J Korean Ophthalmol Soc > Volume 63(6); 2022 > Article
애플리버셉트에 반응이 제한적인 습성나이관련황반변성에서 애플리버셉트 베바시주맙 교차투여 결과

국문초록

목적

2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 습성나이관련황반변성 환자를 대상으로 애플리버셉트와 베바시주맙 교차투여의 효과를 분석하고자 한다.

대상과 방법

본 후향적 연구는 2개월 간격 애플리버셉트 주사에도 불구하고 망막하액 혹은 망막내액이 완전히 소실되지 않는 습성 나이관련황반변성의 치료를 위해 애플리버셉트-베바시주맙 1개월 간격의 교차투여를 시행받은 환자를 대상으로 시행되었다. 교차투여 직전의 시력과 중심망막두께를 최종 교차투여 후의 값과 서로 비교하였다. 교차투여 전 및 최종 교차투여 후 망막하액 혹은 망막내액이 관찰되는 빈도를 추가적으로 확인하였다.

결과

전체 18명을 대상으로 연구를 시행하였다. 진단 시부터 교차투여 전까지의 기간은 평균 37.9 ± 18.8개월이었으며, 평균 3.1 ± 2.2회의 교차투여가 시행되었다. 최대교정시력은 교차투여 전 평균 0.45 ± 0.28에서 교차투여 후 평균 0.36 ± 0.23으로 유의하게 호전되었다(p=0.036). 중심망막두께의 경우 교차투여 전 평균 440.3 ± 122.9 μm에서 교차투여 후 평균 317.7 ± 103.5 μm로 유의하게 감소하였다(p=0.001). 망막하액과 망막내액은 교차투여 전 각각 94.4%, 55.6%에서 관찰되었으며, 교차투여 후 각각 22.2%, 11.1%에서 관찰되었다.

결론

2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 습성나이관련황반변성에서 애플리버셉트-베바시주맙 1개월 간격의 교차투여는 망막하액/망막내액의 소실에 좋은 효과를 보였으며, 유용한 치료 방안 중 하나로 이용될 수 있을 것으로 생각된다.

ABSTRACT

Purpose

To investigate the efficacy of aflibercept-bevacizumab alternate dosing (AD) in neovascular age-related macular degeneration (AMD) with a limited response to bimonthly aflibercept injections.

Methods

This retrospective study included patients given aflibercept-bevacizumab AD to treat neovascular AMD with bevacizumab given every alternate month between bimonthly aflibercept injections when they had a limited response to bimonthly aflibercept alone. The best-corrected visual acuity (BCVA) and central retinal thickness (CRT) were compared before AD and after the last AD. The incidence of subretinal fluid (SRF) and intraretinal fluid (IRF) before and after AD was also examined.

Results

The study included 18 patients. The mean period between the diagnosis and AD was 37.9 ± 18.8 months and a mean of 3.1 ± 2.2 ADs were performed. The BCVA improved significantly from 0.45 ± 0.28 before AD to 0.36 ± 0.23 after AD (p = 0.036). The CRT decreased significantly from 440.3 ± 122.9 μm before AD to 317.7 ± 103.5 after AD (p = 0.001). The SRF was present in 94.4% and IRF in 55.6% before AD and in 22.2% and 11.1%, respectively, after AD.

Conclusions

Aflibercept-bevacizumab AD was effective at resolving SRF/IRF in neovascular AMD with a limited response to bimonthly aflibercept injections and should be a useful treatment option.

애플리버셉트(aflibercept)는 습성 나이관련황반변성의 치료에 매우 효과적인 약제이다. 기존의 임상시험 결과에 따르면 지속적인 애플리버셉트 주사를 통해 장기간 시력을 유지, 호전시킬 수 있는 것으로 나타났으며[1,2], 이러한 약제의 효과는 결절맥락막혈관병증에서도 유효한 것으로 확인되었다[3]. 그러나 일부 환자에서는 애플리버셉트 치료에 대한 반응이 제한적일 수 있는 것으로 알려져 있다[4-8].
이러한 경우 라니비주맙(ranibizumab)이나 브롤루시주맙(brolucizumab)으로 교체투여 하는 방법을 생각해 볼 수 있으나 애플리버셉트에서 라니비주맙으로의 교체투여의 경우 그 효과가 제한적이라는 보고가 있으며[9,10], 브롤루시주맙의 경우 안내 염증 발생의 빈도가 상대적으로 높다는 단점이 있다[11]. 애플리버셉트를 1개월 간격으로 투여하는 것도 한 방안이 될 수 있으나[3,12] 건강보험급여 적용이 어려운 경우에는 환자의 재정적 부담이 커지는 문제가 발생하기에 많은 환자를 대상으로 널리 이용하기는 어려울 수 있다.
애플리버셉트와 베바시주맙(bevacizumab)을 1개월 간격으로 교차투여하는 방법은 애플리버셉트를 매달 투여하는 방법에 비해서는 그 효과가 다소 떨어질 수 있다. 그러나 건강보험급여 적용을 받기 어려운 경우 주사 치료에 상대적으로 약가가 저렴한 베바시주맙을 이용함으로써 환자의 부담을 줄여줄 수 있다는 확실한 장점이 있기에 이는 실제 임상에서 2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 경우 이용해 볼 수 있는 유용한 방안 중 하나로 생각된다. 그러나 현재까지 상기 방식으로 치료한 결과에 대해서는 잘 알려져 있지 않아 추가적인 연구가 필요한 상태이다.
본 연구에서는 2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 습성 나이관련황반변성 환자를 대상으로 애플리버셉트와 베바시주맙 1개월 간격 교차투여의 효과를 분석하고 이를 보고하고자 한다.

