갑상샘눈병증은 눈 주위 조직의 면역 매개 염증 질환으로 눈꺼풀부종, 눈꺼풀후퇴, 안구돌출, 외안근비대로 인한 사시, 시신경병증 등 다양한 임상 양상으로 나타날 수 있다[
1]. 현재 발병 원인에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았으며, 자가항체에 의한 면역 반응이 이 질환의 원인이라고 생각되고 있다[
2]. 갑상샘호르몬은 갑상샘눈병증의 직접적인 원인은 아닌 것으로 알려져 있으나 갑상샘눈병증은 갑상샘항진증과 동반되는 경우가 많고, 전체 환자 중 약 5% 정도에서만 정상갑상샘기능을 보이는 것으로 보고되었다[
3].
정상갑상샘기능을 보이는 갑상샘눈병증의 경우, 첫 보고는 수십 년 전에 이루어졌으나 현재까지 진단에 대한 객관적인 기준이 정립되어 있지 않다[
4] .일반적으로 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증의 진단은 종합적인 임상 소견을 바탕으로 이루어지나, 갑상샘눈병증과 유사한 증상을 유발할 수 있는 다른 질환들에 대한 배제진단이 필요한 경우가 많다. 이에 따라 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증 환자에 대한 명확한 진단 기준 확립을 위해 여러 가지 연구들이 진행되어 왔으며, 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증은 갑상샘기능항진증에 의한 갑상샘눈병증에 비하여 경미한 임상 양상을 보이는 특징이 보고되었다[
5]. 또한 갑상샘자극호르몬수용체 항체, 갑상샘자극면역글로불린 등이 진단에 도움을 줄 수 있다는 몇몇 연구가 보고된 바 있으나, 정확한 진단 기준은 아직 미비한 실정이다[
5,
6]. 국내에서는 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증 환자의 임상적 특징에 대한 보고가 이루어지지 않아 갑상샘항진증에 의한 갑상샘눈병증과 비교 분석하고자 한다.
대상과 방법
2015년 9월부터 2021년 1월까지 양산부산대학교병원에서 갑상샘눈병증을 진단받은 환자를 대상으로 후향적으로 의무기록을 분석하였다. 갑상샘눈병증의 진단은 환자의 증상과 이전 갑상샘 질환에 대한 병력, Hertel 안구돌출계에 의해 측정된 안구돌출도, 결막 및 눈꺼풀의 부종 소견, 눈꺼풀후퇴 및 눈꺼풀 내림지연의 존재, 헤스검사에서의 외안근운동 제한, 안와 컴퓨터단층촬영 또는 안와 자기공명영상검사에서 관찰되는 외안근의 비대, 시야검사와 색각검사에서 확인되는 압박시신경병증의 소견, 혈청학적 검사로 측정된 갑상샘 관련 자가항체의 농도 등을 종합적으로 고려하여 1명의 전문의(J.H.A.)에 의해 이루어졌다.
갑상샘기능이 정상인 갑상샘눈병증 환자군은 처음 내원했을 때의 갑상샘호르몬과 갑상샘자극호르몬의 수치가 정상 범위이면서, 이전에 그레이브스씨병으로 약물 치료한 이력이 없는 경우로 제한하였고, 갑상샘기능이 항진된 갑상샘눈병증 환자군에는 이전에 그레이브스씨병으로 약물 치료한 이력이 있거나, 항갑상샘 약물 치료 이력은 없으나 처음 내원했을 때의 갑상샘호르몬 수치가 상승하고, 갑상샘자극호르몬은 저하되어 있는 경우를 포함하였다. 첫 내원 이후 갑상샘호르몬검사를 시행하지 않았거나 하시모토갑상샘염, 갑상샘 악성 종양 등 그레이브스씨병 이외의 원인에 의해 갑상샘기능이 항진되어 있는 경우, 특발안와염이나 외안근염 등을 감별하기 어려운 경우에 해당하는 환자는 제외하였다. 본 연구는 의무기록을 토대로 시행한 후향적 연구로, 양산부산대학교병원 연구윤리심의위원회의 승인을 통하여 진행되었다(IRB No. 05-2021-286).
