Address reprint requests to Kyung Eun Han, MD, PhD Department of Ophthalmology, Ewha Womans University Mokdong Hospital, #1071 Anyangcheon‐ro, Yangcheon‐gu, Seoul 07985, Korea 아데노바이러스 각결막염은 외안부 바이러스 감염 중 가장 흔한 질환 중 하나로 감염성 결막염의 6‐75%, 바이러스성 결막염의 65‐90%를 차지한다[1]. 환자 중 약 80%에서 발병 1‐3주 후 광범위 표층점상각막염(diffuse superficial punctate keratitis), 국소 상피점상각막염(focal epithelial punctate keratitis), 상피하 침윤(subepithelial infiltrate)이 생길 수 있다. 이 중 상피하 침윤은 작은 원형의 회색 병변으로 잔여 항원과 림프구 축적물로 구성되어 각막기질 세포 표면에 부착해 있는 병변으로, 사라질 때 흉터나 신생혈관을 생성하지 않는 특징을 가지고 있으나, 눈부심, 시각장애, 불규칙 난시를 일으킬 수 있다[2]. 상피하 침윤은 국소 스테로이드에 반응을 잘 하기 때문에 흔히 사용되고 있으나, 반복적으로 재발하는 경우 장기적으로 스테로이드를 사용하면 녹내장, 백내장, 각막염과 같은 심각한 합병증이 발생할 수 있다[3]. 따라서, 스테로이드 점안을 중지하였을 때 재발되는 만성적인 환자의 경우, 장기적으로 상피하 침윤을 조절하고 스테로이드의 부작용을 예방하기 위해 추가적인 대안이 필요하다.
안과 영역에서 스테로이드 대신 사용할 수 있는 제제는 대표적으로 사이클로스포린 A (cyclosporine A)와 타크로리무스가 있다. 사이클로스포린 A는 T림프구에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 줄여 면역억제제로 작용하며[4], 염증 조절 효과가 있어 점안하였을 때 무렌 각막궤양, 봄철각 결막염을 포함한 알레르기성 각결막염, 앞포도막염, 타이거슨 표층점상각막염에 대해 효과가 있다고 보고되었다[4-6]. 타크로리무스(tacrolimus)는 사이클로스포린 A에 비해 면역억제의 효과가 100배 강하며[7], 국소적으로 사용하였을 때 눈꺼풀결막염, 봄철각결막염을 포함한 알레르기성 각결막염, 거대유두결막염, 건성안 등에서 효과가 있다고 알려져있다[8].
최근 해외 문헌들에서 유행각결막염 후 발생한 만성적인 상피하 침윤을 0.05‐2% 사이클로스포린 A 또는 0.02‐0.03% 타크로리무스를 점안하여 성공적으로 치료하였다고 보고되었으나[1,2,4-6,9-11], 국내에서는 이와 관련된 보고가 없었다. 이에 본 증례에서는 재발하는 만성적인 상피하 침윤을 0.1% 사이클로스포린 A와 0.02% 타크로리무스를 점안하여 스테로이드 중단에 성공한 1예를 문헌 고찰과 함께 보고하고자 한다.
증례보고
33세 여자가 좌안에서 먼저 발생한 충혈 및 분비물을 주소로 본원에 내원하였다. 전신적인 기저질환은 없었고, 4년 전 양안 모두 1.0이었으며, 세극등검사상 결막충혈과 분비물이 관찰되었고, 좌안에는 가성막이 관찰되었다. 유행각결막염 진단하 0.3% ofloxacin (Tarivid®, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan)과 0.1% fluorometholone (Flumetholone®, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan)을 하루 4번 점안하였다. 3주 후 나안시력은 양안 모두 1.0이었고, 양안 결막충혈 및 좌안 분비물은 호전되었으나 세극등검사상 양안에 다수의 상피하 침윤이 관찰되었고(Fig. 1), 환자는 시력흐림을 호소하였다. 점안약 중 0.1% fluorometholone을 1% prednisolone acetate (Prednilone®, Daewoo Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea)로 변경하여 하루 4번 점안하기 시작하였다. 약 10일 정도 사용 후 상피하 침윤이 줄어들어 0.5% loteprednol etabonate (Lotemax®, Bausch + Lomb. Co., Ltd., Rochester, NY, USA)를 하루 4회로 변경하였다. 스테로이드를 천천히 줄이면서 상피하 침윤의 재발을 줄이기 위해 0.1% Cyclosporine A (Ikervis®, Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan)를 하루 1회 양안에 추가 점안하기 시작하였다. 환자 개인 사정으로 1달 뒤 내원하였을 때, 나안시력은 우안 1.0, 좌안 0.9였으며, 세극등검사상 상피하 침윤이 재발하여 0.5% loteprednol etabonate를 2시간마다 점안하기 시작하였다(Fig. 2).