대상과 방법

본 후향적 연구는 단일 기관에서 헬싱키 선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim’s Eye Hospital IRB #2022-01-019). 습성나이관련황반변성으로 진단되어 애플리버셉트 치료를 시행받던 중 애플리버셉트에 반응이 제한적인 것으로 판명되어 2020년 1월부터 2021년 10월 사이에 1개월 간격으로 애플리버셉트와 베바시주맙 교차투여를 시행받은 환자를 대상으로 연구를 시행하였다. 교차투여 시작 후 2개월 이상 추적 관찰된 경우만을 연구에 포함하였다.
연구에 포함된 모든 환자들은 진단 시 안저검사와 형광안저혈관조영검사를 시행받았으며, 의사의 판단에 따라 추가적인 인도사이아닌그린 혈관조영술검사를 시행받았다. 혈관신생의 종류는 인도사이아닌그린 혈관조영술 결과 바탕으로 분류하였다. 분지혈관망과 결절 모양 과형광병변이 발견되는 경우 결절맥락막혈관병증으로 분류하였으며[13], 빛간섭단층촬영에서 망막내고반사병변이 관찰되고, 혈관조영술 상 상기 부위에 과형광 소견이 관찰되는 경우 망막혈관종증식으로 분류하였다[14]. 이러한 소견이 없는 경우에는 전형적 습성나이관련황반변성으로 분류하였다.
습성나이관련황반변성 진단 직후에는 1개월 간격 3회 라니비주맙 혹은 애플리버셉트 주사를 시행받았다. 이후 경과 관찰 기간 동안 재발할 때에만 주사를 시행하는 As-needed 방식[15]으로 치료를 시행받았는데, 일부에서는 의사의 판단에 따라 재발 여부와 관계없이 지속적으로 주사 하는 treat-and-extend 방식[16]으로 치료 방침을 변경하기도 하였다. 진단 직후 라니비주맙 주사를 시행받은 환자들 중 추적 관찰 기간 동안 라니비주맙에 효과가 제한적인 것으로 판단된 경우 애플리버셉트로의 교체투여를 시행하였다. 모든 치료는 한 명의 숙련된 전문의가 시행하였다.
치료 중 2개월 간격으로 최소 2회 연속 애플리버셉트 투여 후 2개월 시점에 검진하였을 때, 망막내액 혹은 망막하액이 지속되면서 중심망막두께가 300 μm 이하로 감소하지 않는 경우 애플리버셉트 치료에 대한 반응이 제한적인 것으로 판단하였다. 제한적 반응을 평가하는 데 있어서 시력은 따로 고려하지 않았다. 이러한 경우 환자와 향후 치료 방침에 대해 충분히 상의하였으며, 환자가 동의하는 경우 1개월 간격으로 애플리버셉트와 베바시주맙을 교차투여하는 방식으로 치료 방식을 변경하였다. 이러한 교차투여는 최소 4개월(애플리버셉트 및 베바시주맙 각 2회 주사)에서 8개월(애플리버셉트 및 베바시주맙 각 4회 주사)까지 시행되었는데, 일부 환자에서는 의사의 판단에 따라 다시 애플리버셉트 2개월 간격 주사로 치료 방침을 다시 변경하였다. 애플리버셉트 치료에 대한 반응이 제한적인 것으로 나타났으나 환자가 교차투여에 동의하지 않은 경우 애플리버셉트만을 이용한 치료를 지속하였다.