두 군의 초진 시 연령, 성별, 흡연 여부, 고혈압 및 당뇨 병력, 총 경과 관찰 기간, 한 눈 침범 여부, 눈꺼풀부종 여부, 눈꺼풀후퇴 및 내림지연 여부, 임상활동도 점수(clinical activity score, CAS)와 modified NOSPECS 점수, 안구돌출도, 헤스검사에서 중심 10도 이내에서의 안구운동 제한 여부, 안와 컴퓨터단층검사에서 내직근과 하직근의 최대 단면적의 평균, 정맥 내 고용량 스테로이드 치료 여부, 결막하 트리암시놀론 주입술 여부, 안와 방사선 치료 여부, 혈액검사에서 유리 티록신(free T4), 갑상샘자극호르몬, 항티로글로불린항체, 항갑상샘과산화효소항체, 갑상샘자극호르몬수용체항체, 갑상샘자극면역글로불린의 농도를 조사하였다. Modified NOSPECS 점수는 Eckstein et al [
7]에 의해 정의된 체계를 적용하여 점수를 부여하였다. 안구돌출도 측정은 Hertel 안구돌출계를 사용하여, 초진 시 두 눈의 측정치 평균을 구하여 비교하였으며, 외안근의 단면적의 경우, 본원에서 사용 중인 Marosis M-view에서 제공되는 도구를 이용하여 초진 시 촬영한 안와 전산화단층촬영의 관상면에서 두 눈의 하직근과 내직근 최대 단면적을 2번 이상 측정하여 평균값을 구하여 산출하였다.
통계는 SPSS version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였으며 두 군 간의 비교는 변수와 표본의 정규성 만족 여부에 따라 독립표본 t 검정, Mann-Whitney U 검정, 카이제곱 검정, 그리고 피셔의 정확 검정을 사용하였다. 두 군 간의 비교 시 p값이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 수준으로 정의하였다.
결 과
총 96명의 대상 환자 중, 정상갑상샘기능군은 16명, 갑상샘항진군은 80명이었다. 초진 시 연령, 성별, 흡연 여부, 고혈압 및 당뇨 병력, 총 경과 관찰 기간에서 두 군 간의 유의한 차이는 보이지 않았다(
Table 1).
임상적 특징에서는 정상갑상샘기능군의 경우 한 눈을 침범하는 경우가 두 눈을 침범하는 경우보다 많았으며 그 비율은 갑상샘항진군보다 유의하게 높았다(
p=0.024). 또한 갑상샘항진군에서는 결막충혈이 유의하게 더 높은 빈도로 나타났다(
p=0.000). 눈꺼풀부종, 눈꺼풀후퇴 및 내림지연, 결막부종 증상의 빈도에서 유의한 차이는 나타나지 않았다(
p=0.828, 0.483, 0.098) (
Table 2).
CAS는 정상갑상샘기능군과 갑상샘항진군에서 각각 1.19 ± 0.98점, 2.55 ± 1.35점이었으며, modified NOSPECS 점수는 각각 0.19 ± 0.40, 0.95 ± 0.63으로 두 군 간에 유의한 차이가 있었다(
p=0.000, 0.000). 안구돌출도는 정상갑상샘기능군은 16.72 ± 2.37 mm, 갑상샘항진군에서 17.85 ± 3.21 mm로 갑상샘항진군이 평균적으로 더 큰 값을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(
p=0.184). 중심 10도 이내의 안구운동 제한은 두 군에서 각각 3명(19%), 40명(50%)으로 갑상샘항진군에서 유의하게 더 많이 발생하였다(
p=0.022). 내직근의 최대 단면적의 평균은 정상갑상샘기능군에서 34.09 ± 7.41 mm
2, 갑상샘항진군에서 35.17 ± 15.75 mm
2로 통계적으로 유의한 차이가 없었으나(
p=0.796), 하직근의 최대 단면적의 평균은 각각 29.24 ± 6.36 mm
2, 42.06 ± 21.02 mm
2로 갑상샘항진군에서 유의하게 증가하였다(
p=0.001) (
Table 2).
