성장호르몬 치료를 받는 소아에서 발생한 시신경유두부종을 동반한 특발두개내압상승 1예

A Case of Idiopathic Intracranial Hypertension with Papilledema Secondary to Recombinant Human Growth Hormone Treatment

Article information

J Korean Ophthalmol Soc. 2022;63(8):735-739
Publication date (electronic) : 2022 August 15
doi : https://doi.org/10.3341/jkos.2022.63.8.735
Department of Ophthalmology, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
서현, 신선영, 박신혜
가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 안과학교실
Address reprint requests to Shin Hae Park, MD, PhD Department of Ophthalmology, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, #222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea Tel: 82-2-2258-6204, Fax: 82-2-599-7405 E-mail: vaccine@catholic.ac.kr
Received 2022 April 22; Revised 2022 May 17; Accepted 2022 July 15.

Abstract

목적

성장호르몬 치료를 받던 소아에서 발생한 특발두개내압상승 1예를 보고하고자 한다.

증례요약

11세 여아가 내원 6주 전 발생한 양안 시야흐림을 주소로 내원하였다. 3개월 전부터 저신장으로 성장호르몬 치료를 받고 있었고 체질량지수 정상, 다른 질환 및 가족력은 없었다. 양안 교정시력 20/25이었고 전안부검사상 이상 소견이 관찰되지 않았으나 안저에서 양안의 시신경유두부종 및 출혈이 관찰되고 시야검사에서 생리적 암점이 확대되어 있었다. 뇌 자기공명영상을 포함한 영상 검사에서 뇌압상승과 연관된 이상 소견이 관찰되지 않았고 요추천자 개방압이 26 cmH2O로 상승되어 특발두개내압상승으로 진단, 성장호르몬 치료와의 연관성을 의심해 즉시 성장호르몬 치료를 중단하고 아세타졸아마이드 경구 치료를 시행하였다. 4주 후 시신경유두부종이 호전 양상을 보였으며, 2년 후 안저 및 시야검사 모두 정상 소견이었다.

결론

성장호르몬과 관련해 이차적으로 발생하는 특발두개내압상승은 빈도는 드물지만 심각한 시력상실을 유발할 수 있어 안과의사들은 이에 대해 잘 숙지하여야 한다. 성장호르몬 치료를 받던 중 시력저하나 두통을 호소하는 아이들에서는 즉시 철저한 신경안과적 평가를 시행하여야 한다.

Trans Abstract

Purpose

To report a child with idiopathic intracranial hypertension secondary to recombinant human growth hormone treatment.

Case summary

An 11-year-old girl presented with blurred vision in both eyes starting 6 weeks earlier. She did not have any underlying disease and her body mass index was normal. She had started recombinant human growth hormone injections for idiopathic short stature 3 months earlier. The best corrected visual acuity was 20/25 in both eyes. Fundoscopy revealed bilateral disc edema with peripapillary hemorrhage and increased tortuosity of the retinal vessels. Bilateral enlargement of the blind spot was found on automated visual field examination. Magnetic resonance imaging and venography of the brain showed no evidence of structural or vascular lesions related to increased intracranial pressure. A lumbar puncture showed an elevated opening pressure of 26 cmH2O with normal cerebrospinal fluid constituents. She was diagnosed with growth hormone-related idiopathic intracranial hypertension and it was recommended that the growth hormone injection be discontinued and oral acetazolamide started. After 4 weeks of treatment, the optic disc edema and visual field defect improved. At the 2-year follow-up, she had a normal visual field with a normal optic nerve in both eyes.

Conclusions

Ophthalmologists should be aware of the clinical features and treatment of idiopathic intracranial hypertension secondary to recombinant human growth hormone treatment, which is a very rare, vision-threatening complication. Complete neuro-ophthalmological examinations should be performed immediately in children complaining of visual disturbances or headache during treatment with recombinant human growth hormone.

성장호르몬 치료는 성장호르몬 결핍증 또는 기타 다양한 원인에 의한 저신장을 치료할 수 있는 가장 효과적인 약물이다. 1979년 유전공합기법이 발달하면서 재조합 성장호르몬이 처음 개발되고, 1985년 처음 임상에서 사용되기 시작하면서 성장호르몬 치료의 공급 제한이 없어지고 전형적인 적응증이었던 성장호르몬 결핍증뿐만 아니라 터너증후군, 만성 신부전증과 같은 저신장을 동반하는 다양한 질환들까지 성장호르몬 치료의 적응증이 확대되었다. 또한 성장 장애를 유발하는 여러 질환들의 생존율이 높아지고, 사회경제적 여건이 호전되면서 저신장 치료에 대한 관심이 높아지면서 병적 저신장에 해당하지 않는 소아에까지 성장호르몬 치료가 더 널리 사용되고 있다[1]. 국내에서도 2000년대 초부터 성장호르몬 치료가 많이 사용되기 시작하였고 주 6-7회 0.14 IU/kg/day 용량의 성장호르몬을 투여하는 용법이 정립되어 현재까지 성장호르몬 치료의 기준이 되고 있다[2].