모든 환자를 대상으로 다음과 같은 정보를 수집하였다: 나이, 성별, 당뇨, 고혈압, 혈관신생의 종류, 교차투여 시점까지의 기간, 교차투여 시점의 최대교정시력과 중심망막두께 및 빛간섭단층촬영 상의 망막내액/망막하액 유무, 교차 투여 전까지의 애플리버셉트 주사 횟수, 전체 추적 관찰 기간, 첫 교차투여(애플리버셉트 주사 1개월 후 베바시주맙 주사) 후 1개월 시점의 최대교정시력과 중심망막두께 및 빛간섭단층촬영 상의 망막내액/망막하액 유무, 마지막 교차 투여 후 1개월 시점의 최대교정시력과 중심망막두께 및 빛간섭단층촬영 상의 망막내액/망막하액 유무, 첫 교차투여 시 애플리버셉트 주사 후 1개월 시점의 중심망막두께. 교차 투여를 중단하고 다시 2개월 간격 애플리버셉트 주사를 시행받은 환자들의 경우 애플리버셉트 주사 후 2개월 시점의 최대교정시력과 중심망막두께 및 빛간섭단층촬영 상의 망막내액/망막하액 유무를 추가적으로 확인하였다.
교차투여 시점에 측정된 최대교정시력과 중심망막두께를 첫 교차투여 후 1개월 시점에 측정된 값 및 마지막 교차투여 후의 값과 서로 비교하였으며, 망막내액과 망막하액이 관찰되는 비율 역시 서로 비교하였다. 또한 교차투여 후 1개월 시점에 logarithm of minimum angle or resolution (logMAR) 시력이 0.2 이상 호전되거나 중심망막두께가 300 μm 이하로 감소한 비율을 확인하였다. 교차투여 후 1개월 시점은 애플리버셉트 주사와 베바시주맙 주사가 완료된 후 1개월 시점(베바시주맙 주사 후 1개월)으로 정의하였다. 교차투여를 중단하고 다시 2개월 간격 애플리버셉트 주사를 시행받은환자들의 경우 애플리버셉트 1회 추가 주사 후 2개월 시점에 망막하액 혹은 망막내액의 재발 여부를 확인하였다.
첫 교차투여 후 망막내액과 망막하액의 완전한 소실 여부를 예측할 수 있는 인자를 확인하기 위해 완전히 소실된 경우를 완전소실군, 그렇지 않은 경우를 비소실군으로 구분하였으며, 다음 인자를 이용한 회귀분석을 시행하였다: 나이, 성별, 교차투여 시점까지의 기간, 교차투여 전까지의 전체 항혈관내피성장인자 주사 횟수, 교차투여 전까지의 2개월 간격 애플리버셉트 주사 횟수, 교차투여 시점의 최대교정시력과 중심망막두께, 교차투여 시점의 망막하액 및 망막하액 유무.
통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 12.0 for Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하였다. 시력은 logMAR 값을 이용하여 분석하였다. 서로 다른 세 시점 사이의 비교에는 Friedman test를 이용하였으며, 세 시점 중 두 시점 사이의 비교에는 Wilcoxon signed ranks test를 이용하였다. 상기 두 시점 비교에서 총 3회 비교가 이루어진다는 점을 고려하여 Bonferroni’s method를 통해 두 시점별 비교에서 도출된 p-value에 × 3을 시행하였다. 서로 다른 두 군 사이의 비교에는 Wilcoxon signed ranks test 혹은 Fisher’s exact test를 이용하였다. 회귀분석에는 binary logistic regression을 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.

