녹내장은 다양한 원인에 의해 발생하는 진행 가능한 시신경병증으로, 안압과 연관되어 시신경다발 모양의 국소 또는 광범위한 시야결손과 그에 상응하는 시신경유두의 변화를 보이는 만성 안질환이다[
1]. 녹내장의 발생과 진행에 영향을 주는 다양한 위험인자들이 밝혀졌지만 가장 명확하고 중요한 위험인자는 안압 상승이며 안압을 낮추는 것이 현재까지 가장 잘 알려진 녹내장 치료의 일차적 목표이다[
2].
프로스타글란딘 제제가 출시됨에 따라 녹내장 및 고안압의 약물적 치료는 크게 변했다. 다양한 임상실험 및 메타분석 연구에서 프로스타글란딘 제제의 하루 1회 점안 치료의 효과가 잘 입증됨에 따라 European Glaucoma Society Guidelines (2017)는 녹내장의 초기 치료제로 프로스타글란딘 제제를 권고하고 있다[
3]. 라타노프로스트는 1996년 프로스타글란딘 제제 중 첫 번째로 출시되어 현재도 녹내장 치료에 사용되고 있다[
4].
안압을 낮추는 기전에 대해서 완벽하게 알려져 있지는 않지만 라타노프로스트는 에스테르화된 프로스타글란딘 F2α의 전구물질로 포도막-공막 유출로로 방수 흐름을 증가시켜 안압을 낮춘다[
5]. 라타노프로스트는 각막에서 활성 형태인 라타노프로스트 산으로 가수분해된다[
4]. 라타노프로스트는 전신 부작용이 비교적 드문 안약 제제로 알려져 있다. 하지만 결막 충혈, 홍채 및 눈 주변 피부 색소 침착, 눈썹 길어짐과 두꺼워짐, 낭포 황반부종, 안구 표재성 병변 등의 국소 부작용이 발생할 수 있다[
4]. 이 중 결막 충혈은 가장 흔하게 보고되는 부작용이며 안약 사용 중단의 흔한 원인이다[
6]. 기존의 보존제가 첨가된 제제와 비슷한 안압 하강 효과가 있으면서 사용 시 국소 내약성이 향상된 보존제 없는 일회용 라타노프로스트 제제가 최근 널리 사용되고 있다[
7]. 본 연구에서는 두 종류의 0.005% 라타노프로스트 일회용 점안액 Xalost S
® (Taejoon Pharm. Co. Ltd., Seoul, Korea)와 Monoprost
® (Thea Pharmaceuticals Ltd., Staffordshire, UK)를 서로 비교하고자 하였다. 0.005%로 같은 농도의 라타노프로스트가 주성분이지만 두 약제의 첨가제 구성 요소, 비율에는 적지 않은 차이가 있다[
8,
9]. 본 연구에서는 두 약제가 안압하강, 가장 흔한 부작용인 결막충혈도, 점안 시 주관적으로 느끼는 불편감에 차이가 있는지 비교하고자 하였다.
대상과 방법
2019년 1월 1일부터 2020년 8월 31일까지 순천향대학교 서울병원 녹내장 클리닉에서 원발개방각녹내장(primary open angle glaucoma) 또는 정상안압녹내장(normal tension glaucoma)으로 처음 진단받고 0.005% 라타노프로스트 일회용 점안액인 Xalost S®, Monoprost® 중 한 가지 약제로 초기 치료를 시작하고 1년 이상 경과 관찰이 가능했던 성인 환자를 대상으로 후향적으로 의무기록을 분석하였다. 사용한 안약에 따라 환자들을 Xalost S®군, Monoprost®군으로 분류하였다. 세극등현미경검사에서 외안부 질환이 있거나 이전에 단순 백내장수술을 제외한 안내수술을 받은 경우, 외상의 기왕력이 있었던 경우, 녹내장에 대한 레이저 시술 및 수술적 치료를 받은 환자는 대상에서 제외하였다. 경과 관찰 기간 중 사용 중인 약제 사용을 중단하고 다른 안압하강제로 변경하거나 약제가 추가된 경우는 연구에서 제외하였다. 본 연구는 순천향대학교 서울병원 임상연구 심의위원회의 승인 하(IRB 승인 번호 : 2021-03-036), 헬싱키 선언에 입각하여 수행되었다.