이처럼 성장호르몬 치료 범위가 점차 증가하면서 성장호르몬 제제의 안정성과 관련하여 관심도가 높아지고 여러 이상 반응이 보고되고 있다. 가장 흔하게는 내분비계 이상인 갑상선 호르몬 변화, 당 대사 이상, 여성형 유방 등이 나타나며 대퇴골두골단분리증, 특발두개내압상승과 같은 부작용도 드물게 보고되고 있다. 이러한 부작용은 프라더-빌리증후군(Prader-Willi syndrome)처럼 유전적 결함이 있는 경우나 비만, 또는 성장호르몬 치료 용량이 과다한 경우 더 많이 발생하는 것으로 알려졌다[1-3]. 이 중 안과적 관련성이 있는 부작용으로 양안의 시신경유두부종이 동반되는 특발두개내압상승(Idiopathic intracranial hypertension)이 있다. 특발두개내압상승은 두개내압의 상승이 있으나 임상적, 실험실적 또는 영상검사 등에서 수두증, 종양, 구조적 또는 혈관 이상과 같은 원인이 확인되지 않는 경우를 말한다[4,5]. 성장호르몬 치료에 의해 발생하는 특발두개내압상승은 1992년 해외에서 처음보고 되었으며 환자가 소아인만큼 증상은 무증상부터 전형적인 두개내압상승의 증상인 두통, 오심, 구토가 나타나는 경우까지 다양했으나 모든 환자에서 시신경유두부종이 동반되었다는 특징이 있다[6,7]. 대개 성장호르몬 치료 시작 3개월 이내에 나타나는 경우가 흔하며 성장호르몬 치료를 중단한 뒤에는 대부분의 환자에서 증상과 시신경유두부종이 모두 호전되었지만, 증상이 호전된 이후라도 다시 성장호르몬 치료를 재개하는 경우 특발두개 내압상승이 재발하는 경우도 있었고 이로 인해 실명하는 증례도 있는 만큼 이에 대해 잘 숙지하고 있어야 한다[6-9]. 국내에서도 저신장으로 성장호르몬 치료를 받는 아이들이 점차 늘어나고 있어 성장호르몬과 연관되어 발생하는 안과적 합병증인 특발두개내압상승 및 양안의 시신경유두부종에 대해 인식하고 다양한 연구가 필요하다. 본 증례의 환아는 안저검사 및 시야검사를 포함한 안과적 평가에 더불어 뇌 영상검사, 척추천자 등 신경학적 평가가 함께 이루어진 국내 첫 증례로, 이에 본 저자는 상기 증례를 기존 해외의 증례에 대한 고찰과 더불어 보고하고자 한다.

증례보고

11세 여아가 내원 6주 전부터 발생한 양안의 시야흐림을 주소로 내원하였다. 3개월 전부터 특발성 저신장으로 본원 소아청소년과에서 재조합 성장호르몬(Saizen®; Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA)을 피하주사로 주 6회 5 IU/day의 일반적인 용량으로 치료받고 있었다. 체질량지수는 19.06 kg/m2로 정상이었으며 기타 앓고 있는 다른 전신 혹은 안과 질환, 약제 복용력, 가족력은 없었다.

내원 당시 양안 굴절력은 우안 -1.25구면디옵터, 좌안 -1.75구면디옵터, 교정시력은 양안 20/25까지 확인되어 시력 저하는 뚜렷하지 않았다. 안압 및 색각은 정상이고 전안부 검사에서는 특이 소견이 관찰되지 않았으나, 안저검사에서 양안의 시신경유두부종과 시신경주변의 출혈이 함께 관찰되었으며 시야검사에서 양안 모두 생리적 암점이 확대되어 있었다(Fig. 1A). 추가 문진에서 경도의 두통 및 우측의 이명을 호소하였다. 이에 두개내압상승을 의심하고 두개내압상승과 연관될 수 있는 해부학적 질환을 일차적으로 감별하기 위해 영상검사를 시행하였다. 뇌 자기공명영상 및 자기공명정맥조영술에서 수두증, 종양, 구조적 또는 혈관 병변 등 두개내압상승을 유발할만한 특이 소견 보이지 않아(Fig. 2) 요추천자를 통한 뇌척수액 검사를 시행하였다. 요추천자 당시 개방압이 26 cmH2O로 상승되어 있었으며 뇌척수액검사는 감염 등의 소견 없이 모두 정상이었다. 검사 결과를 종합하여 환아는 특발두개내압상승으로 진단하고, 환아의 나이 및 체질량지수가 정상인 점, 뇌압 상승을 유발할만한 다른 약제 사용이 없었던 점 등을 고려하여 투약중인 재조합 성장호르몬과의 관련성을 의심하여 즉시 성장호르몬 치료를 중단하였고 두개내압을 낮추기 위해 이뇨제(아세타졸아마이드 250 mg)를 증상이 모두 호전될 때까지 4주간 경구 투여하였다.