각막 병변은 스테로이드를 2시간에 한 번씩 사용한 후 호전되어 0.1% 사이클로스포린을 하루 2회씩 점안하면서 약 2개월에 걸쳐 0.5% loteprednol etabonate를 하루 6회 1주, 하루 3회 1주, 하루 2회 2주, 하루 1회 3주로 줄여 사용한 후 0.02% fluorometholone (0.02% Flumetholone®, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)으로 변경하여 하루 1회까지 줄였으나, 재발하여 동일하게 안약을 사용하여 2개월에 걸쳐 다시 줄였다. 우안은 0.1% 사이클로스포린 하루 1‐2회 점안으로 상피하 침윤이 재발하지 않았으나, 좌안은 스테로이드를 줄일 때마다 재발하였다. 이에 좌안에는 0.03% 타크로리무스 연고(Protopic®, LEO Pharma, Ballerup, Denmark)를 3% Anhydrous liquid lanolind (Duratears®, Alcon, Puurs, Belgium)와 섞어 0.02% 농도로 매일 1주일간 자기 전 점안하며 0.5% loteprednol etabonate를 하루 2회로 줄여 점안하도록 하였다. 상피하 침윤은 점차 호전되었으며 좌안은 0.02% 타크로리무스를 첫 1주일 동안은 매일 점안하였고, 이후 2주간 2일에 한 번씩 점안하도록 줄였으며, 이후에는 3일에 한 번씩 점안하였다. 총 6개월 동안 타크로리무스를 사용하였으며, 마지막 외래 내원 시 양안 시력 1.0이었고 양안 상피하 침윤은 거의 사라진 상태였다(Fig. 3). 이후 연고지 관련하여 타 병원으로 전원하였다.
고 찰
각막상피하 침윤은 유행각결막염 이후 만성적으로 발생하는 합병증 중 하나로 대부분 수주에서 수개월 내에 서서히 사라지지만, 시축을 침범하는 경우 시력저하를 일으킬 수 있는 합병증이다[12]. 아데노바이러스에 의한 유행각결막염 발병 시 점안 스테로이드 제제는 급성 감염기에서는 바이러스 복제를 증가시키고, 유병 기간을 늘릴 수 있어 신중하게 사용해야 한다고 알려져 있으며, 상피하 침윤이 발생하거나 가성막이 발생할 경우에는 사용하도록 권고되고 있다[12,13]. 상피하 침윤은 점안 스테로이드에 잘 반응하나, 스테로이드 의존적인 경우 약을 줄일 때마다 재발하는 경우 안약을 수개월 이상 장기간 사용해야 할 경우가 존재한다[1,4,5]. 하지만 스테로이드 장기 사용은 녹내장, 백내장, 각막감염과 같은 심각한 합병증을 야기할 수 있는 것으로 알려져 있어 주의가 필요하다[3].
사이클로스포린 A는 또한, 스테로이드 사용을 줄이고 아데노바이러스 유행각결막염에 의한 급성 증상과 만성적인 상피하 침윤을 호전시키기 위해 시도되어 왔다. 이 중 Jeng and Holsclaw[5]는 평균 2.79년(범위, ‐0.75 to 7.5년) 동안 스테로이드를 점안한 7명 12안에서 1% 사이클로스포린을 하루 4회로 시작하여 4달에 걸쳐 하루 1회로 사용하여 평균 13개월(범위, 4‐28개월) 동안 증상 호전을 보였다고 하였으며, Levinger et al. [4]은 스테로이드를 3개월 이상 사용하였으나 재발하거나 안압 상승으로 인해 스테로이드를 사용하지 못하였던 9명 12안에서 1% 사이클로스포린을 하루 2회 점안하여 6‐20개월간 사용하여 6명은 임상적인 호전을 보였고, 3명은 안정적이라고 보고하였다. Okumus et al. [2]은 16명 22안에서 0.05% 사이클로스포린을 2주간은 하루 4회, 이후 2주간은 하루 2회 점안한 후 이후에는 필요 시 1‐2일에 1회씩 점안하여 평균 9.2개월(범위, 4‐22개월) 동안 약 82% 증상 호전을 보였고, 3개월 뒤에는 2안이 재발하였다고 보고하였다. 본 증례에서는 우안은 사이클로스포린 A를 1년간 사용하여 상피하 침윤이 조절되었지만, 상피하 침윤이 더 많았던 좌안은 사이클로스포린 A 점안 치료에도 불구하고 스테로이드 안약을 중지할 때마다 상피하 침윤이 재발하여 타크로리무스를 점안하였다.