결 과

전체 18안(18명)을 대상으로 연구를 시행하였으며, 환자의 평균 연령은 73.7 ± 9.8세였다(Table 1). 혈관신생의 종류는 전형적 습성나이관련황반변성이 7안, 결절맥락막혈관병증이 8안, 망막혈관종증식이 2안이었으며, 나머지 1안의 경우 인도사이아닌그린 혈관조영술을 시행하지 않아 정확한 혈관신생의 종류를 확인할 수 없었다. 진단 시부터 교차 투여 전까지의 기간은 평균 37.9 ± 18.8개월이었으며, 상기 기간 동안 평균 15.3 ± 6.6회의 항혈관내피성장인자 주사가 시행되었다. 1안의 경우 유리체출혈의 제거를 위한 유리체절제술을 추가로 시행받았다. 교차투여 시행 직전 평균 3.4 ± 1.7회의 2개월 간격 애플리버셉트 주사가 시행되었으나 망막하액 혹은 망막내액이 완전히 소실되지 않아 교차투여가 시행되었다. 교차투여는 평균 3.1 ± 2.2회 시행되었는데, 4안의 경우 1회의 교차투여만 시행되었으며, 나머지 14안의 경우 2회 이상의 교차투여가 시행되었다.
최초 교차투여 전 측정된 logMAR 최대교정시력은 0.45 ± 0.28, 1회 교차투여 후 0.39 ± 0.26, 최종 교차투여 후 평균 0.36 ± 0.23이었다(Fig. 1A). 세 시점에 측정된 값 사이에는 유의한 차이가 있었는데(p=0.013), 교차투여 전의 시력과 비교하여 1회 교차투여 후(p=0.033) 및 최종 교차투여 후(p=0.036)의 시력은 유의하게 호전된 값을 보였다. 교차 투여 전과 비교하였을 때, 최종 교차투여 후 logMAR 0.2 이상의 시력 호전이 나타난 경우는 3안(16.7%)이었으며, logMAR 0.2 미만의 시력 호전이 나타난 경우는 6안(33.3%)이었다(Table 2). 중심망막두께의 경우 최초 교차투여 전 440.3 ± 122.9 μm, 1회 교차투여 후 343.6 ± 116.7 μm, 최종 교차투여 후도 317.7 ± 103.5 μm로 측정되었다(Fig. 1B). 세 시점에 측정된 값 사이에는 유의한 차이가 있었는데(p<0.001), 1회 교차투여 후(p=0.003) 및 최종 교차 투여 후(p=0.001)의 중심망막두께는 교차투여 전에 비해 유의하게 감소하였다. 교차투여 전과 비교하였을 때, 최종 교차투여 후 9안(50.0%)에서는 100 μm 이상의 두께 감소가 나타났으며, 8안(44.4%)에서는 100 μm 미만의 감소가 나타났다. 나머지 1안(5.6%)의 경우 두께가 증가한 결과를 보였다(Table 2). 첫 교차투여 시 애플리버셉트 주사 후 1개월 시점에 측정된 중심망막두께는 333.8 ± 12.6 μm였다.
빛간섭단층촬영에서 망막하액과 망막내액이 관찰된 경우는 교차투여 전 각각 17안(94.4%), 10안(55.6%)이었으며, 첫번째 교차투여 후에는 각각 6안(33.3%), 4안(22.2%), 최종 교차투여 후에는 각각 4안(22.2%), 2안(11.1%)이었다 (Fig. 2). 교차투여 전 18안 모두에서 망막하액 혹은 망막내액이 관찰되었는데, 1차 교차투여 후 11안(61.1%)에서 망막하액과 망막내액이 완전히 소실되었으며, 최종 교차투여 후에는 14안(77.8%)에서 완전히 소실된 결과를 보였다. 3안의 경우 첫 교차투여 후에는 망막하액이나 망막내액이 완전히 소실되지 않았으나 추가적인 교차투여 후 완전한 소실을 보인 경우였다(Fig. 3).
교차투여 중 망막하액과 망막내액이 완전히 소실된 14안 중 7안에서는 다시 2개월 간격 애플리버셉트 주사치료로 치료 방침이 변경되었는데, 이들 중 2안(28.6%)의 경우 애플리버셉트 1회 주사 후 2개월 시점에 망막하액이나 망막내액이 재발하지 않았으나 나머지 5안(71.4%)의 경우에는 재발하는 결과를 보였다(Fig. 4). 재발하지 않은 2안 중 1안의 경우 6개월 동안 지속적으로 2개월 간격 애플리버셉트 주사가 시행되었으며, 상기 기간 동안 망막하액이나 망막내액의 재발은 관찰되지 않았다. 나머지 1안의 경우 애플리버셉트 주사 후 2개월 시점까지만 추적 관찰되어 이후의 경과는 확인할 수 없었다. 연구 기간 중 망막박리나 안내염과 같은 합병증은 없었다.
완전소실군과 비소실군 사이의 비교에서 나이(p=0.612), 성별(p=0.732), 교차투여 시점까지의 기간(p=0.687), 교차투여 전까지의 전체 항혈관내피성장인자 주사 횟수(p=0.456), 교차투여 전까지의 2개월 간격 애플리버셉트 주사 횟수(p=0.194), 교차투여 시점의 최대교정시력(p=0.070)과 중심 망막두께(p=0.778), 교차투여 시점의 망막하액(p=0.197) 및 망막내액(p=0.914) 유무는 모두 첫 교차투여 후 망막하액과 망막내액의 완전한 소실과 연관되지 않은 것으로 나타났다(Table 3).