정맥내 고용량 스테로이드 치료에서는 정상갑상샘기능군에서 16명 중 3명(19%), 갑상샘항진군에서 80명 중 36명(45%)으로 갑상샘항진군에서 더 많이 고용량 스테로이드 치료를 받았으며, 통계적으로 유의한 차이가 있었다(
p=0.049). 안와 방사선 치료 여부에서는 두 군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(
p=0.258). 결막하 트리암시놀론 주사의 경우 정상갑상샘기능군에서 9명(56%), 갑상샘항진군에서 36명(45%)으로 정상갑상샘기능군에서 더 높은 비율로 시술이 시행되었다(
Table 2).
혈청학적 갑상샘기능검사를 시행한 결과, 두 군의 혈중 유리 티록신(free thyroxine), 항티로글로불린항체, 항갑상샘과산화효소항체, 갑상샘자극호르몬수용체항체의 평균 농도 사이에 유의한 차이가 확인되었다(
p=0.000, 0.032, 0.003, 0.004). 반면, 갑상샘자극면역글로불린의 농도는 158.49% ± 87.27%, 284.57% ± 187.35%로 갑상샘항진군이 평균적으로 더 높았으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며(
p=0.110), 갑상샘자극면역글로불린의 농도가 참고치(140%) 이상인 비율도 각각 75%, 85%로 유의한 차이가 없었다(
p=0.327) (
Table 3).
고 찰
전체 갑상샘눈병증 환자의 약 80%는 갑상샘기능항진증 환자로, 갑상샘기능항진증이 갑상샘눈병증과 관련되는 것으로 볼 수 있지만, 갑상샘기능저하증과 정상갑상샘기능 환자에서도 갑상샘눈병증이 보고되고 있다[
8]. 이 중, 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증은 갑상샘호르몬 농도가 정상인 비전형적인 갑상샘눈병증으로, 갑상샘호르몬 이상을 동반하지 않고 안와 염증이 나타나게 된다[
9,
10].
Jang et al [
5]은 정상갑상샘군 24명, 갑상샘항진군 139명 총 163명을 대상으로 한 연구에서, 정상갑상샘기능군은 한 눈을 침범하는 경향이 크고, 임상활동도 점수가 낮았으며, 눈꺼풀후퇴 소견이 더 흔하게 나타나며, 안구돌출도에서는 유의한 차이가 없다고 보고하였다. 또한 정상갑상샘군에서 갑상샘자극호르몬수용체항체와 갑상샘자극면역글로불린 수치가 더 낮으며, 갑상샘자극호르몬수용체항체의 양성률은 더 낮게 나타난다고 주장하였다. 본 연구에서도 정상갑상샘군에서 한 눈을 침범하는 비율이 유의하게 더 높았으며, 임상활동도 점수가 더 낮게 나타났다. 그러나 이전 보고와는 달리 눈꺼풀후퇴와 내림지연은 두 군에서 유사한 빈도로 나타났다. 추가적으로, 본 연구에서는 안와 컴퓨터전산화단층촬영을 통하여 외직근의 크기를 비교하였고, 하직근 관상면 단면의 최대값이 갑상샘항진군에서 통계적으로 유의하게 더 큰 값을 보였으며, 이에 따라 헤스검사에서의 외안근운동 제한이 더 높은 빈도로 나타난 것으로 보인다.