타크로리무스 또한 유행각결막염의 상피하 침윤에 좋은 치료 결과를 보였는데[1,9-11], 0.5% loteprednol etabonate와 0.05% 사이클로스포린 A를 사용해도 2년 이상 지속되는 상피하 침윤이 있는 11명의 환자에서 0.03% 타크로리무스 연고를 평균 22주간 사용하여 임상적인 호전을 보고한 연구가 있었고[1], 스테로이드에 호전되지 않는 7명(10안)의 환자에게 0.1% 타크로리무스(Ophthalmos Pharma, Sao Paulo, Brazil)를 올리브 오일에 희석하여 만든 0.03% 타크로리무스 안약을 점안하여 평균 8.8 ± 2.4개월 사용하여 6명(8안)에서 유의한 최대교정시력 호전과 상피하 침윤의 감소를 보인 연구가 있었다[10]. 가장 많은 수를 대상으로 한 연구에서는 55명 85안을 대상으로 상용화된 0.03% 타크로리무스 안약을 하루 2회(54안) 혹은 0.02% 타크로리무스 연고(31안)를 하루 1회 평균 6개월 사용하였을 때, 약 62.35%에서 상피하 침윤이 줄어들어, 69안(81.2%)에서는 안약을 중지할 수 있었고, 16안(18.8%)에서는 약 7개월만에 재발하였다고 보고한 바 있다[11].
본 증례의 환자는 유행각결막염 후 발생한 상피하 침윤이 스테로이드를 중단할 때마다 재발하였다. 0.1% 사이클로스포린 A를 사용한 후 상피하 침윤이 적은 우안은 스테로이드를 끊어도 재발하지 않았으나, 조금 더 증상이 심했던 좌안의 경우 스테로이드를 줄일 때마다 재발하였다. 이에 타크로리무스 연고를 0.02%로 희석하여 점안하기 시작하였고, 2주일 만에 성공적으로 스테로이드를 중지할 수 있었으며, 6개월에 걸쳐 사용하면서 스테로이드 점안 없이 상피하 침윤을 조절할 수 있었다.
타크로리무스의 국소 사용으로 인한 가장 흔한 부작용으로 안구 자극감과 작열감으로 알려져 있다. 본 증례에 사용 된 프로토픽 연고는 피부에 사용하게 되어 있어 propylene carbonate가 부형제로 사용된다. 이에 따라, 국내 다른 연구진에서 사용한 대로 인공눈물 안연고와 섞어서 0.02%로 희석하여 사용함으로써 자극감을 줄여 사용할 수 있었다[14]. 타크로리무스를 사용할 때, 국소 사용이라도 장기간 지속하게 되면 각막의 감염 위험성이 커질 수 있고, 상처가 있어 타크로리무스 연고의 전신 흡수가 용이해지는 상황에서는 혈중 타크로리무스의 농도에 주의가 필요할 수 있겠으나[8], 0.1% 타크로리무스 점안약을 52명의 알레르기성 결막염 환자에게 하루 2번 12주 동안 점안하였을 때, 혈중 타크로리무스는 유의하게 증가하지 않았기에[15], 아데노바이러스에 의한 유행각결막염에서 발생한 스테로이드 의존적이며 만성적으로 재발하는 상피하 침윤에서 안전하게 사용할 수 있을 것이라 생각된다. 본 증례를 통해 아데노바이러스에 의한 유행각결막염에서 상피하 침윤이 만성적으로 반복되어 스테로이드를 중단할 수 없거나, 스테로이드의 사용에 거부감을 가진 환자들을 치료하기 위해 사이클로스포린 A나 타크로리무스를 사용할 수 있을 것으로 생각한다.
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