고 찰

애플리버셉트는 혈관내피성장인자 A와 B 그리고 태반성 장인자(placental growth factor)를 억제할 수 있는 약제이 다. 기존 연구에 따르면 애플리버셉트는 혈관내피성장인자에 대한 결합력이 라니비주맙에 비해 더 강한 결과를 보였으며[17], 작용시간 역시 더 긴 것으로 나타났다[18].
애플리버셉트와 라니비주맙의 효과를 비교한 VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD (VIEW) 연구에서는 매달 라니비주맙을 주사한 군과 첫 3회는 매달 주사, 이후에는 2개월마다 애플리버셉트를 주사한 군 사이에 유의한 시력과 망막두께의 차이가 없는 것으로 나타났다[1]. 이와 같은 연구 결과 애플리버셉트는 최초 3회 주사를 제외하면 2개월 간격으로 투여해도 좋은 효과를 낼 수 있는 약제로 소개되었다.
애플리버셉트를 매달 주사하는 방법은 애플리버셉트 2개월 간격 주사에 반응이 제한적인 환자에서 시도해볼 수 있는 방법이다. VIEW 연구에서 애플리버셉트를 매달 주사하는 것과 2개월 간격으로 주사하는 것 사이에 치료 결과의 유의한 차이는 없었으나 시력과 망막두께 변동성의 경우 매달 주사군에서 약간 더 적은 폭으로 나타나는 경향을 확인할 수 있었다[1]. 또한 결절맥락막혈관병증에서 애플리버셉트 치료를 시행한 Aflibercept in Polypoidal Choroidal Vasculopathy (PLANET) 연구에서는 8주 간격의 애플리버셉트 주사 중 제한적인 반응이 나타나는 경우 4주 간격으로 투여 간격을 단축하는 방식을 적용한 바 있다[3]. Muftuoglu et al [12]은 2개월 간격 애플리버셉트 주사에 효과가 제한적인 환자를 대상으로 매달 주사를 시행하였으며, 그 결과 뚜렷한 해부학적인 호전이 나타났으나 시력의 경우 큰 차이가 없었다고 보고하였다.
애플리버셉트는 과거 2개월 간격 주사로 국내 허가를 획득하였으나 최근 허가 기준의 변경에 따라 1개월 간격의 주사도 가능한 상태이다. 그러나 2개월 이내 간격으로 투여 하는 경우 선택적으로 건강보험급여 적용을 받게 되는데, 애플리버셉트의 약가가 2022년 기준 732,800원으로 상당한 고가라는 점을 고려하였을 때, 비급여 투여의 경우 환자 재정적 부담이 크게 상승하게 된다는 문제가 있다. 환자의 부담을 최소화하면서도 혈관내피성장인자를 지속적으로 억제하기 위해 매달 주사가 필요한 경우 2개월 간격 애플리버셉트 주사 사이에 약가가 상대적으로 저렴한 베바시주맙 주사를 시행하는 방법은 유용할 수 있다.
과거 연구들에서 베바시주맙은 애플리버셉트에 비해 전반적으로 효과가 떨어지는 경향이 있었으나 그 차이가 통계적으로 유의한 정도는 아니었다[19]. 그러나 베바시주맙에 효과가 제한적인 습성 나이관련황반변성에서 애플리버셉트로 교체투여 하는 경우 일부에서는 뚜렷하게 더 나은 효과를 보였다는 연구들[20]이 다수 존재하는 반면 애플리버셉트에 반응이 제한적인 경우 베바시주맙으로의 교체투여가 효과적이었다는 뚜렷한 증거는 없어 난치성 습성 나이관련 황반변성에서 베바시주맙의 효과가 애플리버셉트에 비해 열등할 가능성을 배제할 수 없는 상태이다. 다만 베바시주맙의 경우 그 비용이 타 약제에 비해 상당히 저렴하여 비용-효과 측면에서는 상당히 우수한 약제인데[21], 본 연구에서 베바시주맙을 이용한 이유도 이러한 비용-효과적인 측면 때문이었다.
추가적으로 Witkin et al [22]은 라니비주맙 혹은 베바시주맙 단독 요법에 반응이 제한적인 환자를 대상으로 라니비주맙-베바시주맙 2주 간격 교차투여를 시행하였으며, 그 결과 유의한 시력의 호전과 중심망막두께 감소가 나타났다고 보고하였다. 이와 같은 결과는 베바시주맙 약제를 이용한 교차투여가 기존의 치료에 반응이 제한적인 환자에게 도움이 될 수 있음을 시사한다.