잘 알려진 가설에 따르면 갑상샘눈병증 환자의 외안근과 안와 조직에 갑상샘자극호르몬수용체가 발현되어, 이 수용체에 갑상샘자극호르몬수용체항체가 결합하여 염증 반응을 일으켜 갑상샘눈병증을 유발하는 것으로 알려져 있다[
2]. 또한 갑상샘자극호르몬수용체항체는 갑상샘눈병증의 예후에도 영향을 주는 것으로 알려져 있는데, Eckstein et al [
7]의 연구에 따르면 갑상샘눈병증 환자에서 2년간 정기적인 갑상샘자극호르몬수용체항체 정량검사를 시행했을 때 임상활동도 점수와 modified NOSPECS 점수가 높은 중등도군과 점수가 낮은 경도군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었고, 갑상샘자극호르몬수용체 항체 농도가 높은 상태가 유지되면 갑상샘눈병증의 예후가 불량하여 완치가 어렵고 재발 빈도가 높았다[
7,
9,
11]. 본 연구에서도 정상갑상샘기능군에서 갑상샘항진군보다 임상활동도 점수, modified NOSPECS의 점수, 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도가 통계적으로 유의하게 더 낮은 특징을 보여서 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증의 중증도가 더 낮음을 확인할 수 있었다. 안구돌출도에서는 두 군의 차이는 없었으나 결막충혈, 외안근 운동장애로 인한 복시 현상은 갑상샘항진군이 유의하게 더 높은 비율을 보였다.
또한 본 연구의 정상갑상샘기능군에서 갑상샘자극호르몬 수용체항체와 함께 항갑상샘과산효소항체, 유리 티록신과 항티로글로불린항체의 농도가 유의하게 더 낮은 값을 나타냈지만, 갑상샘자극면역글로불린의 경우 갑상샘항진군과 유의한 차이를 보이지 않았다. Khoo et al [
12]의 연구에 따르면 그레이브스씨병 환자군에서 갑상샘눈병증이 있는 환자의 경우 항갑상샘과산화효소항체와 갑상샘자극면역글로불린의 농도가 유의한 상승을 보였으며, 항티로글로불린항체와 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도는 갑상샘눈병증이 없는 환자군과 유의한 차이를 보이지 않았다고 한다. 반면 다른 연구에서는 갑상샘눈병증이 있는 그레이브스씨병 환자에서는 항티로글로불린항체와 항갑상샘과산화효소항체 수치가 유의하게 낮으며, 갑상샘자극면역글로불린이 유의하게 높았다는 보고도 있다[
13]. 이처럼 항티로글로불린항체와 항갑상샘과산화효소항체의 경우 상반되는 결과들이 보고되고 있으므로, 갑상샘눈병증과의 관계를 단정짓기는 어려울 것으로 생각한다.
갑상샘자극면역글로불린은 여러 연구에서 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증의 유용한 진단 도구가 될 수 있음이 제기되어 왔다. 이에 관한 연구에 따르면 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증에서 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도는 갑상샘기능항진군에 비해 유의하게 낮은 반면, 이와 달리 갑상샘자극면역글로불린은 83%의 높은 양성률을 보여, 갑상샘자극면역글로불린의 정량검사가 갑상샘자극호르몬수용체항체 정량검사에 비해 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증의 진단에 유용할 수 있다[
6]. 또한 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증 환자 11명 중 10명의 혈청에서 갑상샘자극면역글로불린이 양성이 나타난 증례가 보고된 바 있다[
14]. 또한 Kazuo et al [
4]은 갑상샘자극면역글로불린이 갑상샘자극호르몬수용체항체보다 민감도가 더 높으므로, 갑상샘기능이 정상인 갑상샘눈병증 환자에서 진단적 가치가 높음을 주장한 바 있다. 본 연구에서도, 두 군 간의 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도는 유의한 차이를 보이고, 갑상샘자극면역글로불린 양성률은 75% 대 85%로 유의한 차이를 나타내지 않았으나, 표본의 크기가 작아 유의한 결과로 보기는 어려울 것으로 생각한다.