녹내장은 전형적인 녹내장성 시신경유두 손상, 망막의 변화가 있고 녹내장 외에 시신경 손상을 일으킬 만한 원인 질환이 없으며 이에 상응하는 시야결손이 Swedish Interactive Threshold Alogrithm standard program 24-2 strategy를 이용한 자동시야검사(Humphrey Field Analyzer; Carl Zeiss Medite, Dublin, CA, USA)에서 반복적으로 관찰되는 경우로 정의하였다. 비정상 시야검사 결과는 glaucoma hemifield test에서 2번 이상 outside the normal limits로 확인되고, pattern deviation probability plot의 non-edge points에서 3개 이상의 인접한 point가 probability 5% 미만(그중 적어도 1개의 point에서는 1% 미만)일 때로 정의하였다[
10]. 시야검사 결과는 reliability index가 25% 이상인 경우에만 인정하였다. 원발개방각녹내장의 진단은 전방각경검사에서 개방각을 보이며 치료 시작 전 최고 안압이 21 mmHg 이상일 때로 정의하였고, 정상안압녹내장은 마찬가지로 개방각을 보이며 치료 시작 전 최고 안압이 21 mmHg 미만인 경우로 정의하였다.
치료 시작 전 환자들은 종합적인 검사 및 문진을 받았다. 안과적, 내과적 병력을 확인하였고 시력측정, 자동굴절곡률 검사계(automated refracto-keratometer, KR 8900, Topcon Corp, Tokyo, Japan)를 이용한 굴절력 측정, 전방각경검사, 초음파 각막 두께 측정계(Tomey Corporation, Nagoya, Japan)를 이용한 중심 각막 두께(central corneal thickness) 측정, 안저카메라(VX-10, Kowa Optimed, Tokyo, Japan)를 이용한 시신경유두함몰비 측정, 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)을 이용한 망막 시신경 섬유층 두께 측정을 시행하였다. 녹내장 중증도는 시야검사의 mean deviation (MD)값에 따라 경도(-6 ≤ MD), 중등도(-12 ≤ MD < -6 dB), 진행성(MD < -12 dB)으로 분류되었다. 안압은 한 명의 안과의사가 골드만압평안압계(Goldmann applanation tonometry, GAT)를 이용하여 측정하였다. 새로 안압약을 이용한 치료를 시작하는 환자들을 대상으로 본원 녹내장 클리닉에서 통상적으로 시행하는 결막충혈도검사, 주관적 불편감 설문 데이터를 수집하였다. Keratograph® 5M (Oculus, Optikgerate GmbH, Wetzlar, Germany)으로 전안부 이미지를 촬영하고 장비에 내재된 자동화된 시스템을 통해 결막 부위의 혈관 영역과 그 외 영역 간 비율에 따라 결막충혈도는 0-4점으로 grading되었다. 안약 점안 후에 주관적으로 느끼는 안구 통증/쓰림, 안구건조감은 visual analog scale (VAS) 척도 설문지를 통해 0점(통증 없음)에서 10점(최악의 통증) 사이의 점수로 기록하였다. 안구건조감에 대해 불편을 호소하는 환자들에 대해서는 무보존제 인공눈물을 처방하여 라타노프로스트 점안액과 병행하여 사용하도록 하였다. 안약 사용 후 1주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 시점에서 경과 관찰을 하였다.
통계학적 분석은 SPSS 소프트웨어(version 23.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하였으며 t-test, chi-square test, Mann-Whitney U test를 이용하여 두 군의 초기 수치들을 비교하였다. 각 약제에 대해 약제 사용 전과 후 시간에 따른 안압, 결막충혈도 그리고 주관적 불편감 지표들의 변화를 각 개인의 inter-eye correlation을 고려한 후 일반화 추정방정식(generalized estimating equation)으로 분석하였고 다중 실험 문제를 해결하기 위해 Bonferroni correction을 사용하였다. p-value가 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.