본 연구에서는 2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 환자를 대상으로 애플리버셉트, 베바시주맙을 1개월 간격으로 주사하여 뚜렷한 시력 및 해부학적 호전을 얻을 수 있었다. 1회 교차투여 후 61.1%에서 완전한 망막하액 및 망막내액의 소실이 나타났으며, 평균 3.1회의 교차 투여 후 그 비율은 77.8%까지 상승하였다. 추가적인 합병증은 나타나지 않았다. 이와 같은 결과들은 교차투여 방법이 애플리버셉트 주사에 제한적 반응을 보이는 환자에서 안전하고 효과적인 대체 치료 방법이 될 수 있다는 점을 시사한다. 다만 시력 호전의 경우 그 폭이 평균 logMAR 0.09로 크지 않았으며, logMAR 0.2 이상의 뚜렷한 호전은 16.7%에서만 나타나 교차투여가 시력을 호전시키는 부분에 있어서는 제한점이 있는 방법이라 할 수 있을 것이다.
1회 교차투여 후 망막내액 및 망막하액의 완전한 소실이 나타나지 않았던 경우도 일부에서는 추가적인 교차투여 중 위 소견이 완전히 소실되는 경우를 보였는데, 이와 같은 결과는 초기 교차투여 후 반응이 만족스럽지 않더라도 지속적인 시도를 해볼 수 있음을 시사하는 소견으로 생각된다.
애플리버셉트-베바시주맙 교차투여 방식의 효과는 지속적인 혈관내피성장인자의 억제에 따른 혈관신생의 활동성 저하에서 비롯된 것으로 추측된다. 비록 애플리버셉트가 라니비주맙에 비해 그 효과가 보다 오래 지속되는 약제이기는 하지만 이 역시 시간의 경과에 따라 안구내 농도가 감소하며[18], 결과적으로 그 효과 역시 감소하게 된다. 이렇게 애플리버셉트의 안구 내 농도가 감소되는 과정 중 추가적인 베바시주맙 주사를 시행하는 경우 혈관내피성장인자-A와 관련된 병리적 기전을 보다 효과적으로 억제할 수 있을 것이다. 베바시주맙의 경우 애플리버셉트와는 달리 혈관내 피성장인자-B나 태반성장인자를 억제하는 효과는 없다. 그러나 혈관내피성장인자-A만을 억제하는 라니비주맙이나 브롤루시주맙 약제도 습성 나이관련황반변성의 치료에 효과적이라는 점을 고려하였을 때, 교차투여를 통한 혈관내 피성장인자-A의 지속적인 억제는 애플리버셉트만 2개월 간격으로 투여하는 방식에 비해 어느 정도 더 나은 효과를 보일 수 있을 것으로 생각된다.
본 연구에서는 첫 교차투여 시 애플리버셉트 주사 1개월 후 평균 중심망막두께가 440.3 μm에서 333.8 μm로 확연히 감소하는 결과를 보였는데, 이와 같은 결과는 본 연구에 포함된 환자들 중 상당수에서 애플리버셉트에 반응은 있으나 그 효과가 오래 지속되지 않았음을 시사한다. 이와 같은 경우에서 매달 주사를 통한 지속적인 혈관내피성장인자의 억제는 망막부종의 재발 방지와 시력의 유지에 상당한 효과가 있었을 것으로 추측된다.
애플리버셉트-베바시주맙 교차투여 방식은 비록 애플리버셉트를 매달 주사하는 방식에 비해서는 그 재정적 부담이 덜할 수 있으나 매달 주사를 맞아야 한다는 부분에 있어서는 환자에게 적지 않은 부담을 줄 수 있는 방법이다. 따라서 이러한 방식을 오랜 기간 유지하기 어려울 수 있으며, 경우에 따라서는 환자 부담을 줄이기 위해 다시 애플리버셉트만 주사하는 방식으로의 복귀가 필요하다. 본 연구에서는 교차투여 중 망막하액 혹은 망막내액이 완전히 소실된 환자들 중 일부에서 다시 애플리버셉트만 2개월 간격 주사하는 방법으로 복귀하였는데, 7안 중 2안에서는 애플리버셉트 주사 후 2개월에 망막하액 혹은 망막내액이 재발하지 않는 결과를 보였다. 그러나 본 연구에서는 상기 2안 중 1안에 6개월간의 추가적인 추적 관찰만 이루어졌다는 제한점이 있다. 따라서 상기 환자들에서 장기간 2개월 간격 애플리버셉트 주사를 지속할 경우 망막하액 혹은 망막내액이 다시 재발할 수 있는지, 그리고 이러한 경우 다시 교차 투여를 시행하여 만족할 만한 결과를 얻어낼 수 있는지를 확인하기 위해서는 향후 추가적인 연구가 필요할 것이다.
아직까지 2개월 간격 애플리버셉트 치료에 제한적인 반응을 보이는 환자에서 표준 치료라 할 수 있는 방법은 정립 되어 있지 않다. 국내 진료 환경에서 건강보험급여를 적용 받으며 비교적 수월하게 시도해 볼 수 있는 방법으로는 라니비주맙 혹은 브롤루시주맙으로의 교체투여를 들 수 있을 것이다. 라니비주맙으로의 교체투여는 과거 애플리버셉트에 제한적 효과를 보이는 환자에서 도움이 될 수 있는 방법으로 보고되었으나[7] 최근 국내 환자를 대상으로 한 연구 결과에 따르면 그 효과가 매우 제한적인 것으로 나타났다[9,10]. 브롤루시주맙으로 교체투여하는 방법의 경우 라니비주맙 교체투여에 비해서는 보다 뚜렷한 기능적, 해부학적 효과를 얻을 수 있는 방법이다[23-25]. 그러나 브롤루시주맙은 안내 염증반응 발생 빈도가 비교적 높은 것으로 알려져 있는 약제로 일부 연구에서는 혈관염이 동반되는 빈도를 2.3%까지 보고한 바 있으며[11], 교체투여 후에도 이러한 문제가 발생할 수 있는 것으로 보고되었다[23].
