 원발개방각녹내장이었다(Table 1).
25명의 환자가 bimatoprost와 timolol 혼합 제제로 약을 교체한 이유를 분석해보면, 8명(32.0%)은 알러지 증상, 16명(64.0%)은 불충분한 안압하강 효과, 1명(4.0%)은 두 가지 이상의 약제에 대한 낮은 순응도 때문이었다(Table 1). 두가지 이상의 약제를 사용하다가 bimatoprost와 timolol 혼합 제제 한가지 약제로 변경하여 점안한 환자는 6명이었다(Table 2). 환자들은 약 변경 후, 안약 점안에 긍정적인 반응을 보였으며, 두 가지 이상의 약제 순응도 때문에 약을 변경한 1명은 10개월 후에도 순응도 높게 약을 점안하고 있었다.
Bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용하기 전 사용한 약물은 bimatoprost (Lumigan®, Allergan, Inc., Irvine, CA, USA) 2명(8.0%), travoprost (Travatan®, Novartis, Basel, Swiss) 1명 (4.0%)이었고, 복합 제제를 사용하는 11명(44.0%)은 dorzolamide와 timolol 혼합 제제(Dotimol®, Hanmi, Seoul, Korea) 6명(24%), travoprost와 timolol 혼합 제제(Duotrav®, Novartis, Basel, Swiss) 2명(8%), tafluprost와 timolol 혼합 제제(Tapcom®, Santen, Tokyo, Japan) 2명(8%), brinzolamide와 timolol 혼합 제제(Elazop®, Novartis, Basel, Swiss) 1명(4%)이었으며, 11명(44.0%)은 2개 이상의 녹내장 약을 사용하고 있었다(Table 2).
본 연구에서 선정된 25명 중, bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용하고 있는 환자는 1개월 후에는 21명, 4개월 후에는 18명, 7개월 후에는 16명, 10개월 후에는 14명이었다. Bimatoprost와 timolol 혼합 제제 점안 전 평균 안압과 점안 후 안압하강 수치는 각각 1개월 후 18.66 ± 8.22 mmHg (n=21), 2.47 ± 3.19 mmHg (13.24%), 4개월 후 19.05 ± 8.54 mmHg (n=18), 3.68 ± 5.55 mmHg (19.32%), 7개월 후 16.68 ± 2.52 mmHg (n=16), 2.13 ± 2.87 mmHg (12.77%), 10개월 후 20.07 ± 9.91 mmHg (n=14), 2.79 ± 4.48 mmHg (13.90%)였다. 모든 bimatoprost와 timolol 혼합 제제 점안 전 안압 대비 안압하강 수치는 통계적으로 유의하였다(Table 3).
본 연구에서 경과 관찰 도중, bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 다른 약으로 변경한 환자는 10명이었고 1명은 추적 검사를 진행하지 못하였다. 약을 변경한 이유는 따가움 2명(7.7%), 결막충혈 및 가려움 증상 3명(11.5%), 자의로 약물 중단 2명(7.7%), 불편함 3명(11.5%)이었다(Table 4). Prostaglandin analogue가 포함되지 않은 복합 제제를 사용하던 환자들은 총 7명이었는데 10개월 동안 충혈 및 가려움, 다크서클, 불편감을 호소하여 약을 중단하는 환자는 각각 1명이었다.