결 과
원발 개방각 녹내장 혹은 정상 안압 녹내장으로 처음 진단받고 Xalost S
®를 처방받아 사용한 환자 중 안압하강 효과가 적어 약제 변경한 2명(4안), 충혈 부작용이 심해 중단한 1명(2안)을 제외한 Xalost S
®군은 31명(60안)이었고, Monoprost
®군에는 안압하강 효과가 적어 약제 변경한 2명(4안), 충혈 부작용이 심해 중단한 1명(2안)을 제외한 27명(50안)이 포함되었다. 두 군의 연령, 성별, 진단, 시야검사 지표, MD, pattern standard deviation, 녹내장 중증도, 굴절력, 인공수정체 여부, 안약 사용 전 골드만안압, 중심각막두께, 결막충혈도에서 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(
Table 1).
Xalost S
®군에서 치료 전, 치료 1주 후 안압은 각각 20.66 ± 3.15, 15.23 ± 2.37이었고 Monoprost
®군에서 치료 전, 치료 1주 후 안압은 각각 19.25 ± 4.46, 17.36 ± 3.02였다(
Fig. 1). 각 시점별로 두 군 간 안압을 비교했을 때 치료 1주, 1개월 후 안압은 유의한 차이가 있었고(1주:
p<0.001; 1개월:
p=0.004) 그 이후에는 차이가 없었다(p>0.05). 치료 전 안압과 비교할 때 Xalost S
®군에서 안약 사용 이후 매 경과 관찰 시점의 안압은 모두 유의하게 감소하였다(모든 시점에서
p<0.001). 반면 Monoprost
®군에서는 치료 전 안압과 비교하여 안약 사용 후 1주째 안압은 유의하게 감소하지는 않았고(
p=0.054) 1개월 이후로는 유의한 감소를 보였다(1개월:
p=0.005; 3개월, 6개월, 1년:
p<0.001) (
Table 2)
결막충혈도의 변화는 두 군 모두 치료 전, 치료 후 모든 경과 관찰 시점에서 유의한 차이를 보이지 않았다(all
p=1.000, respectively) (
Fig. 2). VAS를 이용한 안약 사용 후 주관적 안구 통증/쓰림 점수는 두 군 모두에서 치료 1주 후와 그 이후 경과 관찰 시점 간에 유의한 차이가 없었다(Xalost S
®군 1개월, 3개월, 6개월, 1년:
p=1.000; Monoprost
®군 1개월, 3개월, 6개월:
p=1.000, 1년:
p=0.397). 안구건조감 점수도 두 군 모두에서 치료 1주 후와 그 이후 경과 관찰 시점 간에 유의한 차이가 없었다(all
p=1.000, respectively) (
Fig. 3). 안구건조감에 대해 불편을 느껴 인공눈물을 처방받은 환자는 Xalost S
®군에서 5명(9안, 16%), Monoprost
®군에서도 4명(8안, 15%)이었다.
고 찰
본 연구는 국내에서 녹내장 일차 치료제로 널리 사용되고 있는 무보존제 라타노프로스트 제제 두 가지에 대해서 안압하강 효과 및 가장 흔한 부작용인 결막충혈, 주관적 불편감을 평가하였다. 안약 사용 후 불충분한 안압 하강으로 약제를 변경하여 제외된 경우는 두 약제 모두 2명(4안)으로 동일하였다. 안약 사용 후 1개월 시점에서 두 군의 안압은 비슷한 수준으로 감소하였다. 하지만 두 군의 안압 변화 그래프 패턴에는 차이가 있었다. Xalost S®군에서 안압은 사용 후 1주부터 급격한 감소를 보이고 그 이후 안압은 일정 수준으로 유지되었다. 그에 반해 Monoprost®군에서 안압은 서서히 감소하는 모습을 보였다. 실제로 Monoprost®군은 치료 후 1주에는 유의한 감소를 보이지 않았다.