애플리버셉트와 베바시주맙을 1개월 간격으로 교차투여 하는 방법은 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 환자에서 표준 치료라 할 만큼 뛰어난 효과를 보이는 방법은 아니다. 또한 비록 베바시주맙 주사와 관련된 부작용이 전반적으로 타 약제와 차이가 없는 것으로 보고되어 있으나[26,27] 일부 연구에서는 전신부작용의 경우 베바시주맙이 라니비주맙보다 더 높은 빈도로 나타난다는 보고가 있어[28] 베바시주맙 이용에 있어서 이러한 부분을 고려해야 한다.
그러나 다른 대체치료 방법들의 제한점들을 고려하였을 때, 2개월 미만의 애플리버셉트 주사에 대한 건강보험급여 적용 여부를 명확하게 판단하기 어려운 경우 교차투여 방법은 유용한 대체 치료 중 하나로 고려될 수 있을 것이다.
본 연구에서는 최소 2회 연속 애플리버셉트 투여 후에도 망막내액 혹은 망막하액이 지속되면서 중심망막두께가 300 μm 이하로 감소하지 않는 경우 치료에 대한 반응이 제한적인 것으로 판단하였는데, 이와 같은 기준은 아래 두 연구에 이용된 기준을 참고하여 정하였다: 1) 애플리버셉트에 대한 tachyphylaxis를 연구한 Hara et al [4]의 연구에서 2회 이상의 애플리버셉트 투여 후에도 효과가 제한적인 경우를 tachyphylaxis라 정의함; 2) As-needed 치료방식의 효과를 최초로 연구한 Fung et al [15]의 연구에서 중심망막두께 300 μm 이상인 환자를 대상으로 연구를 시행함. 비록 기존 연구에 서 설정된 기준을 일부 참조하기는 하였으나 본 연구에서 이용한 기준은 저자들이 임의로 정한 것으로 제한적 반응에 대한 기준을 다르게 정할 경우 연구 결과 역시 달라질 수 있을 것이다. 본 연구는 다음과 같은 제한점들이 있다. 본 연구는 후향적 연구이다. 또한 연구에 포함된 환자 수가 18명으로 매우 적어 결과 해석에 있어서 소수의 환자를 대상으로 연구를 시행하였다는 점이 반드시 고려되어야 한다. 교차투여 후 망막하액 및 망막내액의 완전한 소실과 관련된 인자를 확인하기 위한 분석에서 유의하게 관련된 인자가 나타나지 않았는데, 이러한 결과가 도출된 데 있어서 환자 수가 적었다는 점이 일부 영향을 미쳤을 것으로 추측된다. 본 연구에서는 교차투여를 시행하는 적응증이 확실하게 정립되어 있지 않았으며, 의사의 판단과 환자의 동의에 따라 교차투여 여부를 결정하였다. 또한 교차투여 전 2개월 간격 애플리버셉트 주사의 횟수와 교차투여 횟수 역시 환자에 따라 차이가 있었다. 이와 같은 제한점으로 인해 본 연구에서 도출된 결과는 향후 보다 나은 연구설계를 이용한 연구들을 통해 확인이 필요할 것이다. 본 연구에서는 2줄 이상의 시력호전을 의미 있는 시력의 호전으로 정의한 기존 연구들[29,30]을 참고하여 logMAR 0.2를 기준으로 시력 호전 유무를 평가하였다. 그러나 이와 같은 기준은 임의로 정한 것으로 시력호전 정도에 대한 기준이 달라지는 경우 연구 결과에 일부 변화가 나타날 수 있을 것이다. 마지막으로 앞서 기술한 바와 같이 제한적 반응에 대한 기준을 저자들이 임의로 정하였다.
요약하면 본 연구에서는 2개월 간격 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 습성 나이관련황반변성 환자를 대상으로 애플리버셉트와 베바시주맙 1개월 간격 교차투여의 효과를 분석하였다. 평균 3.1회의 1개월 간격 애플리버셉트-베바시주맙 교차투여 후 77.8%에서 망막하액과 망막내액이 완전히 소실되어 만족할 만한 해부학적 결과를 보였으나 logMAR 0.2 이상의 뚜렷한 시력호전은 16.7%에서만 나타나 시력 결과는 비교적 제한적이었다. 현재 애플리버셉트 주사에 반응이 제한적인 환자에서 표준이라고 할 만한 확실한 대체 치료 방법이 확립되지 않았다는 점을 고려하였을 때, 교차투여 방법은 상기 환자를 대상으로 한 유용한 대체 치료 방법 중 하나로 이용될 수 있을 것이다.