Figure 1.

Ocular features in 11-year-old girl who received recombinant human growth hormone for 6 weeks. (A) At the first exam, fundus photographs showed bilateral disc edema with peripapillary hemorrhage and increased tortuosity of the retinal vessels. Bilateral enlargement of blind spot was found on automated visual field examination. (B) At the 4-week follow up examination, the optic disc edema and visual field defect substantially improved after cessation of recombinant human growth hormone. (C) Two-year follow up examinations confirmed normal visual field with normal optic nerves in both eyes.

Figure 2.

(A) Brain magnetic resonance imaging and (B) brain magnetic resonance venography did not show any evidence of hydrocephalus, mass, structural or vascular lesion related to increased intracranial pressure.

성장호르몬 치료 중단 4주째, 최대교정시력은 우안 20/25, 좌안 25/25로 측정되었으며 안저검사상 양안의 시신경부종이 감소되고 있음을 확인하였고, 시야검사에서도 생리적 암점 확대 소견이 호전되었다(Fig. 1B). 이후 성장호르몬 치료는 계속 중단한 상태로 6개월 간격으로 안과적으로 경과 관찰하였으며 치료 중단 후 2년째 양안 교정시력은 정상이며, 시신경 및 시야검사 모두 정상 소견이었다(Fig. 1C).

고 찰

1985년 재조합 성장호르몬이 개발되어 임상에서 사용되기 시작하면서 성장호르몬 치료가 점차 보편화되고 있다. 특히 최근에는 키에 대한 관심이 증가하면서 병적인 저신장에 해당하지 않는 소아에서도 성장호르몬 치료가 적용되고 있는 만큼, 성장호르몬 치료의 안정성 및 이상 반응에 대해서도 잘 숙지하고 있어야 하며 소아 환자를 진료하는 안과의사 역시 성장호르몬 치료에서 발생할 수 있는 안과 관련 합병증에 대해 인지하여야 한다.

성장호르몬 치료와 관련된 안과적 이상 반응으로 성장호르몬에 의해 두개내압이 상승하면서 발생하는 시신경유두부종이 있다. 해외에서는 1992년 처음 보고된 이후로 드물지만 몇 차례 특발두개내압상승에 대한 증례보고가 있었다. 현재까지의 보고들을 종합하면, 성장호르몬 치료로 인해 발생하는 특발두개내압상승은 1,000명 중 약 1.2명의 빈도로 매우 드물지만, 진단이 늦고 적절한 치료가 되지 않는 경우 시신경이 위축되고 비가역적인 시력 저하를 일으킬 수 있다. 두개내압상승이 확인된 이후에도 성장호르몬 치료를 중단하지 않았던 환아 중에는 우안이 실명한 증례보고도 있는 만큼 그 심각성 면에서 임상적으로 중요한 부작용이다[6-9].

특발두개내압상승은 성장호르몬 치료 시작 후 보통 12주 이내에 발생하나 치료 시작 후 5년까지 발생한 보고가 있어 치료 초기부터 지속적으로 이에 대한 주의가 필요하다. 성장호르몬 치료가 두개내압상승을 유발하는 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 맥락막신경총에서 인슐린유사성장인자-1과 관련된 뇌척수액 생성을 증가시킴으로써 두개내압을 상승시키는 것으로 생각되고 있다[10]. 위험 요인으로는 유전적 이상, 비만과 고용량 성장호르몬 치료가 제시되었으며 주로 성장호르몬 치료 시작 용량이 고용량인 경우 혹은 급격히 용량을 높인 환아에서 발생하는 경향이 있지만 아직 특발두개내압상승을 일으키는 특정 용량이 정확히 밝혀진 것은 아니다. 그러므로 신부전을 동반하거나 터너증후군, 프라더-빌리증후군 등 염색체 이상이 있는 환아에서는 성장호르몬을 투여할 때 더욱 안과/신경과적 주의를 요한다[11].

특발두개내압상승이 진단되면 성장호르몬 치료 용량을 줄이거나 중단해야만 하며 이를 위해 기존 성장호르몬 치료를 진행하던 소아청소년과와 긴밀한 협진이 필요하다. 중증의 시신경유두부종이 확인되면 영구적 시력 저하를 유발할 위험성이 있으므로 아세타졸아마이드, 토피라메이트, 푸로세마이드 등의 경구 약제를 이용한 적극적인 약물 치료를 시행해야 한다. 두개내압상승이 오랫동안 지속되면 비가역적인 시력 저하를 일으킬 수 있으나, 늦지 않게 발견하여 성장호르몬 치료를 중단하고 적절한 두개내압 하강 치료를 병행하면 대부분의 경우 비교적 예후가 좋다.

