Address reprint requests to Donghun Lee, MD Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University Medical Center, #33 Duryugongwon-ro 17-gil, Nam-gu, Daegu 42472, Korea 비동맥염성 앞허혈시신경병증은 시신경유두의 혈액 관류저하로 생기는 시신경의 허혈성 질환으로, 환자는 통증이 없거나 경미한 눈 주위 불편감과 함께 갑작스러운 시력 저하를 호소한다. 시야검사에서 수평 반시야 결손이 전형적이며, 주로 아래쪽 분면에 나타나며 중심 암점이나 전반적 감도저하 등도 나타날 수 있다[1]. 일반적으로 50세 이상의 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심혈관계의 기저 질환이 있는 환자에서 흔히 발생한다[2,3].
최근 비침습적이면서, 내장된 프로그램을 이용하여 비교적 쉽게 영역별 혈관 구조 분석이 가능한 빛간섭단층촬영조영술(optical coherence tomography angiography, OCTA) [4]을 활용하여 비동맥염성 앞허혈시신경병증에서 혈관미세구조를 분석한 연구들이 보고되고 있다[5-12]. Moon et al [10]은 OCTA 변수 중 급성기의 이측 유두주위 혈관밀도는 최종 시력의 중요한 예측 변수로 작용한다고 보고했고, Aghsaei Fard et al [9]은 환자의 유두주위 혈관밀도를 상하측 이분면으로 나누었을 때 각각의 변수 모두 시력과 유의한 상관관계가 있음을 보고하였다.
이와 같이 대부분의 OCTA 연구에서는 시신경유두 및 황반부의 미세혈관구조를 분석할 때 평균값을 이용하거나 사분면으로 나누어 분석하였다[9,10,13,14]. 하지만 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자에서 전형적인 경우 수평경선을 기준으로 시신경 허혈 및 상응하는 반시야 결손이 나타나기 때문에, 혈관 미세구조를 분석할 때 허혈이 이환된 분면을 기준으로 하여 세부적으로 분석하는 것 또한 의미가 있으나, 해당 연구가 보고된 바 없다.
따라서 본 연구의 목적은 한눈의 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자에서 기존 연구에서 분류하였던 상하측 혹은 사분면이 아닌, 허혈이 이환된 이분면과 그렇지 않은 이분면을 중심으로 하여 시신경유두부의 미세혈관구조를 세부 분석하고 시기능과의 연관성을 알아보고자 하였다.
대상과 방법
이 연구는 본원 임상연구윤리위원회(Institutional review board, IRB)의 승인을 받았으며 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하여 진행하였다(승인 번호: CR_22_039). 2021년 4월부터 2021년 9월까지 본원에 내원하여 한 눈의 비동맥염성 앞허혈시신경병증으로 진단받은 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 대상 환자는 급성으로 진행된 시력저하를 호소하는 환자 중 통증이 없거나 경미하고, 증상 발생일로부터 3주 이내에 내원한 경우를 대상으로 조사하였다. 안과검사에서 상대구심동공 반응저하를 보이고 시신경유두부의 부종이 관찰되며 이와 연관된 시야 결손이 시야검사에서 관찰되는 경우로 기타 혈액검사, 신경학적 검사 및 뇌영상검사에서 다른 원인이 배제된 경우에 비동맥염성 앞허혈시신경병증을 진단하였다[1].
위 임상적 기준에 해당하는 경우를 비동맥염성 앞허혈시신경병증이 이환되었다고 정의하였고, 반대안은 비동맥염성 앞허혈시신경병증이 이환되지 않으면서 일반적으로 보이는 조절력저하 외에 시력에 영향을 줄 수 있는 기타 망막, 신경안과 질환이 없는 경우에 연구 대상으로 포함하였다.
대상에 포함된 모든 환자에게 첫 내원일에 최대교정시력 및 비접촉 안압계로 안압을 측정하였다. 그리고 세극등현미경을 이용한 전안부검사, 안저검사, 이시하라색각검사를 시행하였다. OCT (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA), OCTA (Optovue, Inc., Fremont, CA, USA)를 시행하여 망막모세혈관구조를 파악하였다. 이때, OCT의 Optic Disc Cube 200×200 프로토콜을 이용하였으며, OCTA의 HD Angio Disc 4.5 mm, HD Retina Disc 6.0 mm, 3D disc 프로토콜을 이용하였다. 또한 Humphrey 자동시야검사(Zeiss-Humphrey, San Leandro, CA, USA)로 이용하여 시야 결손을 파악하였는데 SITA Standard 24-2 프로토콜을 이용하였으며 신뢰도 지표 중 주시 상실이 20% 이하, 위양성 및 위음성 결과가 30% 이하인 경우의 결과값만 분석에 이용하였다.