라타노프로스트는 포도막-공막 유출로로 방수 배출을 증가시키며 안압을 감소시킨다. 라타노프로스트는 각막 투과도가 향상된 친유성의 전구물질이다[
11]. 전구물질은 각막을 통과하며 활성물질인 산성 상태로 가수분해된다. 따라서 라타노프로스트는 주로 각막을 통해 안구 내로 들어가 작용한다[
12]. 각막을 통과한 다음 라타노프로스트 산은 섬모체근의 특수한 prostanoid 수용체에 직접 작용한다. 그 기전에 대해 완전히 알려져 있지는 않지만 이 수용체들의 활성이 이후 일련의 반응들을 매개한다[
13]. 프로스타글란딘 제제가 초기 안압을 감소하게 하는 기전은 섬모체근의 이완과 관련이 있을 수 있다[
14]. 또 하나의 가능성 있는 기전은 matrix metalloproteinase의 생합성 발현을 촉진하는 유전자 발현과 관련이 있다. Matrix metalloproteinase는 섬모체근의 콜라겐에 변형을 일으켜 섬모체 근섬유들 사이의 간격을 넓히고 포도막-공막 유출로의 압력을 낮출 수 있다[
13]. 또한 프로스타글란딘 제제가 포도막-공막 유출로에만 영향을 주는 것이 아니라 섬유주를 통한 방수 유출도 증가시킨다는 보고들이 있다[
15-
17]. 한 연구에서 라타노프로스트로 치료한 대상에서 슐렘관의 내피세포의 국소적인 소실이 현미경 분석에서 확인되기도 했다[
16]. Xalost S
®와 Monoprost
®는 같은 농도의 라타노프로스트를 주성분으로 하지만 첨가제의 구성 요소, 성분비에서 차이가 있기 때문에 안압하강 속도에 차이가 나타난 것으로 생각된다. 용해제로 쓰인 폴리옥실 40 수소화 피마자유(rolyoxyl 40 hydrogenated caster oil)는 전구물질인 라타노프로스트를 안정화시키고 각막 표면에 안정적으로 도달하게 한다. 그리고 눈물층에서 라타노프로스트와 분리된다. Xalost S
®에 폴리옥실 40 수소화 피마자유의 함량은 5 mg/1 mL 수준인 반면 Monoprost
®에는 50 mg/1 mL로 Xalost S
®보다 10배 더 많고 주성분인 라타노프로스트의 함량 50 μg/mL보다 1,000배나 많다[
8,
9]. 이는 안정화에 필요한 최적의 농도보다 많은 농도의 피마자유로 인해 각막 표면의 눈물층에서 라타노프로스트가 분리되지 않거나 분리에 시간이 많이 소요됨을 의미하고 약물 반응 속도에 차이가 있을 수 있음을 시사한다. Xalost S
®와 Monoprost
®는 첨가제의 차이로 인해 pH, 점도, 삼투압 농도 등의 화학적 특성에도 차이가 있다. 이는 약동학에 영향을 미치고 그에 따라 치료적 동등성을 확신할 수 없다[
18,
19]. 두 약제의 화학적, 물리적 특성의 차이가 프로스타글란딘 제제의 아직 완전히 알려지지 않은 다양한 기전에 영향을 미칠 수 있다.