갑상샘눈병증 환자는 초진 시점에서 정상갑상샘기능 갑상샘항진군으로 진단되었다 해도, 추후 주의깊은 갑상샘기능검사 추적 관찰이 필요하다. Termote et al [
15]에 따르면, 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증 환자 중 이전에 갑상샘항진증의 병력이 있는 경우, 안구돌출과 외안근운동 제한 소견이 그렇지 않은 환자에 비하여 유의한 증가를 보였으며, 이를 통하여 갑상샘호르몬의 일과성 상승이 추후 갑상샘눈병증 유발에 영향을 주었을 가능성이 있다고 보았다. 또한 갑상샘항진증의 병력이 있었던 군에서 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도가 더 높았고, 8%에서 추후에 갑상샘항진증이 발생하였으며, 추적 관찰 중에 갑상샘기능검사를 매번 시행하지 않는 것을 고려하면 실제로 더 많은 정상갑상샘기능 환자에서 갑상샘항진증이 후발할 수 있다고 밝혔다[
9]. 본 연구에서는 정상갑상샘기능군에 대해 평균 19.4개월의 추적 관찰을 시행한 결과, 16명 중 13%인 2명의 환자에서 불현성 갑상샘항진증이 관찰되었으며, 두 환자 모두에서 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도가 2.94 IU/L, 2.22 IU/L로 평균 이상의 높은 수치가 확인되어, 특히 갑상샘자극호르몬수용체 항체의 농도가 높은 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증 환자에서는 주기적인 갑상샘 관련 혈액검사가 필요할 수 있음을 확인하였다.
결론적으로, 정상갑상샘기능 갑상샘눈병증은 갑상샘항진군에 비해 한 눈에 이환되는 비율이 유의하게 높으며, 임상 활동도 점수와 modified NOSPECS 점수가 낮고, 하직근의 비대와 외안근운동 제한이 나타나는 비율도 더 적다. 또한 정맥내 고용량 스테로이드 치료를 받는 경우가 유의하게 더 적으며, 혈액검사에서는 항갑상샘과산화효소항체, 유리티록신, 항티로글로불린항체 및 갑상샘자극호르몬수용체항체의 농도가 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 이처럼 정상 갑상샘기능 갑상샘눈병증은 전반적인 증상과 소견이 일반적인 갑상샘눈병증에 비해 경미하여 진단에 주의가 필요하고, 혈중 갑상샘자극면역글로불린 농도를 확인하는 것이 진단에 도움이 될 수 있다. 진단을 내린 후에도, 추후 갑상샘항진증으로 진행할 수 있기 때문에 지속적이고 주기적인 갑상샘기능검사와 갑상샘항체검사가 필요하다.
Acknowledgments
This study was supported by clinical research grant in 2022 from Pusan National University Yangsan Hospital.
Table 1.
Demographic data and baseline characteristics in thyroid-associated ophthalmopathy patients between euthyroid group and hyperthyroid group
|
Euthyroid group (n = 16) |
Hyperthyroid group (n = 80) |
p-value |
Age (years) |
41.5 ± 11.93 |
46.9 ± 12.23 |
0.109*
|
Sex |
|
|
0.581†
|
Male |
6 (38.0) |
36 (45.0) |
|
Female |
10 (63.0) |
44 (55.0) |
|
Smoking |
2 (13.0) |
16 (20.0) |
0.483†
|
DM history |
1 (6.0) |
6 (8.0) |
0.861†
|
HTN history |
1 (6.0) |
8 (10.0) |
0.639†
|
Follow-up period (months) |
19.44 ± 25.21 |
13.7 ± 15.23 |
0.391*
|
Table 2.