고 찰

Rotsos et al8은 그리스에서 785명의 환자를 대상으로 시행한 연구에서 기존 다른 약에서 bimatoprost와 timolol 혼합 제제로 변경하고 12주 후에 안압이 6.2 ± 2.8 mmHg 감소하는 것을 보고하였다. Shim et al9은 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 점안하고 8시간 후, 안압이 1.67 mmHg 하강된다는 결과를 보고하였다. 본 연구에서도 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 우안에 점안하고 1개월 후, 4개월 후, 7개월 후, 10개월 후 모두 유의미한 안압하강의 효과가 나타난 것으로 확인되었다(p<0.05) (Table 3).
Rotsos et al8은 785명의 환자들 중 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용하기 전에 사용하였던 안약은 brimonidine 59명(7.5%), timolol 88명(11.2%), timolol을 제외한 β-blocker 29명(3.7%), brinzolamide 41명(5.2%), dorzolamide 54명(6.9%), timolol을 포함한 복합 제제 57명(7.3%), pilocarpine 4명(0.5%), prostaglandin analogue 453명(57.7%)이었다. 본 연구의 대상자들은 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용하기 전에 bimatoprost 2명(8.0%), travoprost 1명(4.0%), 복합 제제는 11명(44.0%)이 사용하고 있었으며, 11명(44.0%)은 2개 이상의 녹내장 약을 사용하고 있었다(Table 2). Bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 쓰기 전 사용하던 안약이 통제되지 않은 것은 교란 요인으로 작용하여 신뢰도를 낮추는 결과를 보였다. 그럼에도 불구하고 효과가 불충분하거나 다른 안약을 사용 중에 부작용이 발생하여 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 교체하였을 때 두 연구 모두 유의미한 안압하강 효과를 보였다. 실제로도 Mishra et al10은 latanoprost, bimatoprost, travoprost, timolol의 효과를 비교한 연구에서 bimatoprost가 가장 큰 안압하강 효과가 있음을 보고하였고, Tang et al11 역시 bimatoprost, latanoprost, travoprost의 효과를 평가한 연구에서 bimatoprost의 안압하강 효과가 가장 큰 것으로 보고하였으며, Yavaş et al12은 bimatoprost와 timolol 혼합 제제가 latanoprost와 timolol 혼합 제제, brimonidine와 timolol 혼합 제제보다 안압 감소가 컸음을 보고하는 등, bimatoprost와 timolol 혼합 제제는 안압하강 효과가 뛰어난 약으로 알려져 있다.
Timolol은 결막충혈, 가려움, 작열감 등의 부작용이 흔하며 건성안을 유발시킬 수 있다고 알려져 있다.13,14 또한 반흔유천포창이 생길 수 있는데 이는 보존제에 의한 것으로 생각된다.15 Prostaglandin analogue의 국소적인 부작용으로는 결막충혈, 홍채 색소 침착, 눈 주위 색소 침착, 눈썹 변화 등이 있다.16,17 Shim et al9은 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 점안하고 충혈 10명(33.3%), 이물감 6명(20%), 표층점상각막염 4명(13.3%), 가려움 2명(6.7%), 따끔거림 2명(6.7%)의 부작용을 보고하였다. Goldberg et al18은 보존제가 없는 bimatoprost와 timolol 혼합 제제와 bimatoprost와 timolol 혼합 제제의 효과 및 부작용을 비교하는 연구에서, 보존제가 없는 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용한 278명의 환자들 중 92명의 환자들이 부작용을 호소하였다고 보고하였다. 부작용은 결막충혈 59명(21.2%), 가려움 12명(4.3%), 피부 색소 침착 11명(4.0%), 안구건조증 9명(3.2%), 표층점상각막염 8명(2.9%), 안구통증 7명(2.5%), 이물감 6명(2.2%), 불편감 6명(2.2%), 속눈썹 자람 4명(1.4%), 안구부종 3명(1.1%)이었다. 본 연구에서 확인된 bimatoprost와 timolol 혼합 제제의 부작용은 따가움 2명(7.7%), 결막충혈 및 가려움 증상 3명(11.5%), 불편감 3명(11.5%)으로, 앞선 연구에서 보고된 비슷한 국소 부작용이 확인되었다(Table 4).
Timolol은 전신적 부작용으로 서맥, 2도, 3도 방실차단, 혈압저하, 기관지경련, 기도폐쇄 등이 생길 수 있다고 알려져 있고, 시신경유두의 관류압을 감소시킬 수 있다고 보고가 있었다.19-23 그러나 Shim et al9과 Goldberg et al18은 눈에 국한된 국소적인 부작용만 보고하였고 Rotsos et al8도 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 12주간 점안하고 발생한 65명의 환자들 중 영구적인 시력 손상을 일으키는 치명적인 부작용은 없음을 보고하였다. 본 연구 역시 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용한 후 영구적인 시력저하를 일으키는 심각한 안구 내 부작용 또는 전신적인 부작용을 호소하는 환자는 없었다.
Rotsos et al8은 785명의 대상자 중 97.6%의 환자가 투약을 완료하였고, Goldberg et al18 역시 561명의 대상자 중 96.3%의 환자가 투약을 완료하였다고 보고하였다. 그러나 본 연구에서는 25명의 대상자 중 14명(56%)만이 투약을 완료하였다. 이는 앞선 두 연구는 12주간 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 점안하였으나, 본 연구는 10개월 후까지 경과를 확인하였고, 본 연구의 대상자의 수가 앞선 두 연구보다 적어서 본 연구의 약제 내약성이 좋지 않게 나타난 것에 영향을 미쳤을 것으로 생각해 볼 수 있다. 그러나 이를 명확히 하기 위해서는 한국인을 대상으로 한 대규모 연구가 필요할 것으로 생각된다.
본 연구는 의무기록을 분석한 후향적인 연구로서 안약 점안 후 혈압 측정이나 심전도촬영은 시행하지 못하였다. 비록 전신적인 부작용을 호소하는 환자는 없었으나 증상이 없는 부정맥도 있고, 약간의 혈압 변화에는 증상으로 나타나지 않는 경우도 많기 때문에, 증상을 호소하지 않았다고 해서 bimatoprost와 timolol 혼합 제제가 전신에 영향을 미치지 않는다고 판단 내릴 수는 없다. 그렇기 때문에 추후 bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 점안하는 환자들을 대상으로 혈압 측정 및 심전도검사를 시행하여 그 결과를 확인해보는 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다. 본 연구는 대상자가 25명으로 적고 정상안압녹내장, 원발개방각녹내장 환자들을 구분 없이 진행되었으며, bimatoprost와 timolol 혼합 제제를 사용하기 전 안약을 통제하지 못하였다. 또한 안압은 일중주기에 따라 달라지는데 그에 따른 차이를 고려하지 못하였고, 두 가지 이상의 약제를 사용하는 환자들의 washout effect와 전신 혈압 등을 고려하지 못하였기에 분명한 한계점이 존재한다. 따라서 본 연구의 제한점을 보완한 대규모, 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 bimatoprost와 timolol 혼합 제제는 녹내장 환자에서 안압을 효과적으로 감소시키며, 약제로 인한 전신 합병증을 호소하거나 영구적인 시력저하를 일으키는 안구손상이 나타난 환자는 없었다.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Table 1.
Demographic characteristics of patients
Variable Group (n=25)
Age (years) 71.80 ± 9.79
Gender (male/female) 12 (48.0)/13 (52.0)
Patients with hypertension/without hypertension 6 (24.0)/19 (76.0)
Patients with diabetes/without diabetes 10 (40.0)/15 (60.0)
Patients with NTG/POAG 12 (48.0)/13 (52.0)
Patients who changed to BTFC because of allergy/ineffectivenss/difficulty of using several eyedrops 8 (32.0)/16 (64.0)/1 (4.0)