보존제가 첨가되지 않은 일회용 라타노프로스트 점안액은 보존제가 첨가된 다회용 라타노프로스트 점안액과 비교할 때 안압하강 효과가 열등하지 않고 국소 사용의 내약성을 높인 것이 증명되었다[
7,
20]. 그리고 많은 연구들에서 보존제가 첨가된 안약을 사용할 경우 세포 생존력 감소, 상피 장벽 기능 저하 등의 각막 독성이 더 많다는 것을 증명하였다[
21-
25]. Monoprost
®에 함유된 높은 농도의 폴리옥실 40 수소화 피마자유가 염증 반응과 상피세포 독성과 연관이 있다는 연구가 있었지만[
26], 본 연구에서 두 군 모두 결막충혈도는 안약 사용 전과 비교하여 경과 관찰 1년 후까지 크게 변화가 없었고 안약 사용 후 충혈이 심해 연구에서 제외된 환자도 약제별로 1명씩으로 차이가 없었다. 보존제가 함유된 라타노프로스트 점안액 사용 시 결막충혈이 악화되는 경우가 일반적이지만 본 연구의 두 대상 약제는 충혈에 큰 변화가 없었다. 이는 무보존제 특성이 반영된 것으로 생각된다. 한 메타분석 연구에서 저자는 안약 사용 후 결막충혈 위험도가 다른 프로스타글란딘 제제들보다 무보존제 라타노프로스트에서 상당히 낮았다는 것을 보여주었고[
27], 다른 연구에서 무보존제 라타노프로스트를 사용한 군은 6주, 12주째에 높은 결막충혈도 점수 환자의 비율이 사용 전보다 감소했지만 보존제 첨가 라타노프로스트 군은 높은 결막충혈도 점수 환자의 비율이 더 높아졌다는 결과를 발표하기도 했다[
7]. 주관적 안구불편감 지표 또한 경과 관찰 기간 동안 큰 변화는 없어 무보존제 라타노프로스트 제제의 향상된 내약성을 다시 한 번 확인하였다.
일반화 추정 방정식은 종단 데이터를 다룰 수 있는 효과적인 방법으로 시간 의존 자기 상관 데이터를 분석하는 데 사용한다. 즉 단일 변수에 대한 반복 측정한 데이터 분석에 적합하다[
28]. 반복되는 데이터를 분석하는 ANOVA/MANOVA 등의 다른 방법이 있지만 공변량들을 포함할 수 없는 한계가 있다. 안압 변화에 대한 이전의 연구들은 주로 t-test나 ANCOVA를 이용해 일정 시점의 수치와 초기 수치를 단면적으로 분석하였다. 이번 연구에서는 동일한 대상에게 안압, 결막충혈도, 주관적 안구 불편감 점수 데이터를 반복적으로 얻었고 시간에 따른 그 지표들의 변화를 분석하기에 일반화 추정 방정식이 적합하였다.
본 연구는 두 종류의 무보존제 0.005% 라타노프로스트 일회용 점안액의 장기적 사용에 따른 안압하강 효과의 경향을 비교한 첫 번째 시도이다. 두 군의 안압 변화 패턴에는 주목할 만한 차이가 있었다. 본 연구의 임상적인 의의로는 일회용 라타노프로스트 제제를 개방각녹내장 환자들의 초기 치료로 사용하려 할 때 환자의 중증도에 따라 빠른 안압하강 효과가 필요할 때 본 연구의 결과를 참고할 수 있을 것이다. 다만 약제 사용 초기에 급격한 안압하강 후 낮아진 안압을 계속 유지하는 약제와 처음부터 천천히 안압 하강을 꾸준히 이루어 나가는 약제 중 어느 선택지가 녹내장 환자의 장기 치료에 유익한지는 뚜렷하지 않다.
본 연구는 후향적 연구로 대상 환자의 수가 적고 동일 환자를 대상으로 교차연구를 진행하지 못한 제한점이 있다. 그리고 각막염, 홍채 및 눈 주변 피부 착색 등의 프로스타글란딘 제제의 다른 부작용에 대해 조사하지 않았다. 또한 환자의 약물 순응도에 대한 평가가 없었다는 것도 본 연구의 제한점이다. 추후 같은 주성분을 공유하는 다른 안압하강제에 대해서도 비슷한 연구를 진행하여 안압하강 속도에 차이가 있는지 확인하는 것도 기대한다.
결론적으로 두 안약 모두 부작용 측면에서는 차이가 없었고, 안압에 있어서 두 군의 차이는 시간이 지날수록 없어지지만 초기에는 Xalost S®에서 안압하강 효과가 빠르게 나타난 것을 확인하였다. 이는 두 약제의 첨가제 구성의 차이에서 비롯된 것이라 사료된다.