두 눈의 비동맥염성 앞허혈시신경병증이 있는 환자, 증상이 발생한 후 3주가 지나서 내원한 환자, 녹내장, 동맥염성 허혈시신경병증과 같은 다른 시신경병증이 있는 경우와 6 D 이상의 심한 굴절이상, 시력저하를 초래할 수 있는 각막 질환이나 망막 질환이 있는 환자는 대상에서 제외하였다. 안구 외상력이 있거나, 안구 내 수술을 시행한 환자들 또한 대상에서 제외하였다. OCT 및 OCTA에서 신호강도가 6 미만이거나 측정 부위로부터 초점이 이탈되어 있는 경우도 대상에서 제외하였다.
환자의 성별, 진단 당시 연령, 허혈이 관찰되는 유두영역의 이분면, 기저 질환 여부 및 최대교정시력, 굴절이상, 이시하라색각검사 결과를 조사하였으며, 시야 결손의 심한 정도는 평균 편차 및 패턴 표준편차, 시야 지표를 이용하여 분석하였다.
본 연구에서는 OCT 및 OCTA를 이용하여 NAION이 이환된 눈과 반대 눈의 해부학적인 모세혈관분포를 시신경유두주위와 황반부로 나누어 비교 분석하였다. 망막신경섬유층두께는 내장된 OCT 프로그램의 자동 분석에 따라 평균 두께 및 상측, 하측 두가지 분획과 상측, 하측, 비측, 이측의 네 가지 분획으로 나누어 두께를 측정하였다. 방사모양 유두주위 미세혈관밀도 및 유두내 혈관밀도, 평균 유두주위 미세혈관총의 혈관밀도를 측정하였으며, 유두주위 미세혈관총의 혈관밀도 또한 내장된 OCTA 프로그램의 자동 분석에 따라 분획을 나누어 세부적으로 분석하였다. 본 연구에 사용된 OCTA 장비는 내경계막 아래 3 μm로부터 내망상층 아래 15 μm까지를 표층모세혈관총으로, 내망상층 15 μm에서 70 μm까지를 심층모세혈관총으로 층을 나누었다[15]. 황반부의 표층모세혈관총 및 심층모세혈관총의 혈관 밀도는 전체 평균, 중심와(황반부 중심으로부터 지름 1 mm 이내), 중심와부근(1-3 mm) 및 중심와주위(3-6 mm)로 나누어 비교하였다.
또한 NAION이 이환된 눈 만을 대상으로 하여 유두주위 망막신경섬유층두께와 혈관밀도와 같은 해부구조와 시력과의 상관관계를 알아보았다. 구획별 세부 분석에서 유두주위 영역을 구획별로 나눌 때 특징적으로 시야검사에서 반시야결손이 일어나면서, OCTA에서 이와 대응되는 시신경유두부의 허혈이 관찰되는 경우로 시신경유두에 허혈이 관찰되는 이분면과 허혈이 관찰되지 않는 이분면을 나누어 분석하였다.
통계학적 분석은 SPSS ver. 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였고, 윌콕슨 부호순위 검정을 통해 이환된 눈과 반대 눈을 비교하여 망막과 황반의 구조적 변화를 분석하였다. Spearman 상관분석을 통해 이환된 눈에서 망막신경섬유층두께와 혈관밀도와의 관계를 파악하였으며, 시력과 혈관밀도, 망막신경섬유층두께 사이의 상관성을 허혈이 관찰되었는지 여부에 따라 나눈 각 이분면을 대상으로 분석하였다. 모든 통계적인 유의성은 p-value가 0.05 이하일 경우로 정의하였다.
결 과
한 눈의 비동맥염성 앞허혈시신경병증으로 진단받은 환자 25명이 대상에 포함되었다. 이 중 남성은 11명, 여성은 14명이었고, 환자의 평균 연령은 65.92 ± 9.37세였다. 허혈이 관찰되는 유두영역의 분면은 위 이분면 16명, 아래 이분면 4명, 전체 영역인 경우가 5명이었다. 한 명을 제외한 환자에서 당뇨, 고혈압, 고지질혈증, 심혈관계 질환과 같은 기저 질환을 가지고 있었다. 이외의 기본적인 특징은 Table 1과 같았다.
비동맥염성 앞허혈시신경병증이 이환된 눈과 이환되지 않은 눈을 각각 비교하였을 때, 최대교정시력(logarithm of the minimum angle of resolution, logMAR)은 이환된 눈이 0.42 ± 0.58로 이환되지 않은 눈의 0.08 ± 0.09에 비해 유의하게 나빴다(p=0.011). 시야검사 결과에서 평균 편차는 이환된 눈에서 -11.61 ± 8.12 dB, 이환되지 않은 눈에서의 -2.98 ± 3.50 dB에 비해 유의하게 나빴으며, 패턴 표준편차 및 시야 지표 또한 이환되지 않은 눈과 비교하여 나쁜 수치를 보였다(모든 p<0.001). OCTA검사 결과에서 평균 유두주위 망막신경섬유층두께를 비교하였을 때, 이환된 눈에서 197.32 ± 60.52 μm로 이환되지 않은 눈에서 108.52 ± 13.27 μm에 비해 두꺼웠다(p<0.001). 평균 유두주위 모세혈관총의 혈관밀도는 이환된 눈에서 45.63% ± 7.60%로, 이환되지 않은 눈에서 51.44% ± 3.40%에 비해 낮았다(p=0.001). 황반부의 표층모세혈관총의 평균 혈관밀도는 이환된 눈에서 44.86% ± 5.26%이고 이환되지 않은 눈에서 47.82% ± 2.99%로 혈관밀도가 낮았으나(p=0.003), 황반부의 심층모세혈관총의 평균 혈관밀도는 각각 45.04% ± 6.43%, 46.08% ± 4.29%로 유의한 차이가 없었다(p=0.520) (Table 2).
비동맥염성 앞허혈신경병증이 이환된 눈만을 대상으로 혈관밀도와 유두주위 망막신경섬유층두께와의 연관성을 알아보기 위해 Spearman 상관분석을 시행하였고 모든 구획에서 통계적 유의성은 만족하지 못했다. 그리고 진단 당시의 최대교정시력과 해부 구조와의 연관성을 알아보기 위한 Spearman 상관분석에서 평균 유두주위 혈관밀도 및 망막신경섬유층두께와 최대교정시력 사이의 상관성은 없었다.
전체 영역에 허혈이 관찰된 5명을 제외한 총 20명을 대상으로 허혈이 관찰된 이분면과 그렇지 않은 이분면으로 나눈 세부 분석에서 허혈이 관찰된 이분면의 혈관밀도와 최대교정시력은 상관계수는 -0.608로 통계적으로 유의한 음의 상관관계가 있었다(p=0.001) (Table 3).
고 찰
본 연구는 한 눈 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자에서 급성기의 안구 내 망막신경층두께와 혈관밀도를 정량적으로 분석하였고, 반대안에 비해 유의한 차이가 있음을 확인하였다. 그리고 이러한 해부학적 변화가 시력에 영향을 미치는지 분석하였을 때 허혈이 이환되지 않은 이분면의 혈관밀도가 높을수록 초진 시력이 좋다는 결과를 확인하였다.
OCTA는 조영제를 사용하지 않으면서 망막혈관의 구조와 밀도 등을 분석할 수 있다는 장점이 있는 기계로써, 2014년 이후 임상적용이 활발해짐에 따라[16] 비동맥염성 앞허혈시신경병증의 허혈성 시신경구조를 OCTA로 분석한 연구들이 다수 보고되었고[5-12] Ling et al [5]은 대조군과 질환이 있는 눈을 비교한 기존의 OCTA 연구 14편을 메타분석하기도 하였다.
한편 시신경의 혈액공급은 짧은뒤섬모체동맥의 분지가 Zinn-Haller 동맥고리를 이루며 수평경선을 기준으로 위아래로 나누어 공급되기 때문에 환자의 안저검사에서 시신경의 부분적인 허혈과 함께 이에 상응하는 수평시야결손이 자주 관찰되고, 주로 아래쪽 수평시야결손이 더 흔하다고 알려져 있다[1]. 이렇게 발생 빈도의 차이가 있고, 연구 분석의 편이를 위해 대부분의 연구에서 구획별 세부 분석을 상하측 혹은 사분면으로 나누어 분석하였다. 하지만 저자들은 질환의 병태생리를 감안하고, Figure 1에서 제시한 바와 같이 하측부의 혈관고리에 발병한 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자의 허혈 지표를 의미 있게 분석하기 위해서는 시신경유두에서 허혈이 관찰되는 이분면과 혈류가 유지되는 이분면으로 나눈 연구 설계 또한 중요하다고 생각하였다.
따라서 본 연구는 설계하는 과정에서 이환안과 반대안의 구획별 세부 비교에서는 이환안의 허혈이 관찰되는 구획에 대응할 반대안의 적절한 구획을 지정하기 어려운 한계가 있었기 때문에 부득이 기존 연구와 마찬가지로 사분면으로 나누어 분석하였지만 이환안 만을 대상으로 하였을 때에는 허혈이 관찰되는 이분면과 그렇지 않은 이분면으로 나누어 비교한 것에 본 연구의 의미를 둔다.
먼저 첫 번째 연구 결과로 병이 이환된 눈의 시신경유두혈관밀도가 반대안에 비해 유의하게 낮았고, 모든 분획의 유두주위 신경섬유층두께가 증가함을 확인하였는데 이는 시신경의 허혈과 그에 따른 신경섬유층의 부종으로 인한 것으로 생각된다. 대조안 혹은 시신경부종을 동반한 신경안과 질환과 비교하여 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자에서 시신경유두부의 현저한 혈관밀도의 감소는 이미 다수의 연구에서 보고된 바 있고[5-12]. 본 연구 결과 또한 기존 연구 결과와 일치한다. 그리고 OCTA 기계를 이용하여 비침습적으로 허혈 여부를 확인할 수 있다는 점은 초기 시신경 부종이 관찰될 수 있는 시신경염, 시신경유두드루젠 혹은 유두부종과 이 질환의 감별점이 될 수 있기 때문에[17,18] OCTA의 임상적 이용의 가치를 확인할 수 있다. Ling et al [5]의 메타분석에서는 대조군과 비교하여 이환군에서 유두주위 신경섬유층의 유의한 두께 감소를 보고하였지만 Ling et al [5]의 연구는 만성기의 비동맥염성 앞허혈시신경병증 환자의 OCTA의 수치가 다수 포함되었기 때문에 급성기의 환자를 대상으로 한 저자들의 연구와 상반된 결과를 나타낸 것으로 생각된다.
두 번째로 황반부 혈관밀도를 반대안과 비교하였을 때 평균 표층모세혈관총 밀도는 유의하게 이환안에서 낮았으나 평균 심층모세혈관총 밀도는 유의한 차이가 없었다(Fig. 2). 기존의 연구 중 Augstburger et al [6]은 환자 21안의 혈관밀도를 장기간의 추적하였을 때, 급성기의 유두주위 모세혈관총과 황반부의 표층모세혈관총 밀도는 대조군과 비교하여 유의하게 낮았으나 심층모세혈관총 밀도는 두 군 간 차이가 없었다고 하여 본 연구와 상응하는 결과를 보고하였다. 그리고 이렇게 비동맥염성 앞허혈시신경병증에서 OCTA의 혈관밀도 감소가 나타나는 기전은 당뇨, 고혈압과 같은 전신 질환의 영향으로 인한 뒤섬모체 동맥의 저관류 혹은 시신경의 부종으로 인한 혈관의 직접적인 압박뿐만 아니라 활동적인 대사조직인 망막신경섬유층의 기능저하 또한 전반적으로 작용하기에 시신경유두부 혈관과 황반부 표층모세혈관총의 밀도가 동시에 감소하는 것으로 추정하였다[6]. Aghsaei Fard et al [9] 또한 비동맥염성 앞허혈시신경병증에서 황반부 표층모세혈관총 밀도는 감소하였지만 심층모세혈관총 밀도는 보존된다는 결과를 보고하면서 이 질환이 녹내장성 시신경병증과는 다른 기전으로 발병한다고 추정하였다. 하지만 Liu et al [8]의 보고와 같이 질환군에서 유의한 황반부 혈관밀도의 감소는 없다는 연구 결과도 있기에 이견이 있는 부분이고 후속 연구가 필요하다.
세 번째로 이환안 만을 대상으로 감소한 혈관밀도와 증가한 유두주위 망막신경섬유층 사이의 상관관계를 알아보았을 때 유의한 상관성은 없었고, 허혈이 관찰되는 이분면과 그렇지 않은 이분면으로 나누어 세부 분석하여도 유의성을 만족하지 않았다. Augstburger et al [6]의 연구에서는 급성기에서 두 요소 사이의 유의한 상관은 없다고 하여 본 연구 결과와 일치하였는데 한편 만성기의 환자만을 대상으로 하였을 때에는 혈관밀도가 낮을수록 유두주위 신경섬유층의 두께도 유의하게 얇다는 결과를 보고한 연구도 다수 있어서[6,19,20] 질환의 발병 이후 시간이 지남에 따라 혈관밀도가 신경섬유층의 두께에 영향을 미칠 수도 있음을 생각해 볼 수 있다.
마지막으로 초기 시력에 영향을 주는 해부학적 요소를 알아보았을 때 허혈이 관찰되지 않은 이분면의 혈관밀도가 높을수록 초기 시력이 좋은 결과를 보였다. OCTA를 이용하여 유두주위 망막혈관과 모세혈관의 형태를 관찰하고 시 기능과의 관계를 분석한 Gaier et al [13]은 급성기 7명의 환자에서 주요 망막혈관은 기능이 떨어져 있는 반면 혈류 흐름이 관찰되는 표층 모세혈관은 확장되어 있다고 하면서 모세혈관이 확장된 이유는 시신경 축삭의 허혈을 보상하기 위한 자가 조절 기전 때문이라고 하였다. 또한 혈류가 유지되고 확장되어 있는 표층모세혈관밀도가 낮을수록 시야결손은 심하고 시력은 유의하게 낮다고 보고한 바 있다. 이와 같이 혈류가 유지되는 부분이 시기능과 관계가 있다는 Gaier et al [13]의 보고는 본 연구 결과와 상응한다. 그리고 급성기에서 허혈로 인해 이미 손상이 발생한 시신경 축삭보다는 혈류가 유지되고 있는 부분의 축삭 기능이 초기 시력을 결정하는 요소로 작용하기 때문으로 생각된다.
본 연구는 몇 가지 한계점이 있다. 먼저 질환의 발병률이 낮은 특성으로 인해[5] 소수의 환자 만을 대상으로 하여 의무 기록 분석으로 진행된 연구이고, 비동맥염성 앞허혈신경병증으로 인한 시신경유두의 부종이 급성기를 거쳐 만성으로 진행되는 과정에서 혈관밀도의 변화 여부를 확인하지 못한 후향적 단면 연구라는 점이 있다. 그리고 OCTA의 혈관 분석에 있어서 큰 혈관을 배제하지 못하고 전체 혈관밀도값을 분석에 이용하였으며 혈관밀도 분석에서 비동맥염성 앞 허혈시신경병증의 특징인 급성기 시신경 부종으로 인해 혈관밀도가 저평가되었을 가능성도 있다. 또한 안구 내 혈관 밀도는 당뇨, 고혈압과 같은 전신 혈관 질환의 여부에 영향을 받는다는 보고가 있는데[21] 대상에 포함된 환자가 앓고 있는 전신 질환의 경중을 통제하지 못해서 혈관밀도 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 이러한 한계점을 보완하고 추후 대규모의 환자를 대상으로 하여 시간에 따른 혈관 밀도의 변화와 시기능의 관계에 대한 추가적인 연구가 진행된다면 임상적으로 의미가 있을 것으로 생각된다.
결론적으로 한 눈의 비동맥염성 앞허혈신경병증 환자에서 진단 당시 시신경유두주위에 혈류가 보존되는 이분면의 혈관밀도가 높을수록 초기 시력이 높은 결과를 보았을 때, 이는 허혈로 인한 해부학적 변화가 시기능저하에 영향을 미친다는 기존의 보고[20] 외에도 혈류가 보존되어 기능을 유지하는 시세포 축삭의 활동 또한 시기능에 긍정적인 영향을 준다고 생각할 수 있다.
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