NOTES

Conflict of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.
Changes in best-corrected visual acuity (BCVA) (A) and central retinal thickness (B) in patients who underwent alternate dosing (AD) of aflibercept and bevacizumab. (A) When compared to the BCVA before AD, the BCVA significantly improved after AD. (B) When compared to the central retinal thickness before AD, the thickness significantly decreased after AD. LogMAR = logarith of minimum angle of resolution.
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Figure 2.
Bar graphs showing proportion of patients with subretinal fluid (SRF) or intraretinal fluid (IRF). Note that the proportion of SRF and IRF markedly decreased after alternate dosing (AD).
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Figure 3.
A representative case showing clinical course of an 82-year-old patients who was diagnosed with polypoidal choroidal vasculopathy. At diagnosis, subretinal hemorrhage, fluid and pigment epithelial detachment were noted on fundus photography (A) and optical coherence tomography (OCT) (B). On indocyanine-green angiography, polypoidal lesions were noted (C, arrow). The patient was treated with intravitreal aflibercept. Subretinal fluid was noted on OCT image taken at 24 months (D). Despite five additional consecutive bimonthly aflibercept injections, subretinal fluid was not resolved (E). Subretinal fluid remained stationary after the first alternate aflibercept-bevacizumab injections (F). After the second alternate dosing, subretinal fluid was completely resolved (G). Retina maintained dry after the third alternate dosing (H).
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Figure 4.
A representative case showing clinical course of an 81-year-old patients who was diagnosed with typical neovascular age-related macular degeneration. At diagnosis, subretinal fluid was noted on fundus photography (A) and optical coherence tomography (OCT) (B). On indocyanine-green angiography, polypoidal lesions were not noted (C). The fellow eye was diagnosed with old neovascular age-related macular degeneration with subretinal scar (D). The patient was treated with intravitreal aflibercept. At 10 months (E), there was no fluid on OCT. The SRF recurred at 12 months (F) and was not resolved after three consecutive bimonthly aflibercept injections (G). After the first alternate aflibercept-bevacizumab injections, the fluid was completely resolved (H). There was no recurrence of subretinal fluid after the second (I) and the third (J) alternate dosing. At this time point, the treatment was switched back to bimonthly aflibercept injection. Two months after aflibercept injection, subretinal fluid was recurred accompanied with increase in sub-retinal pigment epithelial fluid (K). The alternate dosing were performed as an additional treatment. After the alternate dosing, the fluid was once again, completely resolved (L).
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Table 1.
Characteristics of the included patients (n = 18)
Characteristic Value
Age (years) 73.7 ± 9.8
Sex, men:women 12 (66.7):6 (33.3)
Diabetes mellitus 6 (33.3)
Hypertension 13 (72.2)
 Type of neovascularization
 Typical neovascular AMD 7 (38.9)
 Polypoidal choroidal vasculopathy 8 (44.4)
 Retinal angiomatous proliferation 2 (11.1)
 Unclassified 1 (5.6)
Period between initial diagnosis and alternate dosing (months) 37.9 ± 18.8
No. of anti-VEGF injections before alternate dosing 15.3 ± 6.6
Use of anti-VEGF agent before alternate dosing
 Aflibercept only 9 (50.0)
 Aflibercept and ranibizumab 6 (33.3)
 Aflibercept and bevacizumab 3 (66.7)
No. of bimonthly aflibercept injections before alternate dosing 3.4 ± 1.7

Values are presented as mean ± standard deviation or number (%) unless otherwise indicated.

AMD = age-related macular degeneration; VEGF = vascular endothelial growth factor.

Table 2.
Proportion of patients when divided into the degree of changes in best-corrected visual acuity and central retinal thickness after alternate dosing (n = 18)
Degree of changes Value
Changes in best-corrected visual acuity
 ≥ logMAR 0.2 improvement 3 (16.7)
 < logMAR 0.2 improvement 6 (33.3)
No definite change 9 (50.0)
Changes in central retinal thickness
 ≥ 100 µm decrease 9 (50.0)
 < 100 µm decrease 8 (44.4)
 Increase in the thickness 1 (5.6)

Values are presented as number (%).

logMAR = logarithm of minimum angle or resolution.

Table 3.
Association of characteristics with resolution of retinal fluid after alternate dosing (n = 18)
Characteristic p-value*
Age 0.612
Sex 0.732
Period between initial diagnosis and alternate dosing 0.687
No. of anti-VEGF injections before alternate dosing 0.456
No. of bimonthly aflibercept injections before alternate dosing 0.194
Best-corrected visual acuity at alternate dosing 0.070
Central macular thickness at alternate dosing 0.778
Presence of subretinal fluid at alternate dosing 0.197
Presence of intraretinal fluid at alternate dosing 0.914

VEGF = vascular endothelial growth factor.

* Statistical analysis with binary logistic regression.

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