Values are presented as mean ± standard deviation or number (%).

NTG = normal tension glaucoma; POAG = primary open angle glaucoma; BTFC = fixed combination of bimatoprost/timolol.

Table 2.
Previous eyedrop before fixed combination of bimatoprost/timolol
Eyedrop before BTFC Group (n=25)
Bimatoprost* 2 (8)
Travoprost* 1 (4)
Combined eyedrops 11 (44)
Fixed combination of dorzolamide/timolol* 6 (24)
Fixed combination of travoprost/timolol* 2 (8)
Fixed combination of tafluprost/timolol* 2 (8)
Fixed combination of brinzolamide/timolol* 1 (4)
Multiple eyedrops 11 (44)
All eyedrops changed to BTFC 6 (24)
Tafluprost*, fixed combination of dorzolamide/timolol* 2 (8)
Latanoprost*, fixed combination of brimonidine/timolol* 1 (4)
Tafluprost*, fixed combination of brinzolamide/timolol* 1 (4)
Fixed combination of tafluprost/timolol*, brinzolamide/timolol* 1 (4)
Fixed combination of tafluprost/timolol*, brimonidine/timolol* 1 (4)
Only one eyedrop changed to BTFC 5 (20)
Bimatoprost*, brimonidine, fixed combination of dorzolamide/timolol* 1 (4)
Latanoprost, fixed combination of travoprost/timolol* 1 (4)
Latanoprost*, fixed combination of dorzolamide/timolol 1 (4)
Fixed combination of tafluprost/timolol*, brimonidine/brinzolamide 1 (4)
Fixed combination of brimonidine/brinzolamide*, travoprost/timolol 1 (4)

Values are presented as number (%).

BTFC = fixed combination of bimatoprost/timolol.

* Eye drops that was replaced by fixed combination of bimatoprost/timolol.

Table 3.
Comparison of intraocular pressure measurements
Eye drop using duration IOP (mmHg)
Measure IOP change p-value
Before BTFC eye-drop After BTFC eye-drop
Right eye
 1 month (n=21) 18.66 ± 8.22 16.19 ± 8.71 2.47 ± 3.19 (13.24) 0.002*
 4 months (n=19) 19.05 ± 8.54 15.37 ± 5.12 3.68 ± 5.55 (19.32) 0.010*
 7 months (n=16) 16.68 ± 2.52 14.56 ± 3.24 2.13 ± 2.87 (12.77) 0.010*
 10 months (n=14) 20.07 ± 9.91 17.29 ± 7.01 2.79 ± 4.48 (13.90) 0.037*

Values are presented as mean ± standard deviation or number (%).

IOP = intraocular pressure; BTFC = fixed combination of bimatoprost/timolol.

* Analyzed with the paired t-test.

Table 4.
Reason for drug discontinuation
Patients stopped using BTFC because of Group (n=11)
Soreness 2 (7.7)
Red eyes, allergy 3 (11.5)
Self refraining 2 (7.7)
Discomfort 3 (11.5)
Fallow up loss 1 (3.38)

Values are presented as number (%).

BTFC = fixed combination of bimatoprost/timolol.

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Biography

조재진 / Jae Jin Cho
삼육서울병원 안과학교실
Department of ophthalmology, Sahmyook medical center
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