그러나 소아에서 두개내압상승이 발생한 경우에는 대표적인 증상인 두통, 시력 저하를 호소할 수 있고 이명이나 뒷목이 뻣뻣한 증상을 호소하기도 하나 성인과 달리 아무런 증상을 호소하지 않는 경우도 많아 발견이 늦고 치료가 늦어지는 경우도 많다[1,8,9]. 2020년 독일에서 전향적으로 성장호르몬 치료를 받는 소아 289명을 대상으로 시신경유두부종의 발생을 관찰한 연구가 발표되었는데 시신경유두부종이 발생한 5명은 모두 특별한 증상을 호소하지 않았으며[9], 이에 근거하여 저자들은 성장호르몬 치료를 받는 환아에서 특별한 증상을 호소하지 않더라도 선제적인 안과 검진을 받을 것을 권장하였다[9]. 성장호르몬 치료를 받는 환아의 안과적 검진에 대한 가이드라인은 아직 마련되지 않았으나 이러한 연구 결과와 임상 증상을 고려하였을 때 관련된 증상이 발생하면 즉시 안저검사를 포함한 안과적 검진이 필요하며, 고위험군이나 증상의 표현이 더딘 어린 환아인 경우에는 증상이 없더라도 적극적인 안과적인 검진이 필요할 것으로 생각된다.

이번 증례에서는 특발성 저신장으로 인해 성장호르몬 치료를 받은 11세 여아에서 치료 시작 6주경 시야흐림을 호소하여 진단된 양안 시신경유두부종과 동반된 두개내압상승을 경험하였다. 체질량지수가 정상이며, 신장 기능이 정상이고 다른 염색체 이상이 없는 등 별다른 위험 인자가 없음에도 불구하고 일반적인 용량의 성장호르몬 치료 과정에서 뇌압상승이 발생한 증례였다. 첫 진단 당시 시신경주변 출혈이 동반된 중등도의 시신경부종이 관찰되었음에도 불구하고 교정시력이 20/25까지 확인되어, 안저를 제대로 확인하지 않고 시야검사를 하지 않았다면 단순한 근시로 인한 시력 저하라고 오인하여 진단이 지연되었을 수 있다. 두개내압상승이 진단된 직후 성장호르몬 치료를 중단하고 적극적 약물 치료를 통해 시신경부종이 호전되고 이후 경과 관찰에서 2년 후까지 시력 및 시야결손은 모두 호전되었으며 별다른 후유증이 남지 않았다.

따라서 성장호르몬 치료를 받는 환아가 시야흐림 등 안과적 증상을 호소하는 경우, 두통 등의 일반적인 신경학적 증상이 없더라도 안저검사를 시행하여 시신경유두부종이 있는지 여부를 확인하여야 하며, 시신경유두부종이 확인된 경우 즉시 성장호르몬 치료를 중단함과 동시에 두개내압상승에 대한 적절한 안과적, 신경학적 평가를 시행하여야 한다. 국내에서도 성장호르몬 치료를 받는 어린이가 점차 많아지고 있는 만큼 이로 인한 이상 반응으로 특발두개내압 상승과 연관된 안과적인 증상, 검사, 치료 방침에 대해서 잘 숙지하고 있어야 하겠다.

Notes

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Acknowledgements

This study was supported by the Department of Ophthalmology, College of Medicine, Catholic University of Korea, Man-Soo Kim Research Fund, 2022.

References

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11. Obinata K, Kamata A, Kinoshita K, et al. Prolonged intracranial hypertension after recombinant growth hormone therapy due to impaired CSF absorption. Clin Pediatr Endocrinol 2010;19:39–44.

Biography

서 현 / Hyun Suh

가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 안과학교실

Department of Ophthalmology, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea

Article information Continued

Figure 1.

Ocular features in 11-year-old girl who received recombinant human growth hormone for 6 weeks. (A) At the first exam, fundus photographs showed bilateral disc edema with peripapillary hemorrhage and increased tortuosity of the retinal vessels. Bilateral enlargement of blind spot was found on automated visual field examination. (B) At the 4-week follow up examination, the optic disc edema and visual field defect substantially improved after cessation of recombinant human growth hormone. (C) Two-year follow up examinations confirmed normal visual field with normal optic nerves in both eyes.

Figure 2.

(A) Brain magnetic resonance imaging and (B) brain magnetic resonance venography did not show any evidence of hydrocephalus, mass, structural or vascular lesion related to increased intracranial pressure.