Comparisons in ocular manifestations and treatment patterns between euthyroid group and hyperthyroid group
|
Euthyroid group (n = 16) |
Hyperthyroid group (n = 80) |
p-value |
Unilateral involvement |
10 (63.0) |
26 (33.0) |
0.024*
|
Eyelid edema |
12 (75.0) |
62 (78.0) |
0.828*
|
Eyelid retraction or lag |
12 (75.0) |
66 (83.0) |
0.483*
|
Conjunctival chemosis |
0 (0.0) |
12 (15.0) |
0.098*
|
Conjunctival injection |
3 (19.0) |
62 (78.0) |
0.000*
|
Clinical activity score (CAS) |
1.19 ± 0.98 |
2.55 ± 1.35 |
0.000†
|
Modified NOSPECS score§
|
0.19 ± 0.40 |
0.95 ± 0.63 |
0.000†
|
Exophthalmometry (mm) |
16.72 ± 2.37 |
17.85 ± 3.21 |
0.184‡
|
Extraocular muscle limitation |
3 (19.0) |
40 (50.0) |
0.022*
|
Maximal area of muscle in CT coronal section (mm2) |
|
|
|
Medial rectus |
34.09 ± 7.41 |
35.17 ± 15.75 |
0.796‡
|
Inferior rectus |
29.24 ± 6.36 |
42.06 ± 21.02 |
0.001†
|
High-dose systemic steroid |
3 (19.0) |
36 (45.0) |
0.049*
|
Transconjunctival steroid injection |
9 (56.0) |
36 (45.0) |
0.410*
|
Radiotherapy |
1 (6.0) |
14 (18.0) |
0.258*
|
Table 3.
Comparisons in serological test between euthyroid group and hyperthyroid group
|
Euthyroid group (n = 16) |
Hyperthyroid group (n = 80) |
p-value |
Free thyroxine (ng/dL) |
1.05 ± 0.16 |
1.32 ± 0.42 |
0.000*
|
TSH (mIU/L) |
1.49 ± 1.03 |
1.29 ± 2.49 |
0.616*
|
Anti-Tg Ab (IU/mL) |
0.77 ± 0.33 |
37.05 ± 128.00 |
0.032†
|
Anti-TPO Ab (IU/mL) |
6.15 ± 15.24 |
143.21 ± 419.59 |
0.003†
|
TSHR Ab (IU/L) |
1.28 ± 1.52 |
5.18 ± 8.20 |
0.004†
|
TS Ab (SRR%) |
158.49 ± 87.27 |
284.57 ± 187.35 |
0.110*
|
Positive TS Ab |
12 (75.0) |
68 (85.0) |
0.327‡
|
REFERENCES
1) Woo KI, Kim YD, Lee SY. The clinical characteristics of thyroid orbitopathy in thyroid dysfunction patients in Korea. J Korean Ophthalmol Soc 2008;49:1387-96.
3) Soeters MR, van Zeijl CJ, Boelen A, et al. Optimal management of Graves orbitopathy: a multidisciplinary approach. Neth J Med 2011;69:302-8.
6) Cakir M. Euthyroid Graves' ophthalmopathy with negative autoantibodies. J Natl Med Assoc 2005;97:1547-9.
9) Eckstein AK, Lax H, Lösch C, et al. Patients with severe Graves' ophthalmopathy have a higher risk of relapsing hyperthyroidism and are unlikely to remain in remission. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:607-12.
12) Khoo DH, Ho SC, Seah LL, et al. The combination of absent thyroid peroxidase antibodies and high thyroid-stimulating immunoglobulin levels in Graves' disease identifies a group at markedly increased risk of ophthalmopathy. Thyroid 1999;9:1175-80.
13) Goh SY, Ho SC, Seah LL, et al. Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60:600-7.
Biography
김상윤 / Sang Yoon Kim
부산대학교 의과대학 양산부산대학교병원 안과학교실
Department of Ophthalmology, Pusan National University Yangsan Hospital, Pusan National University School of Medicine