Acknowledgments
This work was supported by the Soonchunhyang University search fund.
Figure 1.
Changes of intraocular pressure before and after treatment of Xalost S® (square dot) and Monoprost® (round dot). Values are presented as mean ± standard deviation. *Statistically significant compared with baseline values (p < 0.05, generalized estimating equation).
Figure 2.
Bulbar conjunctival hyperemia grade measured by Keratograph® 5M. (A) Automatic grading system of bulbar conjunctival hyperemia by Keratograph® 5M. (B) Changes of conjunctival hyperemia grade before and after treatment of Xalost S® (square dot) and Monoprost® (round dot). Values are present as mean ± standard deviation. Note that no significant difference from baseline values in all follow-up points in either group (p > 0.05, generalized estimating equation).
Figure 3.
Subjective feelings of ocular discomfort measurement using visual analog scale (VAS). (A) The VAS score is recorded by making a handwritten mark on survey that represents a continuum between “No pain” and “Worst pain.” (B) Subjective ocular soreness/ pain score, (C) subjective ocular dryness score after treatment of Xalost S® (gray bar) and Monoprost® (black bar). Values are present as mean. Note that no significant difference from the score of the first week after treatment in all the other follow-up points in either group (p > 0.05, generalized estimating equation).
Table 1.
Baseline characteristics of the patients
Parameter |
Xalost S® (60 eyes of 31 patients) |
Monoprost® (50 eyes of 27 patients) |
p-value |
Age (years) |
58.08 ± 14.26 |
55.94 ± 15.46 |
0.452*
|
Gender (male:female) |
33:27 |
26:24 |
0.753†
|
Diagnosis (NTG:POAG) |
34:26 |
27:23 |
0.779†
|
Visual field indices |
|
|
|
MD (dB) |
-7.25 ± 6.03 |
-7.69 ± 5.99 |
0.732‡
|
PSD (dB) |
5.48 ± 3.19 |
6.19 ± 3.97 |
0.530‡
|
Severity (mild:moderate:severe) |
29:24:7 |
27:11:12 |
0.069†
|
Lens status (phakic:pseudophakic) |
55:5 |
45:5 |
0.762†
|
SE (diopter) |
-2.34 ± 3.26 |
-2.46 ± 3.45 |
0.995‡
|
CCT (µm) |
550.09 ± 39.43 |
559.88 ± 45.87 |
0.250*
|
GAT (mmHg) |
20.66 ± 3.15 |
19.25 ± 4.46 |
0.097‡
|
Conjunctival hyperemia grade (0-4) |
1.59 ± 0.62 |
1.60 ± 0.49 |
0.589‡
|
Table 2.
Difference of intraocular pressure from pretreatment value
Parameter |
Mean difference ± SD |
95% CI |
p-value*
|
Xalost S®
|
|
|
|
1 week |
-5.42 ± 0.50 |
-7.11 to -3.74 |
<0.001 |
1 month |
-6.24 ± 0.53 |
-8.03 to -4.46 |
<0.001 |
3 months |
-5.35 ± 0.54 |
-7.16 to -3.54 |
<0.001 |
6 months |
-4.91 ± 0.57 |
-6.82 to -2.99 |
<0.001 |
1 year |
-5.60 ± 0.71 |
-7.98 to -3.22 |
<0.001 |
Monoprost®
|
|
|
|
1 week |
-1.89 ± 0.56 |
-3.59 to 0.01 |
0.054 |
1 month |
-2.91 ± 0.73 |
-5.37 to -0.44 |
0.005 |
3 months |
-3.93 ± 0.76 |
-6.48 to -1.39 |
<0.001 |
6 months |
-4.13 ± 0.85 |
-6.99 to -1.27 |
<0.001 |
1 year |
-4.20 ± 0.89 |
-7.20 to -1.19 |
<0.001 |
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Biography
이동현 / Donghyeon Lee
순천향대학교 의과대학 서울병원 안과학교실
Department of Ophthalmology, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine