Characteristics of Hyaluronic Acid and Its Use in Ocular Surface Diseases Including Dry Eye

Jinu Kim; Jae Woong Koh; Hyuk Jin Choi; Yong-Soo Byun; Ji Won Jung; Sang-Mok Lee

doi:10.3341/jkos.2023.64.2.170

J Korean Ophthalmol Soc > Volume 64(2); 2023 > Article

히알루론산의 특성 및 건성안을 포함한 안구표면질환에서의 사용

Review Article

Journal of the Korean Ophthalmological Society 2023;64(2):170-183.

Published online: February 15, 2023

DOI: https://doi.org/10.3341/jkos.2023.64.2.170

히알루론산의 특성 및 건성안을 포함한 안구표면질환에서의 사용

김진우¹, 고재웅², 최혁진³, 변용수⁴, 정지원⁵, 이상목^1,⁶

¹한길안과병원

²조선대학교 의과대학 안과학교실

³서울대학교 의과대학 안과학교실

⁴가톨릭대학교 의과대학 안과학교실

⁵인하대학교 의과대학 안과학교실

⁶가톨릭관동대학교 의과대학 안과학교실

Characteristics of Hyaluronic Acid and Its Use in Ocular Surface Diseases Including Dry Eye

Jinu Kim, MD¹, Jae Woong Koh, MD, PhD², Hyuk Jin Choi, MD, PhD³, Yong-Soo Byun, MD, PhD⁴, Ji Won Jung, MD⁵, Sang-Mok Lee, MD, PhD^1,⁶

¹HanGil Eye Hospital, Incheon, Korea

²Department of Ophthalmology, Chosun University College of Medicine, Gwangju, Korea

³Department of Ophthalmology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

⁴Department of Ophthalmology, College of Medicine, Catholic University of Korea, Seoul, Korea

⁵Department of Ophthalmology, Inha University School of Medicine, Incheon, Korea

⁶Department of Ophthalmology, Catholic Kwandong University College of Medicine, Gangneung, Korea

Address reprint requests to Sang-Mok Lee, MD, PhD HanGil Eye Hospital, #35, Bupyeong-daero, Bupyeong-gu, Incheon 21388, Korea
Tel: +82-32-717-5811, Fax: +82-32-503-3353 E-mail: lsm10003@gmail.com

Received December 12, 2022 Revised January 6, 2023 Accepted January 20, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

국문초록

히알루론산(HA)은 척추동물의 상피, 신경, 결합조직의 세포외기질에서 발견된 다당질이다. HA는 높은 수분 보유력, 점탄성, 그리고 염증 및 상처회복에 관여하는 신호분자로서의 역할 등 고유의 다양한 특성들 덕분에 건성안을 포함한 안구표면질환 치료에 있어 중요한 치료제로 널리 사용되고 있다. 본 종설에서는 안구표면질환의 치료와 관련된 HA의 물리화학적, 생물학적 특성을 살펴보고, 각결막 상피결손, 건성안, 수술 후 건성안 등 안구표면질환에서 HA 점안제가 눈물막에 미치는 영향, HA 점안제의 작용 기전, 임상적인 효과와 부작용에 대하여 그동안 발표된 전임상실험, 임상시험, 메타분석 연구 결과들을 정리하였다. 이를 통하여 건성안을 포함한 안구표면질환에 대한 HA 점안제 사용에 대한 임상적 근거와 주의점을 제시하여 임상적인 판단에 도움을 주고자 한다.

Keywords: CD44, Dry eye, Hyaluronic acid, Lubricant eye drops

ABSTRACT

Hyaluronic acid (HA) is a polysaccharide found in the extracellular matrix of the epithelial, nervous, and connective tissues of vertebrates. It is widely used in the treatment of ocular surface diseases (OSDs), including dry eye, due to its high water-retaining capacity, viscoelasticity, and role as a signaling molecule in inflammation and wound healing. This paper reviews the physicochemical and biological properties of HA related to the treatment of OSDs and the results of published preclinical studies, clinical trials, and meta-analyses on the effects of HA eye drops on the tear film, the mechanism of action of HA eye drops, and its clinical effects and adverse events in OSDs, such as corneal/conjunctival epithelial defects, dry eye, and postoperative dry eye. This review should help inform clinical judgments by providing clinical evidence and precautions on the use of HA eye drops in OSDs, including dry eye.

Keywords: CD44, Dry eye, Hyaluronic acid, Lubricant eye drops

서 론

히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 hyaluronan이라고도 불리며 척추동물의 조직과 체액 및 일부 박테리아에서 발견되는 다당류로,¹ 1934년 칼 마이어(Karl Meyer)와 존 팔머(John Palmer)에 의해 소 눈의 유리체에서 처음으로 얻어졌다.² 히알루론산이란 명칭은, 그리스어로 유리체를 뜻하며 또한 ‘유리같은’이란 의미를 가지는 히알로스(hyalos)와 우론산(uronic acid)에서 유래한 것으로, 유리체액에서 처음 분리되었고 우론산 함량이 높기 때문에 이와 같이 명명되었다.² 이러한 HA의 치료적 사용 가능성은 관절 윤활액에서 추출한 HA가 뼈와 관절연골의 재생을 촉진시킴을 보여준 1940년대 동물실험에서 처음 발표되었으나, 생의학적(biomedical) HA 제품인 Etamucin^®이 최초로 사람에 사용된 것은 1960년대로, 망막박리를 치료하기 위한 목적으로 눈 속에 주입되었다. 이는 콜라젠네트워크를 안정화시키는 유리체내 자생적 HA의 역할을 도와주기 위해서였는데, 이후에 전방의 기계적 완충(mechanical buffer) 역할로도 사용되면서,³ 이제 HA는 점탄물질(ophthalmic viscoelastic device)의 주성분으로, 백내장수술, 각막이식을 비롯한 전안부 수술에서 없어서는 안 될 중요한 수술기구로서의 역할을 담당하고 있다. 1980년대에 들어서는, 이와 같이 전안부 수술에 쓰이던 HA를 오프라벨(off-label)로 심한 건성 각결막염 환자에서 국소적으로 투여하였을 때 효과가 있음이 알려지면서, 건성 각결막염과 백내장수술 중 상피손상에서 HA의 국소적 투여가 주관적 증상, 객관적 징후에 효과가 있음이 보고되었다.^4-⁹ 1987년에 첫 HA 점안제가 상품화되어 출시된 이후, HA는 수분을 끌어당기고 유지하는 탁월한 능력으로 윤활 작용과 눈물층의 질을 향상시킴으로써 안구 윤활제(ocular lubricants)의 주요한 성분으로 인정되고 있으며,¹⁰ 각막의 손상을 재생시켜주는 효과도 뛰어나기 때문에 각막염, 각막미란, 각막열상, 안과 수술 전후에도 주요한 치료제로 사용된다.^4,^11-¹⁷ 이번 종설에서는 이와 같이 안과 영역의 다방면에서 활용되고 있는 HA의 역할 중에서 특히 점안제으로서 HA의 안구 표면에서의 역할을 살펴보고, 현재까지 보고된 효과 및 부작용 등에 대해 다루고자 한다.

본 론

HA 특성

HA는 척추동물의 상피조직, 신경조직, 그리고 결합조직의 세포외기질(extracellular matrix)에서 발견된 다당질로, N-acetyl-d-glucosamine (GlcNAc)과 D-glucuronic acid (GlcA)가 결합된 이당류 단위가 선형 사슬 모양으로 반복된 음이온성의 황산화되지 않은(nonsulfated) 글리코사미노글리칸이다(Fig. 1).^18,¹⁹ 비록 글리코사미노글리칸에 속하지만, 황산화되지 않았고, 골지체가 아닌 원형질막에서 형성되고, 분자량이 매우 클 수 있다는 점에서 HA는 다른 글리코사미노글리칸과 차별성을 가진다.¹⁸

눈에서 HA는 자연적으로 눈물, 각막상피, 그리고 유리체에서 발견된다.²⁰ 생리적인 조건하에서 HA는 풍부한 카르복실 그룹을 가지고 있어 음전하를 띠며 많은 양의 물과 결합하여 점도가 높은 젤을 형성하는데, GlcNAc와 GlcA의 반복된 단위들이, 역시 반복되는 β-1,3과 β-1,4 glycosidic bond를 통하여 서로 연결된다(Fig. 1).¹⁰ 이 음이온성 겔 형태의 폴리머는 높은 pseudo-plasticity를 가지고, 이는 작용하는 전단력(shear force)에 따라서 HA를 함유한 눈물의 점탄성이 변함을 의미하는데,²¹ 눈깜빡임 시에는 점도가 떨어져서 눈물층이 골고루 펴지게 하는 역할을 하고, 안정 시에는 점도가 올라서 눈에 더 오래 머물게 된다.^10,²² HA가 끌어들인 물분자는 눈물층을 두껍고 안정적으로 만들어서 윤활제 역할을 할 뿐만 아니라 주변 조직에 대한 완충제 역할도 한다.^18,^23-²⁶

이와 같이 눈물층을 보충하고 안정시키는 효과 외에도, 안과적 수술 전후에 수술로 인한 손상이나 합병증을 줄이고 회복을 촉진하는 데도 사용되고 있다.^4,^12,^14-^17,^27-²⁹ 처음에는 조직의 점탄성을 유지하는 데 도움이 되는 HA의 독특한 물리화학적 특성에만 관심을 가졌으나, 이후 HA가 특정 세포 표면 수용체 및 기타 세포외기질 분자에 결합하여 중요한 생물학적 효과를 발휘하며, 세포의 부착, 이동 및 증식과 같은 주요 기능을 조절하는 세포 내 신호 전달 연쇄반응을 발생시킨다는 것이 밝혀졌다.^30-³² HA는 많은 포유동물의 생물학적 과정에 관여하는 신호분자로, 염증, 종양 형성 및 비정상적인 면역 기능과 같은 병리기전을 통한 여러 질병에서 중요한 역할을 한다.^33-³⁵ CD44는 HA에 대한 주요한 세포 표면 수용체로 알려져 있으며, 안표면의 상피세포를 포함하여 전신적으로 발현되는 hyaluronan-binding protein family 수용체(hyaladherin)에 속한다.^32,³⁶ CD44는 각막에도 분포하고 있으며, 각막에서의 세포 대 세포, 세포대 기질 간의 상호작용에 있어 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.³⁷ CD44의 각막 내에서의 발현 및 분포의 조절은 각막의 염증 반응과 밀접하게 관련이 되어 있으며, 각막내피세포에서의 CD44의 유도(induction)는 각막내피세포가 손상되었을 때 보상 과정에서 잠재적인 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.³⁷ HA와 수용체의 결합은 다양한 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시켜서 상처회복과 관련된 염증, 세포 이동과 혈관신생을 조절하고, 이러한 작용은 HA의 농도, 분자량, 변형(modification)에 따라 작용이 달라진다.^31,^32,³⁶ 또 다른 HA의 수용체는 CD168로 알려진 RHAMM (receptor for hyaluronan mediated motility)으로 여러 종류의 세포에 발현되어 조직치유와 염증 과정에서 세포 이동을 유도한다.^31,^32,³⁸ HA는 이와 같이 높은 수분 보유력, 점탄성, 그리고 염증 및 상처회복에 관여하는 신호분자로서의 역할 등 고유의 물리화학적, 생물학적 특성들 덕분에 안구표면질환 치료에 있어 중요한 치료제로 자리잡을 수 있었다.

안구표면에서 HA의 역할

상처치유(wound healing)

HA 점안액이 각막 및 결막 상처의 치유를 돕는다는 사실이 다수의 연구를 통해 밝혀졌다.^11,^13,^15,^16,^39-⁴⁶ 또한 이러한 각막상피세포의 치유를 촉진시키는 효과는 다른 글리코사미노글리칸 제제에서는 나타나지 않는 HA의 고유한 특성으로 생각된다.^47,⁴⁸ HA의 각막 치유 효과의 기전에 대해서는 아직 논쟁이 많지만, CD44에 대한 HA의 작용이 유력한 후보 중 하나로 생각되고 있다. HA는 막관통 세포 표면 부착 분자(transmembrane cell surface adhesion molecule)인 CD44에 대한 리간드이다.³⁷ CD44 수용체는 사람의 각막상피세포에도 분포하고 있으며, 염증이 있거나 동종이식 거부 반응 때 발현이 증가하기 때문에 각막상피세포 생리에 있어 중요한 역할을 한다고 추측할 수 있다.^37,⁴⁹ CD44의 발현은 또한 각막 재상피화와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 재상피화 동안 세포 이동을 매개하는 세포 대 세포 및 세포 대 기질 상호작용에 관여함을 시사한다.⁵⁰ CD44 발현은 또한 상피세포의 증식 및 이동과 관련이 있다고 알려져 있다.⁴³ HA는 CD44에 결합하여 세포부착(adhesion) 및 이동(motility)에 필요한 세포골격 단백질의 활성을 유도하고, 세포 증식을 유도하여 상피세포의 치유에 도움을 주어 안구표면 장벽을 안정화시키는 데 기여한다.^40,^51-⁵⁵

설치류 당뇨병 안구표면질환 모델(murine diabetic ocular surface disease model)을 사용한 실험에서는 0.3% HA 사용군이 생리식염수 대조군에 비해 각막상피손상 치유 속도, 각막지각, 각막신경섬유밀도, 결막의 술잔세포 수 및 Mucin 5AC 단백질 함량이 대조군에 비해 유의하게 증가해 있었다.⁴⁵ 설치류를 이용한 다른 연구들에서도 각막상피를 벗겨낸 후 HA 점안제를 사용했을 때 HA 사용군이 대조군과 비교해 창상치유 속도가 유의하게 빨랐으며, 농도에 비례하여(0.03%, 0.1%, 0.3%) 더 빠른 창상치유 속도를 보였다.^41,^44,⁴⁶ 반면, 같은 글리코사미노글리칸에 속하는 chondroitin sulfate에서는 이러한 효과가 나타나지 않아 이는 HA의 고유한 특성으로 생각된다.^47,⁴⁸ 토끼를 이용한 알칼리에 의한 각막손상 모델에서도 HA는 유의하게 각막상피세포의 재표면화를 촉진시켰고 각막실질 및 내피의 치유에도 긍정적인 효과를 보였다.^39,⁴² 토끼의 각막 알칼리 손상 모델을 이용한 또다른 연구에서는 1% HA 점안제를 사용하였을 경우 각막 간질 내로의 다형핵백혈구(polymorphonuclear leukocyte) 침투가 적고 각막세포(keratocyte)의 재증식(repopulation) 속도가 빠른 것을 확인하였다.⁵⁶ 토끼 각막에 대한 penetrating linear incision 후 조직배양을 이용한 또다른 연구에서도, 통합된 tritiated thymidine의 발현을 이용하여 판단한 각막상피세포의 증식이, 배양액에 HA를 추가했을 때 대조군 대비 유의하게 촉진되었다.⁴⁰ 또한 토끼의 각막상피세포를 벗긴 후 치유 속도가 HA 점안제를 점안했을 때 유의하게 빨랐으며, 토끼의 각막 블록(corneal block) 배양을 사용한 생체외(in vitro) 실험에서도 HA는 노출된 각막실질 위에서 각막상피세포의 이주(migration)를 증가시켰는데, 두 실험 모두에서 0.2% 농도에서 최대 효과에 도달하였다.¹¹ HA에 의한 각막상피손상 치유 활동이 농도 의존적인 현상인지를 본 이 연구에서, 각막 치유의 정도가 0.2% 농도까지는 농도 의존적인 결과를 보여주고 0.2%와 0.4%의 고농도에서는 차이를 보여주지 않아, HA에 의한 각막상피치유 현상은 약리적 작용(pharmacological effect)임을 보여주었다.¹¹

사람 각막상피세포(human corneal epithelial cell) 배양을 이용한 생체외 실험에서도 HA가 첨가된 배양액에서 배양된 각막상피세포들의 이주가 대조군에 비해 12일째와 16일째에 유의하게 증가하였다.⁴³ 최근에 보고된 HA와 안약의 보존제로 흔히 쓰이는 염화벤질코늄(benzalkonium chloride)의 상호작용에 대한 연구에서도, 배양된 사람 각막상피세포 scratch assay와 배양된 토끼 각막, 생쥐의 동물실험의 다양한 모델에서 HA 사용군이 대조군에 비해 상피결손이 더 빠르게 치유됨이 보고되었다.⁴⁶

사람을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험들(Randomized Controlled Trials, RCT)에서도 HA의 각막치유 효과가 확인되었는데, 기계적 손상으로 발생한 각막찰과상 환자에서 0.3% HA 점안제를 사용했을 때 rb-bFGF (recombinant bovine basic fibroblast growth factor)를 사용했을 때와 비슷한 치료 효과를 보여 HA 점안제가 각막손상에 대한 유망한 치료 약제임이 확인되었다.¹³ 또한 평면부유리체절제술 수술 중 전체 상피 데브리망을 시행한 당뇨 환자들을 대상으로 한 연구에서는 0.18% HA 점안제를 사용한 군에서 대조군에 비해 각막상처치유가 월등히 우수해서 당뇨가 없는 정상군과 비슷했음이 보고되었다.¹⁵ 군날개수술 RCT에서도 수술 직후 2% HA를 1회 점안한 군에서 그렇지 않은 군에 비해 술 후 1일째와 2일째에 각막상피결손의 크기가 유의하게 작았으며 특별한 부작용은 없어, 군날개수술 중 발생하는 각막창상치유에 대한 HA의 효과가 확인되었다.¹⁶

이와 같이 다양한 질환의 상황에서 발생한 각결막상피손상의 치유에서, HA 점안제는 단순히 윤활 작용을 통해서가 아니라 HA의 세포 표면 수용체인 CD44를 통한 약리적인 작용을 통하여 상피세포의 치유를 촉진하는 역할을 함을 다양한 생체외실험, 동물실험, 임상연구를 통하여 확인할 수 있었고, 이러한 상피손상의 빠른 치유가 이차적인 감염 예방 및 각막의 지속상피결손, 반복각막진무름으로의 진행을 막는데 중요하다는 점을 고려할 때 HA 점안제는 각결막상피손상의 빠른 치유를 위하여 매우 중요한 치료제임을 확인할 수 있었다.

건성안(dry eye)

국제 건성안 워크숍(Dry Eye Workshop, DEWS) II에서는 건성안을 “눈물막의 항상성(homeostasis) 상실을 특징으로 하고 눈 증상을 동반하는 안구표면의 다인성 질환으로, 눈물막의 불안정성 및 고삼투압, 안구표면 염증 및 손상, 그리고 신경 감각 이상이 병인으로 작용한다”고 정의하고 있다.⁵⁷ 건성안은 여러 병태생리학적 기전이 서로 물고 물리는 악순환(vicious cycle)을 반복하여 발생하는 것으로 생각된다. 눈물의 고삼투압이 안구표면의 염증성 매개물질 분비를 촉진시켜 각막 및 결막상피세포에 손상을 주게 되면, 세포자멸사(apoptosis)가 유도되어 세포사멸, 술잔세포의 감소와 이에 따른 점액(mucin) 분비의 장애가 발생하며 이는 눈물층의 불안정을 야기한다. 눈물층의 불안정은 다시 눈물의 삼투압 농도를 높이며 악순환이 반복된다.^58-⁶¹ 이러한 악순환의 고리를 끊어주기 위하여 2017년 DEWS II에서는 건성안 치료 1단계에서 안구윤활제의 사용을 권장하고 있는데, HA 점안제는 안구윤활제의 최적표준(gold standard)으로 받아들여지며, 건성안의 중증도에 관계없이 일차적인 약제로 권고된다.^62,⁶³ 이와 같이 건성안에서 HA가 점안제로 각광을 받는 데는 다음과 같은 HA의 특성이 관련된다. HA는 물과 결합하는 능력이 매우 뛰어나, 안구 표면의 습윤성을 향상시켜 각막표면의 눈물층 안정성을 증대시키며, 점탄성(viscoelastic) 특징을 가져 눈 깜박임 또는 안구운동 시 윤활 역할을 하여 눈꺼풀결막과 안구표면의 기계적 마찰에 의한 손상을 줄이는 데 도움을 준다.²³ 뿐만 아니라 각막 및 결막상피세포 손상의 회복을 도와 안구표면 장벽을 안정화시키는 데 기여한다.^40,^47,⁵⁵ 또한 HA는 눈물의 삼투압 농도를 낮춰주어 눈물의 높은 삼투압 농도로 인해 발생하는 염증 반응을 줄여주어 악순환을 끊어주는 효과가 있다.⁶⁴ 실험적 건성안 동물모델에서, HA는 안구표면의 상피세포에 잘 부착하여 눈물막의 안정성을 유지하고, 윤활 작용을 하여 기계적 손상으로부터 상피세포를 보호하며, 눈물 내 삼투압 농도를 낮춰주어 염증 반응을 억제하고 각막 및 결막의 상피세포의 증식에도 도움을 주어, 상피세포의 치유를 돕는 것이 확인되었다.⁶⁵

HA는 건성안에서 다양한 농도와 삼투압을 가지는 점안제들이 사용되기 때문에, 이러한 다양한 HA의 임상적 효용성에 대해서 많은 임상연구들이 이루어졌고, 이미 여러 편의 메타분석도 이루어졌다.^66-⁶⁹ 상당히 많은 임상연구들이 이루어졌음에도, 이와 같이 HA 점안제 자체의 다양성과 대조약의 성분과 농도의 다양성으로 인하여 결과를 모아서 분석하는 데에 어려움이 보고되고 있으며,^66,^67,⁶⁹ 그때문에 각 메타분석에서 데이터를 모으는 방식에 따라서 결과도 다르게 보고되고 있는 한계를 보이고 있다. 이에 저자들은 같은 임상연구 결과들에 대하여 다시 메타분석을 반복해서 시행하는 것보다는 기존의 메타분석 결과와 그러한 결과가 유도된 배경을 좀 더 자세히 살펴보는 것이 기존의 임상연구 결과들을 이해하는데 도움이 될 수 있을 것으로 생각하여 그 부분에 집중하여 살펴보았다(Table 1).

Kong et al⁶⁶은 839명의 환자가 포함된 6개 RCT의 데이터를 모아서 분석하였으며, 결과로 HA 점안제가 대조군에 비하여 건성안 증상 개선 효과가 유의하지 못했다고 보고하였다. 하지만 메타분석에서 분석된 6개의 RCT 중 2개는 중국어로 출판된 논문이고, 6개 연구의 대조군은 생리식염수, 운반체(vehicle, HA 성분만을 제외한 안약), 0.1% hydroxymethyl cellulose, 0.3% hydroxypropyl methylcellulose, rb-bFGF ophthalmic gel, Qijudihuang pills (Chinese medicine)로 다양했는데, 생리식염수와 운반체를 이용한 두 연구를 제외하면 건성안에 효과가 기대되는 성분들이 대조군으로 이용되었다. 안구윤활제의 대표적인 제제인 HA 점안제의 효과에 대한 메타분석 결과를 해석할 때, 메타분석에 포함되는 연구들 중 상당수에서 HA 점안제가 실제로는 실험군이 아니라 대조군으로 사용되었다는 부분을 고려할 필요가 있다. 원칙적으로 엄정하게 시행된 RCT에서는 실험군과 대조군을 바꾸어 분석을 시행하더라도 문제가 없으나, 연구의 질이 떨어지는 RCT에서는 그렇지 못할 수도 있기 때문이다. Kong et al⁶⁶의 메타분석에 포함된 연구 중 중국어로 쓰인 논문으로, Qijudihuang pills을 실험군으로 HA 점안제를 대조군으로 한 RCT에서 Qijudihuang pills이 HA에 비하여 유의하게 좋은 건성안 증상 개선 효과를 보여주어 다른 연구에서의 HA의 효과를 반감시켰다는 점을 주의하여 살펴볼 필요가 있다. 해당 RCT의 경우 메타분석의 저자들조차도 연구의 질을 평가하는 Jadad scale score를 “낮음” 등급으로 평가하고 있다.⁶⁶ 이와 같이 최근 임상연구에서 HA 점안제가 대조군으로 쓰이게 되는 경우가 많아지면서, 연구의 질이 낮은 연구의 경우 실험군의 효과를 강조하기 위하여 대조군인 HA 점안제의 효과를 깎아내릴 수 있다는 점을 감안하여 메타분석에 포함된 연구의 질을 꼼꼼히 살펴볼 필요가 있다. 실제로 이 메타분석에 포함된 6개의 RCT 중 저자들이 연구의 질이 좋다고 평가한 4개의 RCT는 모두 건성안 치료 효능에 대한 forest plot에서 HA 점안제가 대조군보다 우세한 쪽으로 분포된 반면, 연구의 질이 낮다고 평가한 2개의 RCT는 모두 HA 점안제가 대조군에 비해서 효능이 열세한 쪽으로 분포되어 있다.

Ang et al⁶⁷은 HA 점안제와 HA가 아닌 점안제를 비교한 메타분석을 시행하였는데, 이 연구에 포함된 연구들의 실험군에서 HA의 농도는 0.1-0.4%였으며, 대조군으로 주로 쓰인 안약은 일곱 연구에서 methylcellulose 기반, 다섯 연구에서 polyvinyl alcohol 기반, 다섯 연구에서 생리식염수 또는 운반체가 사용되었다. 정성적인 분석에 포함된 18개의 연구 대부분에서 안구표면염색점수와 증상에서 HA 점안제가 대조군에 비하여 우위를 보였음을 보고하였다. 정량적인 메타분석은 쉬르머검사와 눈물막파괴시간에 대하여 시행되었는데, 쉬르머검사는 7개 RCT(실험군 383안, 대조군 596안)의 결과를 종합하였을 때 연구 간 이질성은 수용가능한 정도(I²=44.25%)였으며, 유의하게 HA 점안제 군에서 호전이 더 관찰되었다. 눈물막파괴시간 분석을 위해서는 9개 RCT(실험군 446안, 대조군 651안)의 결과를 종합하였는데, 포함된 연구 간 이질성이 컸고(I²=92.49%) funnel plot상 비뚤림(skewing)이 관찰되었다. Random effect model을 이용하여 분석하였을 때 쉬르머검사 결과와는 상반되게 대조군에서 유의하게 눈물막파괴시간의 호전이 더 관찰되었으나, Fixed effect model을 이용하여 분석하거나 funnel plot에서의 2개의 outlier를 제거하고 시행한 메타분석에서는 두 군 간 눈물막파괴시간의 유의한 차이가 발견되지 않았다.

Song et al⁶⁸은 Carboxymethylcellulose 점안제(0.5-1.0%)와 HA 점안제(0.1-0.18%)가 눈물막파괴시간에 미치는 효과를 비교한 5개의 RCT(환자 251명)의 결과를 종합하여 보고하였는데, random effect model을 이용하여 분석하였을 때는 두 군 간 차이가 없었으나(p=0.053), fixed effect model을 이용하여 분석하였을 때는 HA 점안제에 비해서 Carboxymethylcellulose 점안제가 눈물막파괴시간 호전에 미치는 영향이 유의하게 컸다(p=0.010). 다섯 연구를 모두 포함하였을 때는 포함된 연구간 이질성이 커서(I²=66.1%, p=0.019), 두 군 간 대상자의 나이 차이가 유의하게 컸던(HA 평균 71.8세 vs CMC 평균 51.8세) Sanchez et al⁷⁰의 연구를 제외하면 연구 간 이질성은 상당히 호전되면서(I²=0%, p=0.617), 두 군 간의 차이도 없어졌다(p=0.124). 저자들은 Carboxymethylcellulose 점안제가 HA 점안제에 비하여 건성안 치료에 효율적인 것으로 보이지만 통계적으로는 유의하지 않아 추가적인 연구가 필요하다고 결론은 내리고 있다. 이 메타분석은 비록 약제의 농도까지 통일하지는 못하였고, 건성안 치료의 복잡한 임상상황을 비교적 단순화시켜서 분석을 진행한 장점이 눈에 띄는 연구이나, 결과 분석 지표로서 각결막염색, 쉬르머검사, 증상 점수 등 흔히 사용되는 다른 결과변수들은 배제하고 눈물막파괴시간만을 분석한 부분은 한계점으로 생각된다.

Yang et al⁶⁹은 HA 점안제와 HA가 아닌 점안제를 비교한 메타분석을 시행하였는데, 기존에 발표된 메타분석의 한계를 극복하기 위하여 두 군 간의 비교 후에 대조군을 식염수와 다른 안구윤활제로 나누어 부분군 분석을 시행하였다. 최종적으로 총 17개의 RCT(환자 1,339명)를 대상으로 하였고 random effect model을 이용하여 분석하였으며, 건성안의 주요 지표인 쉬르머검사, 눈물막파괴시간, 각막형광염색점수, 안구표면질환지수를 포함하여 분석을 진행하였다. 연구에 포함된 HA의 농도는 0.1-0.4%로 다양했으며 대조군으로는 methylcellulose 기반 약물이 7개의 RCT 중재군(arm)에서, 생리식염수가 4개의 RCT 중재군에서, polyvinyl alcohol, Tamarind seed polysaccharide가 각각 2개의 RCT 중재군에서, carbomer, rebamipide, lubricin, hypotonic cationic emulsion이 각각 1개의 RCT 중재군에서 사용되었다. 이 메타분석에서 HA 점안제가 HA가 아닌 점안제에 비하여 유의하게 쉬르머검사 결과가 향상되었으며, 특히 대조군을 식염수로 한 부분군 분석에서 쉬르머검사와 눈물막파괴시간, 안구표면질환지수가 유의하게 개선됨을 보여주었다. 대조군으로 식염수가 아닌 비 HA 점안제를 사용한 부분군 비교에서는 쉬르머검사와 눈물막파괴시간, 각막형광염색점수, 안구표면질환지수 모두 의미 있는 차이가 없었다.

Hynnekleiv et al¹⁰은 건성안에서의 HA 점안제의 효과에 대한 광범위한 리뷰를 진행하였다. 문헌검색을 통하여 찾은 관련 논문들 중, 영어로 쓰였고 원문 입수가 가능하였고 임상시험 원저에 해당하는 논문들에서 발표된 결과들을 분석하였고, HA 점안제 사용 전과 사용 후의 효과를 비교한 50개 연구의 58개의 치료군과 HA 점안제와 위약(생리식염수 또는 운반체)의 효과를 비교한 8개 연구의 9개 치료군으로 나누어서 기존 연구에서 발표된 효과들을 정리하였다. HA 점안제 사용 전후의 비교에서 주관적 증상을 본 53개의 치료군 중 47개에서 유의한 증상 호전을 보고하였고, 안구표면염색점수를 본 53개의 치료군 중 40개에서 유의한 호전을, 눈물막파괴시간을 본 48개의 치료군 중 29개에서 유의한 호전을 보였으며, 어떠한 연구에서도 HA 점안제 사용 후에 주관적인 증상이나 객관적인 소견의 악화를 보고한 연구는 없었다. HA 점안제와 위약의 효과 비교에서 9개의 치료군 중 1개를 제외하고는 한 가지 이상의 주관적 증상 또는 객관적인 소견에서 위약군 대비 유의한 호전(증상: 3군/9군, 안구표면염색점수: 5군/9군, 눈물막파괴시간: 3군/7군, 쉬르머검사: 2군/8군)을 보고하였다. 모든 연구를 통틀어 보고된 부작용은 결막충혈, 결막염, 작열감, 불편감이었으며, 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 메타분석이 아니어서 통계적인 유의성은 논할 수 없다는 한계를 가지고 있지만, 몇 가지 중요한 시사점을 제시하고 있다. 1) 연구대상자가 100인 미만인 연구에서는 한가지 소견에서만 호전이 있었던 반면, 100인 이상이었던 모든 연구에서 2가지 이상의 소견에서 호전이 관찰되어, 일부 기존 연구의 연구대상자 수가 통계적 유의성을 가지기에 충분하지 못했을(underpowered) 가능성을 제시하였다. 2) HA 점안제의 농도와 분자량, 점안 간격에 따른 효과에 대한 체계적인 분석이 부족하여 향후 추가적인 연구의 필요성을 제시하였다.

건성안 연구에서 위약도 효과를 갖는 경우가 많기 때문에 점안제에 포함된 HA 성분 자체의 효과를 보기 위해서는 운반체와 비교하는 것이 가장 과학적인 방법이다. 하지만 기존에 보고된 HA 점안제와 그 운반체를 비교한 논문은 3편에 불과하고 비교적 오래된 연구들뿐이라는 부분도 기존 연구들의 단점으로 생각된다.^9,^71,⁷² 이에 저자들은 비교적 편수가 많고 최근까지도 보고가 되고 있는 HA 점안제와 생리식염수 위약의 효과를 비교한 논문 6개를 정리해 보았다(Table 2). 생리식염수 위약 사용 시에 비해 HA 점안제 사용 시 건성안 증상 개선 효과가 6개의 연구 중 3개의 연구에서 유의한 차이가 있었음이 보고되었고, 1개의 논문에서 조사한 항목 중 일부 항목에서 유의한 차이가 있었음이 보고되었다.^73-⁷⁶ 눈물막파괴시간을 보고한 5개의 연구 중 3개에서 유의한 차이가 보고되었고,^74,^75,⁷⁷ 안구표면염색 점수를 보고한 5개 연구 중 3개의 연구에서 유의한 차이가 보고되었다.^73,^75,⁷⁶ 쉬르머검사의 경우 5개 중 1개의 연구에서 유의한 차이가 확인되었다.⁷³ 그 외에도 결막 충혈,^76,⁷⁷ 결막압흔세포검사(conjunctival impression cytology)⁷⁸ 결과에서 유의한 차이가 보고되었다. 6개의 연구 중 생리식염수 위약에 비해 HA 점안제 사용 시 건성안의 증상이나 소견이 악화된 경우는 없었다.

이상의 임상연구 결과들을 정리해보면 HA 점안제를 사용한 군과 위약(생리식염수 또는 운반체)을 사용한 군에서 건성안 지표의 변화를 비교하였을 때는, 비교적 일관되게 HA 점안제의 효과가 입증되고 있으며, 특히 증상, 안구표면염색점수, 눈물막파괴시간에서는 조금 더 일관된 우수성이, 쉬르머검사는 일부 연구에서만 유의한 우수성이 보고되고 있다. 하지만 실제 연구대상자가 100인 미만이었던 연구가 대부분으로, Hynnekleiv et al¹⁰의 주장처럼 연구대상자의 수가 늘면 좀 더 유의한 결과가 늘어날 수 있을 것으로 기대된다. HA 점안제와 다른 안구윤활제의 비교 또는 HA 점안제의 농도별, 분자량별, 점안간격별 비교는 유의한 차이가 보고되고 있지 않은데, 비교 대상의 다양성으로 인하여 연구대상자의 수가 충분하지 못한 부분이 영향이 있을 것으로 생각된다.

각종 검사 장비를 이용하여 HA 점안제와 생리식염수의 효과를 비교한 연구들도 보고되고 있다. 전안부 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography, OCT)을 이용하여 측정한 눈물막두께가 생리식염수 군에 비해 HA 점안제 군에서 점안 후 30분까지도 유의하게 증가해 있음이 확인되었다.^25,^73,^76,⁷⁷ OCT를 이용한 다른 연구에서는 HA 0.3%, 0.2%, 0.1% 및 생리식염수 점안 후 눈물띠(tear meniscus)의 변화를 측정하였는데, 그 결과 모든 군에서 점안 전에 비해 점안 직후 눈물띠의 깊이, 높이, 혼탁도(turbidity)가 증가하였고, 점안액의 농도와 비례하여 지속 시간이 길어짐을 확인할 수 있었는데, 이는 농도가 높아질수록 체류시간(residence time)이 길어지기 때문인 것으로 생각된다.⁷⁹ 또 다른 연구에서도 OCT를 이용하여 0.1% HA, 0.3% HA 점안제 점안 후 생리식염수 점안한 반대편 눈과 비교하여 눈물띠의 변화의 차이를 관찰하였는데, 각각 점안 후 30초, 3분 후까지 눈물띠 측정치들의 유의한 차이(개선)가 관찰되었다.⁸⁰ 건성안 환자를 대상으로 한 쪽 눈에 0.1% HA와 0.5% carmellose의 상업화된 혼합 점안제를, 반대편 눈에 생리식염수를 점안 후, double pass aberrometer (Optical Quality Analyzing System, OQAS^®)를 사용하여 객관적 시력 개선의 정도를 측정한 연구에서는, 점안 전과 점안 2시간 후를 비교하였을 때 생리식염수를 점안한 눈에서는 유의한 차이가 없었던 반면, 혼합 점안제 군에서는 20초 간의 OSI (optical scattering index) 변동성(variability), 평균 OSI 기울기(slope), 눈깜박 횟수가 유의하게 감소하여, 0.1% HA/0.5% carmellose 혼합 점안제가 생리식염수에 비해 눈물막의 안정화에 더 기여하여 시력의 질을 개선시킨다고 보고하였다.⁸¹ 이와 같이 검사 장비를 통하여 확인하였을 때, HA 점안제는 생리식염수에 비하여 유의하게 눈물막의 지표들을 개선시켜서 시력의 질을 호전시킬 수 있음이 비교적 일관되게 보고되고 있다.

의인성 건성안(iatrogenic dry eye)

수술 후 발생하는 각결막상피결손에 대한 치유 효과뿐 아니라, 수술 후 발생하는 건성안의 예방과 치료에 있어서도 HA의 효과가 보고되고 있다. 백내장수술을 받은 환자들 중 많은 환자들이 눈의 불편감을 호소하게 되는데, 여러 가지 원인들 중 건성안의 악화가 중요한 원인으로 생각되고 있다.^82-⁸⁴ 백내장수술 후 건성안의 악화와 관련되어 구결막상피의 편평상피화생, 상피세포 간 간격의 증가, 핵/세포질 비율의 증가, 술잔세포의 감소 등의 안구표면 변화가 보고된 바 있으며, 그 원인으로 수술 후 사용하는 점안제들의 부작용, 수술 중 각막신경의 손상에 의한 신경 루프(neural loop)의 손상, 수술 손상과 약제 사용에 의한 눈물막 내의 염증인자의 증가 등이 제시되고 있다.^82,^85-⁸⁹ 백내장수술 후 나타나는 건성안은 안구 내 이물감, 눈물흘림, 안구통증 등의 증상을 유발할 뿐 아니라, 눈물막의 두께 및 안정성에 영향을 미쳐서 안구표면 광학 수차의 변화를 일으킬 수 있는데, 이는 결과적으로 성공적인 백내장수술 후에도 시력의 질적 저하를 초래하여 수술 후 환자의 만족도 및 삶의 질을 악화시킨다.^90,⁹¹ Li et al⁸²은 건성안 증상이 백내장수술 후 1주 시점부터 나타나기 시작하여 1개월 시점에서 제일 심하게 나타나는 것을 확인하였으며, Xue et al⁸⁴은 수술 후 3개월 이상의 장기간 동안 건성안 증상이 지속될 수 있다고 하였다. 백내장수술 후 HA 점안제의 사용은 눈물막파괴시간, 각막형광염색, 건성안 증상을 개선시키기 때문에 수술 후 적절한 초기 시점에 건성안에 대한 치료를 시작하는 것이 수술 효과 및 수술 후 삶의 질을 결정하는 데 중요하다.^14,^29,^92,⁹³ 눈꺼풀처짐 및 위눈꺼풀이완증 환자에서 수술적 치료 방법으로 시행하는 위눈꺼풀 수술은 안구표면 및 눈물막 장애를 유발하거나, 기존의 건성안을 악화시키는 의인성 건성안을 유발할 수 있는데, 수술을 받은 환자들 중 약 26.5%에서 발생한다고 알려져 있다.^94-⁹⁶ HA 점안제는 윤활 작용을 하여 기계적 손상으로부터 안구표면의 상피세포를 보호하며, 상피세포 손상의 치유를 돕기 때문에, 위눈꺼풀수술 후 HA 점안제를 사용할 경우 안구표면 노출의 증가로 인한 눈물막장애를 완화하고, 수술 후 발생 가능한 안구표면 상피세포 손상의 예방과 치유에 도움을 주어 수술 후 환자의 만족도와 삶의 질 향상에도 도움을 준다.^17,⁶⁵ 살펴본 바와 같이 HA 점안제는 다양한 안과 수술 후 발생하는 건성안을 개선시키고 상피의 손상을 예방함으로써 결과적으로 술 후 환자의 만족도 향상에 기여한다.

보고된 부작용

안구윤활제는 비교적 안전하다고 알려져 있기에 환자들이 안과 의사의 처방 없이 무분별하게 장기 점안하는 사례가 많다. 하지만 일반적으로 점안제는 장기간 사용하거나 과도하게 사용하면 안구표면 독성을 유발할 수 있다. 약제에 의한 세포의 독성은 크게 세포괴사와 세포자멸사로 나누어지는데, 안구윤활제에 의한 세포손상은 주로 세포자멸사로 발생하는 것으로 알려져 있고,^97,⁹⁸ 전해질과 삼투압이 세포 기능장애를 일으키는 주요 요인으로 생각된다.^99,¹⁰⁰ Kim et al¹⁰¹은 무보존제 HA 점안제(0.1%, 0.18%, 0.3%)에 24시간 노출된 각막상피세포를 도립위상차현미경으로 관찰했을 때, HA의 농도가 증가할수록 죽은 세포의 비율이 증가함을 관찰하였고, 전자현미경소견에서도 세포질 내 기관의 공포화, 소공의 형성 및 미세융모의 소실 등이 관찰되어 약물접촉에 의한 각막상피세포의 손상을 확인하였다. Lee et al¹⁰²은 임상에서 사용되는 다양한 농도의 무보존제 HA 점안제(0.1%, 0.15% ,0.18%, 0.3%)가 각막상피세포에 장기간 접촉 시에 생길 수 있는 영향을 세포배양을 이용하여 연구하였다. 시판 중인 HA 점안제들을 배양 각막세포에 72시간 노출시켰을 때 각막상피세포 대사력이 저하되고 세포독성이 관찰되고 각막상피세포의 이주가 저하됨이 관찰되었는데, 이러한 현상은 약제에 따른 유의한 차이는 없었다. 이 두 연구는 안전하다고 알려진 무보존제의 안구윤활제라 하더라도 접촉이 장기화되면 각막상피세포에 영향을 미칠 가능성이 있음을 세포배양 실험을 통하여 확인하였다는 의의가 있다. 실제 적절한 의사의 처방 없이 건성안으로 0.1% HA 점안액을 무분별하게 장기간 사용한 환자에서 각막염이 발생한 증례가 국내에서도 보고된 바 있다.103 하지만 실제 임상연구에서 보고된 부작용은 비교적 가벼운 편으로, 건성안에서의 HA 점안제의 효과에 대한 58개의 RCT에 대한 광범위한 리뷰를 진행한 최근 논문에서, 포함된 모든 연구를 통틀어 보고된 부작용은 결막 충혈, 결막염, 작열감, 불편감이었으며, 심각한 부작용은 보고되지 않았다고 보고하였다.¹⁰

결 론

HA는 높은 수분 보유력, 점탄성, 그리고 염증 및 상처회복에 관여하는 신호분자로서의 역할 등 고유의 다양한 특성들을 가지고 있다. 이와 같은 물리화학적, 생물학적 특성을 바탕으로, 안과 영역에서는 초기부터 안과 수술 보조기구로서, 각막 및 결막의 상처 치유에 도움을 주는 중요한 치료 약제로서 사용되고 있으며, 건성안의 중증도에 관계 없이 건성안 치료 1단계에서부터 일차적인 약제로 권고된다. 건성안에서 HA 점안제는 안구 표면의 습윤성을 향상시킬 뿐 아니라, 안구 표면에 가해지는 물리적 손상을 감소시키고, 눈물의 삼투압 농도를 낮춰 안구표면의 염증 반응을 억제하고, 약리적인 기전을 통하여 각막 및 결막의 상피세포의 증식과 치유를 도우며, 결막의 술잔세포를 증가시키는 등 다양한 기전으로 안구표면 환경을 개선시킨다. 또한 HA 점안제는 다양한 안과 수술 후 각결막의 상처 및 염증 회복을 돕고, 수술로 인한 발생할 수 있는 눈의 손상을 예방하고, 수술 후 발생하는 건성안을 개선시킴으로써 결과적으로 술 후 환자의 만족도를 높이고 빠른 일상생활의 복귀를 돕는다. 이와 같이 HA 점안제는 검증된 효과를 기반으로 안구표면의 손상, 건성안, 안과 수술 후 치료에 광범위하게 사용되고 있고 비교적 부작용도 적다고 알려져 있지만, 장기간 사용 시에는 각막상피세포를 손상시켜 각막염을 유발하는 등의 부작용도 드물지만 보고되고 있기 때문에, 무분별한 HA 점안제의 사용은 지양해야 할 것이다. 또한, 아직도 건성안에서 HA 점안제의 농도, 분자량, 점안 간격 등 치료 옵션에 따른 효과를 비교한 임상연구는 부족하기 때문에, 향후 이 부분에 대한 추가적인 임상연구가 필요한 상태이다.

NOTES

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.

Hyaluronic acid structure diagram and main cross-linking sites.

GlcA = D-glucuronic acid; GlcNAc = N-acetyl-d-glucosamine.

Table 1.

Reviews and meta-analyses on hyaluronic acid eye drop

Author	Number of studies	Number of total cases	Outcome	Experimental group	Control group	Results
Kong et al.⁶⁶ (2016)	6	839	Remission rate of dry eye symptoms	0.1% HA	Saline (n = 57)	Not significant (OR = 1.811, 95% CI = 0.741~4.429, p = 0.193)
				0.18% HA	0.3% HPMC (n = 55)
				0.4% HA	0.1% HMC (n = 11)
					Vehicle (n = 219)
					Qijudihuang pills (Chinese medicine) (n = 40)
					Recombinant bovine basic fibroblast growth factor ophthalmic gel (n = 36)
Ang et al.⁶⁷ (2017)	7 for SHT	979 for SHT	SHT	0.1% HA	0.3% Carbomer or Saline (n = 374)	SHT: improvement^* (SMD = 0.238, 95% CI = 0.107~0.369, fixed effects model; SMD=0.262, 95% CI = 0.0566~0.467, random effects model)
	9 for TBUT	1097 for TBUT	TBUT	0.15% HA^†	Saline (n = 36)^† Osmoprotective-CMC (n = 37)
				0.18% HA	0.5% CMC or 0.18% HP Guar (n = 40)
				0.2% HA	HPMC (n = 55)
				0.4% HA	1.4% PVA (n = 24)	TBUT: no difference (SMD = 0.0102, 95% CI = -0.114~0.135, fixed effects model), less improvement^* (SMD = -0.566, 95% CI = -1.099~-0.0336, random effects model)
					1.4% PVA with 0.5% Chlorobutanol (n = 30)
					0.5% CMC (n = 66)^‡
					0.5% Carmellose (n = 14)^‡
					1% CMC (n = 11)^‡
Song et al.⁶⁸ (2017)	5	251	TBUT	0.1% HA	0.5% CMC (n = 84)	Less improvement^* (SMD = -0.33, 95% CI = -0.59~-0.08, fixed effects model), no difference (SMD = -0.45, 95% CI = -0.91~0.01, random effects model)
				0.15% HA	0.5% CMC+glycerin 0.9% (n = 33)
				0.18% HA	1.0% CMC (n = 11)
Yang et al.⁶⁹ (2017)	17	1,339	SHT	0.1% HA	Saline (n = 164)	SHT: improved^* (SMD = 0.27, 95% CI = 0.05~0.49)
			TBUT	0.15% HA		SHT: improved^* (SMD = 0.27, 95% CI = 0.05~0.49)
			CFS score	0.18% HA		TBUT: improved^* (SMD = 0.28, 95% CI = 0.03~0.52)
			OSDI	0.2% HA		TBUT: improved^* (SMD = 0.28, 95% CI = 0.03~0.52)
				0.3% HA		OSDI: improved^* (SMD = -0.61, 95% CI = -1.12~-0.10)
				0.4% HA		OSDI: improved^* (SMD = -0.61, 95% CI = -1.12~-0.10)
					0.25% CMC (n = 50)	SHT: no difference (SMD = 0.10, 95% CI = -0.10~0.30)
					0.5% CMC (n = 142)
					1% CMC (n = 11)
					Phospholipid liposome (n = 50)	TBUT: no difference (SMD = -0.06, 95% CI = -0.18~0.06)
					Lubricin (n = 15)
					Hypotonic CE (n = 44)
					2% Rebamipide (n = 93)	CFS score: no difference (SMD = -0.01, 95% CI = -0.17~0.16)
					0.3% Carbomer (n = 91)
					0.5% Carmellose (n = 14)
					0.5% TSP (n = 11)	OSDI: no difference (SMD = -0.09, 95% CI = -0.30~0.02)
					1% TSP (n = 10)
					1.4% PVA (n = 27)
					Total	SHT: improved^* (SMD = 0.18, 95% CI = 0.03~0.33)
						TBUT: no difference (SMD = 0.00, 95% CI = -0.10~0.11)
						CFS score: no difference (SMD = -0.01, 95% CI = -0.17~0.16)
						OSDI: no difference (SMD = -0.14, 95% CI = -0.30~0.02)

CE = Cationic emulsion; CFS = corneal fluorescein staining; CI = confidence interval; CMC = Carboxymethylcellulose, HA = Hyaluronic acid; HMC = Hydroxymethyl cellulose; HPMC = Hydroxypropylmethylcellulose; n = Number; OSDI = ocular surface disease index; OR = odds ratio; PVA = polyvinyl alcohol; SHT = schirmer test; SMD = standardized mean difference; TBUT = tear film break-up time; TSP = tamarind seed polysaccharide.

^* Statistically significant;

^† only used for meta-analysis of SHT;

^‡ only used for meta-analysis of TBUT.

Table 2.

Effect of topical HA on dry eye compared to saline

Publication	Design	Participant	Groups (N)	Follow up	Significant improvement in DE parameters compared to saline
Publication	Design	Participant	Groups (N)	Follow up	Symptom	TBUT	OSS	Schirmer test	Other outcomes
Condon et al.⁷³ (1999)	Multicenter, randomized, double blind, two period crossover	70 (KCS or SS)	0.1% HA → saline (34)	28 days × 2 without an interval	+ (relief for a longer period)	NA	+	+	3:1 patient preference for HA over saline
Condon et al.⁷³ (1999)	Multicenter, randomized, double blind, two period crossover	70 (KCS or SS)	Saline → 0.1% HA (36)	28 days × 2 without an interval	+ (relief for a longer period)	NA	+	+	3:1 patient preference for HA over saline
Aragona et al.⁷⁸ (2002)	Randomized, double blind, parallel groups	44 (medium-to-severe DE)	0.15% HA (19)	3 months	-	-	-	-	Bulbar conjunctival impression cytology score: +
Aragona et al.⁷⁸ (2002)	Randomized, double blind, parallel groups	44 (medium-to-severe DE)	Saline (25)	3 months	-	-	-	-	Bulbar conjunctival impression cytology score: +
Johnson et al.⁷⁴ (2006)	Randomized, double blind, three period crossover	13 (moderate DE)	0.1% HA (13)	6 hours × 3 with an interval of 7 (± 1) days	+	+	NA	NA
			0.3% HA (13)
			Saline (13)
Baeyens et al.⁷⁵ (2012)	Multicenter, Randomized, double-blind, parallel groups	196^* (287) (mild-to-moderate DE)	0.18% HA (100)	28 days	+ (frequency)	+	+	-	Efficacy evaluation by patients: +
			Saline (96)	56 days	- (intensity, impact)				Efficacy evaluation by investigators: +
			Saline (96)	84 days	- (intensity, impact)				Efficacy evaluation by investigators: +
Lopez-de la Rosa et al.⁷⁷ (2017)	Randomized, double-blind, two period crossover	16 (moderate-to-severe DE)	0.3% HA (16)	1 month^† × 2	-	+	-	-	Conjunctival hyperemia: + (tarsal), - (bulbar)
Lopez-de la Rosa et al.⁷⁷ (2017)	Randomized, double-blind, two period crossover	16 (moderate-to-severe DE)	Saline (16)	1 month^† × 2	-	+	-	-	Contrast sensitivity: -
Pinto-Fraga et al.⁷⁶ (2017)	Randomized, double-blind, two period crossover	16 (mild DE)	0.2% HA (16)	1 month^† × 2	+ (OSDI)	-	+	-	Conjunctival hyperemia: + (bulbar), - (tarsal)
			Saline (16)						Subjective satisfaction: +
			Saline (16)						Contrast sensitivity: -

DE = dry eye; HA = hyaluronic acid; KCS = keratoconjunctivitis sicca; N = number; NA = not available; OSS = ocular surface staining; SS = Sjögren’s syndrome; TBUT = tear film break-up time.

^* The original study included another treatment arm with 0.3% carbomer (n=91). However, this arm was excluded from this table to simplify the comparisons between HA and saline;

^† Each treatment period was preceded by a 1-week washout period with saline solution.

REFERENCES

1) Sze JH, Brownlie JC, Love CA. Biotechnological production of hyaluronic acid: a mini review. 3 Biotech 2016;6:67.

2) Meyer K, Palmer JW. The polysaccharide of the vitreous humor. J Biol Chem 1934;107:629-34.

3) Balazs EA, Freeman MI, Klöti R, et al. Hyaluronic acid and replacement of vitreous and aqueous humor. Mod Probl Ophthalmol 1972;10:3-21.

4) Norn MS. Peroperative protection of cornea and conjunctiva. Acta Ophthalmol (Copenh) 1981;59:587-94.

5) Polack FM, McNiece MT. The treatment of dry eyes with Na hyaluronate (Healon^®). Cornea 1982;1:133-6.

6) DeLuise VP, Peterson WS. The use of topical Healon tears in the management of refractory dry-eye syndrome. Ann Ophthalmol 1984;16:823-4.

7) Stuart JC, Linn JG. Dilute sodium hyaluronate (Healon) in the treatment of ocular surface disorders. Ann Ophthalmol 1985;17:190-2.

8) Mengher LS, Pandher KS, Bron AJ, Davey CC. Effect of sodium hyaluronate (0.1%) on break-up time (NIBUT) in patients with dry eyes. Br J Ophthalmol 1986;70:442-7.

9) Sand BB, Marner K, Norn MS. Sodium hyaluronate in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. A double masked clinical trial. Acta Ophthalmol (Copenh) 1989;67:181-3.

10) Hynnekleiv L, Magno M, Vernhardsdottir RR, et al. Hyaluronic acid in the treatment of dry eye disease. Acta Ophthalmol 2022;100:844-60.

11) Camillieri G, Bucolo C, Rossi S, Drago F. Hyaluronan-induced stimulation of corneal wound healing is a pure pharmacological effect. J Ocul Pharmacol Ther 2004;20:548-53.

12) Papa V, Russo P, Costantino O, et al. Effect of topical 0.2% sodium hyaluronate on corneal wound healing after excimer laser keratectomy. Investig Ophthalmol Vis Sci 2004;45:4863.

13) Lin T, Gong L. Sodium hyaluronate eye drops treatment for superficial corneal abrasion caused by mechanical damage: a randomized clinical trial in the People's Republic of China. Drug Des Devel Ther 2015;9:687-94.

14) Mencucci R, Boccalini C, Caputo R, Favuzza E. Effect of a hyaluronic acid and carboxymethylcellulose ophthalmic solution on ocular comfort and tear-film instability after cataract surgery. J Cataract Refract Surg 2015;41:1699-704.

15) Ling K, Bastion MC. Use of commercially available sodium hyaluronate 0.18% eye drops for corneal epithelial healing in diabetic patients. Int Ophthalmol 2019;39:2195-203.

16) Chaidaroon W, Satayawut N, Tananuvat N. Effect of 2% hyaluronic acid on the rate of healing of corneal epithelial defect after pterygium surgery: a randomized controlled trial. Drug Des Devel Ther 2021;15:4435-43.

17) Nam JW, Park DH, Yoon HJ, Yoon KC. Efficacy of 0.15% sodium hyaluronate eye drops in patients’ ocular surface after upper eyelid surgery. J Korean Ophthalmol Soc 2021;62:612-20.

18) Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. J Intern Med 1997;242:27-33.

19) Kang H, Zuo Z, Lin R, et al. The most promising microneedle device: present and future of hyaluronic acid microneedle patch. Drug Deliv 2022;29:3087-110.

20) Posarelli C, Passani A, Del Re M, et al. Cross-linked hyaluronic acid as tear film substitute. J Ocul Pharmacol Ther 2019;35:381-7.

21) Pisárčik M, Bakoš D, Čeppan M. Non-newtonian properties of hyaluronic acid aqueous solution. Colloids Surf A Physicochem Eng Asp 1995;97:197-202.

22) López-García JS, García-Lozano I, Rivas L, et al. Autologous serum eye drops diluted with sodium hyaluronate: clinical and experimental comparative study. Acta Ophthalmol 2014;92:e22. -9.

23) Nakamura M, Hikida M, Nakano T, et al. Characterization of water retentive properties of hyaluronan. Cornea 1993;12:433-6.

24) Zhang Z, Christopher GF. The nonlinear viscoelasticity of hyaluronic acid and its role in joint lubrication. Soft Matter 2015;11:2596-603.

25) Kaya S, Schmidl D, Schmetterer L, et al. Effect of hyaluronic acid on tear film thickness as assessed with ultra-high resolution optical coherence tomography. Acta Ophthalmol 2015;93:439-43.

26) Szegedi S, Scheschy U, Schmidl D, et al. Effect of single instillation of two hyaluronic acid-based topical lubricants on tear film thickness in patients with dry eye syndrome. J Ocul Pharmacol Ther 2018;34:605-11.

27) Caretti L, La Gloria Valerio A, Piermarocchi R, et al. Efficacy of carbomer sodium hyaluronate trehalose vs hyaluronic acid to improve tear film instability and ocular surface discomfort after cataract surgery. Clin Ophthalmol 2019;13:1157-63.

28) Ntonti P, Panagiotopoulou EK, Karastatiras G, et al. Impact of 0.1% sodium hyaluronate and 0.2% sodium hyaluronate artificial tears on postoperative discomfort following cataract extraction surgery: a comparative study. Eye Vis (Lond) 2019;6:6.

29) Kim TH, Chung B, Kim KY, et al. Effect of 0.15% preservative-free sodium hyaluronate on dry eye disease after femtosecond laser-assisted cataract surgery. J Korean Ophthalmol Soc 2021;62:922-30.

30) Ghosh K. 28 - Biocompatibility of hyaluronic acid: from cell recognition to therapeutic applications. In: Reis RL, Neves NM, Mano JF, Gomes ME, Marques AP, Azevedo HS, eds. NaturalBased Polymers for Biomedical Applications, 1st ed. Sawston: Woodhead Publishing, 2008;716-37.

31) Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, et al. Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration. Wounds 2016;28:78-88.

32) Abatangelo G, Vindigni V, Avruscio G, et al. Hyaluronic acid: redefining its role. Cells 2020;9:1743.

33) Stern R, Asari AA, Sugahara KN. Hyaluronan fragments: an information-rich system. Eur J Cell Biol 2006;85:699-715.

34) Cooper CA, Brown KK, Meletis CD, Zabriskie N. Inflammation and hyaluronic acid. Altern Complement Ther 2008;14:78-84.

35) Tammi RH, Kultti A, Kosma VM, et al. Hyaluronan in human tumors: pathobiological and prognostic messages from cell-associated and stromal hyaluronan. Semin Cancer Biol 2008;18:288-95.

36) Lardner E, van Setten GB. Detection of TSG-6-like protein in human corneal epithelium. Simultaneous presence with CD44 and hyaluronic acid. J Fr Ophtalmol 2020;43:879-83.

37) Zhu SN, Nölle B, Duncker G. Expression of adhesion molecule CD44 on human corneas. Br J Ophthalmol 1997;81:80-4.

38) Crainie M, Belch AR, Mant MJ, Pilarski LM. Overexpression of the receptor for hyaluronan-mediated motility (RHAMM) characterizes the malignant clone in multiple myeloma: identification of three distinct RHAMM variants. Blood 1999;93:1684-96.

39) Chung JH, Fagerholm P, Lindström B. Hyaluronate in healing of corneal alkali wound in the rabbit. Exp Eye Res 1989;48:569-76.

40) Inoue M, Katakami C. The effect of hyaluronic acid on corneal epithelial cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2313-5.

41) Nakamura M, Sato N, Chikama TI, et al. Hyaluronan facilitates corneal epithelial wound healing in diabetic rats. Exp Eye Res 1997;64:1043-50.

42) Chung J, Park Y, Paek S, et al. Effect of Na-hyaluronan on stromal and endothelial healing in experimental corneal alkali wounds. Ophthalmic Res 1999;31:432-9.

43) Gomes JA, Amankwah R, Powell-Richards A, Dua HS. Sodium hyaluronate (hyaluronic acid) promotes migration of human corneal epithelial cells in vitro. Br J Ophthalmol 2004;88:821-5.

44) Ho WT, Chiang TH, Chang SW, et al. Enhanced corneal wound healing with hyaluronic acid and high-potassium artificial tears. Clin Exp Optom 2013;96:536-41.

45) Di G, Qi X, Zhao X, et al. Efficacy of sodium hyaluronate in murine diabetic ocular surface diseases. Cornea 2017;36:1133-8.

46) Seino S, Matsuoka R, Masuda Y, et al. Topical hyaluronan alone promotes corneal epithelial cell migration whereas combination with benzalkonium chloride impairs epithelial wound healing. Cutan Ocul Toxicol 2020;39:13-20.

47) Nishida T, Nakamura M, Mishima H, Otori T. Hyaluronan stimulates corneal epithelial migration. Exp Eye Res 1991;53:753-8.

48) Nakamura M, Hikida M, Nakano T. Concentration and molecular weight dependency of rabbit corneal epithelial wound healing on hyaluronan. Curr Eye Res 1992;11:981-6.

49) Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, et al. CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate. Cell 1990;61:1303-13.

50) Yu FX, Guo J, Zhang Q. Expression and distribution of adhesion molecule CD44 in healing corneal epithelia. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:710-7.

51) Abbasi AM, Chester KA, Talbot IC, et al. CD44 is associated with proliferation in normal and neoplastic human colorectal epithelial cells. Eur J Cancer 1993;29A:1995-2002.

52) Lesley J, Hyman R, Kincade PW. CD44 and its interaction with extracellular matrix. Adv Immunol 1993;54:271-335.

53) Reduction in keratitis and CD44 expression in dry-eye patients treated with a unique 0.18% sodium hyaluronate solution. Günthert U. CD44: a multitude of isoforms with diverse functions. Curr Top Microbiol Immunol 1993 184:47-63.

54) Mackay CR, Terpe HJ, Stauder R, et al. Expression and modulation of CD44 variant isoforms in humans. J Cell Biol 1994;124:71-82.

55) Baudouin F, Brignole F, Dupas B, et al. Reduction in keratitis and CD44 expression in dry-eye patients treated with a unique 0.18% sodium hyaluronate solution. Investig Ophthalmol Vis Sci 2001;42:S32.

56) Chung JH, Kim HJ, Fagerholmb P, Cho BC. Effect of topically applied Na-hyaluronan on experimental corneal alkali wound healing. Korean J Ophthalmol 1996;10:68-75.

57) Craig JP, Nelson JD, Azar DT, et al. TFOS DEWS II report executive summary. Ocul Surf 2017;15:802-12.

58) Luo L, Li DQ, Pflugfelder SC. Hyperosmolarity-induced apoptosis in human corneal epithelial cells is mediated by cytochrome c and MAPK pathways. Cornea 2007;26:452-60.

59) Reinoso R, Calonge M, Castellanos E, et al. Differential cell proliferation, apoptosis, and immune response in healthy and evaporative-type dry eye conjunctival epithelia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:4819-28.

60) Png E, Samivelu GK, Yeo SH, et al. Hyperosmolarity-mediated mitochondrial dysfunction requires transglutaminase-2 in human corneal epithelial cells. J Cell Physiol 2011;226:693-9.

61) Clouzeau C, Godefroy D, Riancho L, et al. Hyperosmolarity potentiates toxic effects of benzalkonium chloride on conjunctival epithelial cells in vitro. Mol Vis 2012;18:851-63.

62) Baudouin C, Cochener B, Pisella PJ, et al. Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease. Eur J Ophthalmol 2012;22:751-61.

63) Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS II management and therapy report. Ocul Surf 2017;15:575-628.

64) Iester M, Orsoni GJ, Gamba G, et al. Improvement of the ocular surface using hypotonic 0. 4% hyaluronic acid drops in keratoconjunctivitis sicca. Eye (Lond) 2000;14(Pt 6):892-8.

65) You IC, Li Y, Jin R, et al. Comparison of 0.1%, 0.18%, and 0.3% hyaluronic acid eye drops in the treatment of experimental dry eye. J Ocul Pharmacol Ther 2018;34:557-64.

66) Kong X, Yan C, Ma W, et al. Sodium hyaluronate's effect on xerophthalmia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2016;32:477-84.

67) Ang BCH, Sng JJ, Wang PXH, et al. Sodium hyaluronate in the treatment of dry eye syndrome: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017;7:9013.

68) Song JK, Lee K, Park HY, et al. Efficacy of carboxymethylcellulose and hyaluronate in dry eye disease: a systematic review and meta-analysis. Korean J Fam Med 2017;38:2-7.

69) Yang YJ, Lee WY, Kim YJ, Hong YP. A meta-analysis of the efficacy of hyaluronic acid eye drops for the treatment of dry eye syndrome. Int J Environ Res Public Health 2021;18:2383.

70) Sanchez MA, Torralbo-Jimenez P, Giron N, et al. Comparative analysis of carmellose 0.5% versus hyaluronate 0.15% in dry eye: a flow cytometric study. Cornea 2010;29:167-71.

71) Shimmura S, Ono M, Shinozaki K, et al. Sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol 1995;79:1007-11.

72) Vogel R, Crockett RS, Oden N, et al. Demonstration of efficacy in the treatment of dry eye disease with 0.18% sodium hyaluronate ophthalmic solution (vismed, rejena). Am J Ophthalmol 2010;149:594-601.

73) Condon PI, McEwen CG, Wright M, et al. Double blind, randomised, placebo controlled, crossover, multicentre study to determine the efficacy of a 0.1% (w/v) sodium hyaluronate solution (fermavisc) in the treatment of dry eye syndrome. Br J Ophthalmol 1999;83:1121-4.

74) Johnson ME, Murphy PJ, Boulton M. Effectiveness of sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:109-12.

75) Baeyens V, Bron A, Baudouin C, Vismed/Hylovis Study Group. Efficacy of 0.18% hypotonic sodium hyaluronate ophthalmic solution in the treatment of signs and symptoms of dry eye disease. J Fr Ophtalmol 2012;35:412-9.

76) Pinto-Fraga J, López-de la Rosa A, Blázquez Arauzo F, et al. Efficacy and safety of 0.2% hyaluronic acid in the management of dry eye disease. Eye Contact Lens 2017;43:57-63.

77) López-de la Rosa A, Pinto-Fraga J, Blázquez Arauzo F, et al. Safety and efficacy of an artificial tear containing 0.3% hyaluronic acid in the management of moderate-to-severe dry eye disease. Eye Contact Lens 2017;43:383-8.

78) Aragona P, Papa V, Micali A, et al. Long term treatment with sodium hyaluronate-containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients with dry eye. Br J Ophthalmol 2002;86:181-4.

79) Carracedo G, Pastrana C, Serramito M, Rodriguez-Pomar C. Evaluation of tear meniscus by optical coherence tomography after different sodium hyaluronate eyedrops instillation. Acta Ophthalmol 2019;97:e162-9.

80) Akiyama-Fukuda R, Usui T, Yoshida T, Yamagami S. Evaluation of tear meniscus dynamics using anterior segment swept-source optical coherence tomography after topical solution instillation for dry eye. Cornea 2016;35:654-8.

81) Vandermeer G, Chamy Y, Pisella PJ. Comparison of objective optical quality measured by double-pass aberrometry in patients with moderate dry eye: normal saline vs. artificial tears: a pilot study. J Fr Ophtalmol 2018;41:e51-7.

82) Li XM, Hu L, Hu J, Wang W. Investigation of dry eye disease and analysis of the pathogenic factors in patients after cataract surgery. Cornea 2007;26(9 Suppl 1):S16-20.

83) Kasetsuwan N, Satitpitakul V, Changul T, Jariyakosol S. Incidence and pattern of dry eye after cataract surgery. PLoS One 2013;8:e78657.

84) Xue W, Zhu MM, Zhu BJ, et al. Long-term impact of dry eye symptoms on vision-related quality of life after phacoemulsification surgery. Int Ophthalmol 2019;39:419-29.

85) Kohlhaas M. Corneal sensation after cataract and refractive surgery. J Cataract Refract Surg 1998;24:1399-409.

86) Ram J, Gupta A, Brar G, et al. Outcomes of phacoemulsification in patients with dry eye. J Cataract Refract Surg 2002;28:1386-9.

87) Roberts CW, Elie ER. Dry eye symptoms following cataract surgery. Insight 2007 32:14-21. quiz 22-3.

88) Cho YK, Kim MS. Dry eye after cataract surgery and associated intraoperative risk factors. Korean J Ophthalmol 2009;23:65-73.

89) Sánchez MA, Arriola-Villalobos P, Torralbo-Jiménez P, et al. The effect of preservative-free HP-guar on dry eye after phacoemulsification: a flow cytometric study. Eye (Lond) 2010;24:1331-7.

90) Albarrán C, Pons AM, Lorente A, et al. Influence of the tear film on optical quality of the eye. Cont Lens Anterior Eye 1997;20:129-35.

91) Denoyer A, Rabut G, Baudouin C. Tear film aberration dynamics and vision-related quality of life in patients with dry eye disease. Ophthalmology 2012;119:1811-8.

92) Jee D, Park M, Lee HJ, et al. Comparison of treatment with preservative-free versus preserved sodium hyaluronate 0.1% and fluorometholone 0.1% eyedrops after cataract surgery in patients with preexisting dry-eye syndrome. J Cataract Refract Surg 2015;41:756-63.

93) Labiris G, Ntonti P, Sideroudi H, Kozobolis V. Impact of polyethylene glycol 400/propylene glycol/hydroxypropyl-guar and 0.1% sodium hyaluronate on postoperative discomfort following cataract extraction surgery: a comparative study. Eye Vis (Lond) 2017;4:13.

94) Damasceno RW, Cariello AJ, Cardoso EB, et al. Upper blepharoplasty with or without resection of the orbicularis oculi muscle: a randomized double-blind left-right study. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2011;27:195-7.

95) Prischmann J, Sufyan A, Ting JY, et al. Dry eye symptoms and chemosis following blepharoplasty: a 10-year retrospective review of 892 cases in a single-surgeon series. JAMA Facial Plast Surg 2013;15:39-46.

96) Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, et al. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf 2017;15:511-38.

97) Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995;267:1456-62.

98) Adler R. Mechanisms of photoreceptor death in retinal degenerations. From the cell biology of the 1990s to the ophthalmology of the 21st century? Arch Ophthalmol 1996;114:79-83.

99) Wee WR, Wang XW, McDonnell PJ. Effect of artificial tears on cultured keratocytes in vitro. Cornea 1995;14:273-9.

100) Ayaki M, Yaguchi S, Iwasawa A, Koide R. Cytotoxicity of ophthalmic solutions with and without preservatives to human corneal endothelial cells, epithelial cells and conjunctival epithelial cells. Clin Exp Ophthalmol 2008;36:553-9.

101) Kim HY, Park YM, Lee JS. Effect of preservative-free healon eye drop on human corneal epithelial cell in vitro. J Korean Ophthalmol Soc 2014;55:1698-1705.

102) Lee JS, Park JS, Kim HY. Long-term effect of preservative-free sodium hyaluronate eye drop on human corneal epithelial cell. J Korean Ophthalmol Soc 2015;56:1945-52.

103) Lee EJ, Lyu IJ, Hyun J, et al. A case of toxic keratitis due to chronic use of sodium hyaluronate eyedrops. J Korean Ophthalmol Soc 2015;56:291-5.

Biography

김진우 / Jinu Kim

한길안과병원

HanGil Eye Hospital