J Korean Ophthalmol Soc > Volume 63(4); 2022 > Article
베바시주맙 주사 후 남아있는 망막분지정맥폐쇄로 인한 부종에서 덱사메타손 반응 예측인자

국문초록

목적

망막분지정맥폐쇄로 인한 황반부종이 베바시주맙 주사 치료 후에도 남아있는 경우, 유리체강 내 덱사메타손삽입물 주사 치료의 반응과 예측인자에 대해서 알아보고자 한다.

대상과 방법

황반부종으로 베바시주맙을 한 달 간격으로 3차례 시행받았으나 한 달 뒤(주사 결정 시기)에도 부종이 남아서 추가적인 주사 치료(덱사메타손 또는 베바시주맙)를 받은 63안을 대상으로 후향적으로 분석하였다. 추가 치료 약제에 따라 두 군을 나누었고, 진단 후 6개월 시점에서 황반부종의 소실 여부로 충분 반응과 부분 반응군으로 나누어 군 간 중심망막두께, 황반하 맥락막두께, 고반사점과 그 값들의 변화량에 대해 분석하였다.

결과

32안의 덱사메타손군과 31안의 베바시주맙군이 분석에 이용되었다. 주사 결정 시기에서 덱사메타손 충분 반응군이 덱사메타손 부분 반응군보다 중심망막두께가 두껍고 중심망막두께의 변화가 작았다(p<0.05). 그리고 주사 결정 시기에 덱사메타손 충분 반응군이 베바시주맙 충분 반응군보다 황반하 맥락막두께의 변화가 적고, 중심망막두께가 두꺼우며, 중심망막두께 변화가 유의하게 작았다 (p<0.05). Youden index를 통해 구한 절단값은 중심망막두께 409 μm, 중심망막두께 변화량 62.5 μm였다(각각 p=0.002, p=0.011).

결론

세 차례의 베바시주맙 주사 치료 후에도 황반부종이 남아있는 경우, 중심망막두께가 두껍거나(약 400 μm 이상) 중심망막두께 변화량이 작으면(약 62 μm) 베바시주맙에서 덱사메타손삽입물로 약제를 변경하는 것이 황반부종을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.

ABSTRACT

Purpose

To predict the response to intravitreal dexamethasone (IVD) implant injection in cases where macular edema (ME) caused by branch retinal vein occlusion persists despite intravitreal bevacizumab injection.

Methods

Three consecutive (monthly) bevacizumab injections were given to treat ME caused by branched retinal vein occlusion (BRVO) 63 eyes that received additional dexamethasone or bevacizumab injection 1 month later to treat residual ME were retrospectively studied. Each injection group was divided into two subgroups according to ME disappearance status by 6 months after diagnosis. Initial central retinal thickness (CRT), subfoveal choroidal thickness (SFCT), and hyperreflective focus status were compared among the subgroups, as were the changes in these values.

Results

At the decision point, the dexamethasone good response subgroups exhibited thicker CRTs and smaller CRT changes than the dexamethasone partial response subgroups (all p < 0.05). The good dexamethasone response subgroup showed smaller SFCT changes, a thicker CRT, and smaller CRT changes than the bevacizumab good response subgroup (all p < 0.05) at the decision point. The cutoff values of the Youden index were 409 μm for the CRT and 62.5 μm for the CRT change (p = 0.002 and p = 0.011, respectively).

Conclusions

If ME persists after three bevacizumab injections, IVD more effectively reduces edema if the CRT is thick or if the CRT change is small.

망막분지정맥폐쇄는 당뇨망막병증에 이어 두 번째로 흔한 망막혈관질환이다[1]. 망막분지정맥폐쇄는 황반부종을 유발시킬 수 있으며 그 위치 및 정도에 따라 시력저하, 변시증, 암점과 같은 증상들을 발생시킬 수 있다. 특히 오래 지속되는 황반부종은 비가역적인 시력저하를 유발할 수 있기때문에 황반부종을 빨리 제거 혹은 감소시켜 주는 것이 현재 일반적인 치료 방향으로 받아들여지고 있다[2]. 황반부종 치료에 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사가 일차적 선택지로 활용되고 있으며[3], 유리체강 내 스테로이드 주사 또한 효과적인 방법 중 하나이다[4,5].
하지만 모든 황반부종이 특정 약제만으로 충분히 반응하여 부종이 소실되는 것은 아니기 때문에 초기 주사 치료 약제를 다른 것으로 변경하게 된다. 예를 들어 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사 치료에도 불구하고 황반부종의 완전히 없어지지 않았거나 자꾸 재발하는 경우 스테로이드 주사 치료로 변경할 수 있다[6,7].
재발하는 난치성 황반부종은 시력적인 예후가 좋지 않으므로 황반부종을 가능한 빠르게 줄여주기 위하여 재발 및 예후를 예측할 수 있는 요소에 대한 연구들이 이루어져 왔으며[8], 폐쇄 발생 후 치료까지의 기간 지연(3개월 초과), 시신경으로부터 폐쇄 부위까지 거리의 가까움, 두꺼운 중심 망막두께, 외경계막 분열이 존재하는 경우 황반부종이 더 지속될 수 있음이 보고된 바 있다[8]. 하지만 이러한 예측되는 재발성 황반부종에 항혈관내피성장인자 주사를 계속 쓰는 것이 나을지 스테로이드로 변경하는 것이 도움이 될지에 대해서 예측할 수 있는 인자에 대한 연구는 부족한 상태이며 또한 저자가 알기로 어떠한 기준으로 항혈관내피성장인자에서 스테로이드로 약제를 변경해야 하는지에 대해서는 보고가 없는 것으로 알고 있다.
최근 망막분지정맥폐쇄를 연구한 논문들에서 예후인자로서 중심망막두께와 고반사점에 대하여 보고되고 있으며[9], 황반하 맥락막두께 또한 예후인자로 제안된 바 있다[10,11]. 본 연구에서는 황반부종을 동반한 망막분지정맥폐쇄 환자에서 유리체강 내 베바시주맙 주입술(Avastin®, Genetech, San Francisco, CA, USA) 후에도 반응이 충분하지 않아 남아있는 황반부종에 대하여 유리체강 내 베바시주맙 혹은 덱사메타손삽입물 주사 치료(Ozurdex®, Allergan Inc., Irvine, CA, USA)를 한 환자 대상으로 약물 종류와 황반부종 소실 정도에 따라 4개의 하위군으로 나누어 망막 및 맥락막 요소들의 특징 및 차이를 확인해 보고 주사 반응과 연관된 인자에 대하여 분석하였다. 이를 통해 어떤 환자에게 유리체강 내 덱사메타손삽입물 주사를 주는 것이 도움이 되는지에 대한 방향을 제시하고자 하였다.

대상과 방법

대구가톨릭대학교병원 안과를 방문한 환자들을 대상으로 후향적 단면 연구를 시행하였다. 이 연구는 대구가톨릭대학교병원 임상시험 심사위원회(Institutional Review Board 승인 번호: CR‐21‐151)의 승인을 받았고 헬싱키선언을 준수하였다.
2017년 11월부터 2020년 12월까지 망막분지정맥폐쇄로 진단받고 6개월 이상 외래 방문한 환자들 중 황반부종으로 유리체강 내 베바시주맙 주입술을 받은 환자들의 의무기록 및 영상을 분석하였다. 망막분지정맥폐쇄는 광각안저촬영 및 광각 형광안저조영술(Optomap®, Optos, Dunfermline, UK)을 시행하여 저관류 망막 및 망막혈관과 해당 부위 화염상 망막출혈 소견들을 통하여 진단하였다. 황반부종은 스펙트럼 영역 빛간섭단층촬영기기(spectral domain optical coherence tomography, SD‐ODT; AngioVue®, Optovue, Fremont, CA, USA)의 프로그램에서 자동으로 측정되는 중심와 직경 1 mm 원의 평균 중심망막두께(central retinal thickness)가 300 μm를 넘는 경우로 정의하였다.
망막분지정맥폐쇄로 인한 황반부종을 진단받은 후 한 달 간격으로 세 번의 연속적인 유리체강내 베바시주맙 주사를 시행한 후 한 달 뒤 황반부종이 완전히 소실되지 않아 유리체강 내 덱사메타손삽입물 주사 혹은 베바시주맙 주사를 시행한 환자를 포함하였다. 이 때, 1) 과거 유리체망막질환을 앓았던 경우, 2) 6개월 이내에 백내장수술을 받은 경우, 3) 고도근시인 경우(구면렌즈대응치가 ‐6.0디옵터 이상인 경우), 4) 진단 후 6개월 이내에 유리체절제술 혹은 레이저 치료가 동반된 경우, 5) 매체혼탁으로 인해 영상 분석이 어려운 경우들은 제외하였다.
모든 대상자들은 진단 당시에 최대교정시력, 안압, 굴절 값, 세극등현미경검사, 산동 안저검사, 광각안저촬영 및 광각 형광안저조영술, 빛간섭단층촬영검사를 받았고, 이후에도 대구가톨릭대학교 의과대학 안과학교실 망막센터에서 일반적인 경과 관찰하는 방법으로 유리체강 내 베바시주맙 주사를 한 달 간격으로 세 차례 시행할 때와 주사 후 한 달 뒤에도 방문할 때마다 광각 형광안저조영술을 제외한 나머지 검사를 하며 환자의 상태를 평가하였다. 상기 안과검사 소견들 외에 인구 통계적 요소들도 확인하였다. 또한 진단시 광각 형광안저조영술 사진을 통해 진단 당시 허혈성 망막분지정맥폐쇄 여부, 황반부 허혈을 평가하고 이를 분석 하였다.[12] 진단 시점을 포함하여 세 가지 시점에서의 검사 결과를 확인하고 분석하고자 하였다: 1) 진단 시 검사, 2) 세 번의 베바시주맙 주사 후 한 달 뒤 검사(주사 결정 시기), 3) 진단 후 6개월째 검사.

유리체강 내 주사 치료 및 외래 방문간격

연구에 포함된 대상자들은 진단 당시부터 한 달 간격으로 세 번의 연속적인 유리체강 내 베바시주맙 주사를 받은 환자들로 이후 한 달 뒤에 빛간섭단층촬영에서 황반부종이 남아 있는 경우에는 추가적인 유리체강 내 주사(덱사메타손삽입물 혹은 베바시주맙)을 임의로 시행받았다. 덱사메타손 주사를 맞은 환자들은 1달 뒤 외래에서 안압 상승 등의 부작용을 확인하여 특별한 문제가 없으면 2달 뒤에 외래를 방문하도록 하였으며, 약제 변경 없이 베바시주맙 주사를 계속 맞은 환자들은 1달 간격으로 3개월을 더 지켜보면서 필요에 따라 주사 치료를 시행하였다(pro re nata regimen). 본 연구에서는 3번의 유리체강 내 베바시주맙 주사 후 1달 뒤 시점을 약제 변경을 고려하고 결정한다는 의미에서 주사 결정 시기(decision point)라 정하였으며, 이 시점을 기준으로 놓은 주사에 따라 베바시주맙군과 덱사메타손군으로 나누어 비교 연구해 보았다.

빛간섭단층촬영 영상의 분석

중심망막두께는 기기 프로그램에서 자동으로 측정되는 중심와 1 mm 직경 원 부위의 평균 망막두께를 이용하였다. 한편 고해상도 강화 영상(high definition enhance scan image)에서 맥락막두께(choroidal thickness)와 고반사점(Hyperreflective foci)의 개수를 측정하였다[9]. 이 때, 맥락막두께는 프로그램에 내장된 거리 측정기를 이용하여 측정하였고 브루크막에서 공막‐맥락막 경계까지의 수직 거리로 정의하였다. 그리고 고반사점은 중심와의 중심에서 양옆으로 각각 1.5 mm 떨어진 지점 내 황반부 고반사점의 개수를 측정하였다(Fig. 1). 이때 고반사점과 맥락막두께 측정에는 진단 당시와 주사 결정 시기의 검사가 이용되었으며, 검사 결과는 환자 정보를 가린 후 두 명의 관찰자에 의해 측정되었다(J.B.L., H.Y.K). 그리고 진단 후 치료 과정에서 황반부종이 재발과 호전을 반복하더라도 이 연구의 종점인 진단 후 6개월째 빛간섭단층촬영에서 황반부종 소실 여부를 기준으로 충분 반응(good response, 부종의 소실)과 부분 반응(partial response, 부종의 지속)으로 나누기로 하였다.

통계 분석

최대교정시력은 통계 분석을 위해 스넬렌시력을 로그시력(logarithm of the minimal angle of resolution, logMAR)으로 변환하였고, 모든 연속변수는 평균 ± 표준편차로 제시하였다. 통계는 IBM SPSS ver. 21.0 for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA) 소프트웨어를 사용하였고, 두 군 간에 연속형 변수의 비교는 independent t‐test와 Mann Whitney U test를, 범주형 변수의 비교는 chi‐square test와 Fisher’s exact test를 시행하였다. 주사 결정 시기의 덱사메타손군 내에서 두 하위군(충분 반응 vs. 부분 반응) 사이에 유의한 차이를 보였던 인자들을 대상으로 multivariate logistic regression analysis를 하였고 충분 반응의 하위군들 간에 유의한 차이를 보였던 인자들 대상으로 같은 분석을 시행하였다. 충분 반응의 하위군 간에 유의한 차이를 보이는 연속형 변수들에 대해 receiver operator characteristic (ROC) 곡선을 통해 절단값(Youden index 사용)을 구하였다.

결 과

연구 기간 중 총 202명이 망막분지정맥폐쇄로 처음 진단되었고 이 중 155명이 진단 당시 망막분지정맥폐쇄로 인한 황반부종으로 유리체강 내 베바시주맙 주입술을 받았다. 이 가운데, 베바시주맙 주입술을 세 번 이하로 받고 황반부종이 호전된 62명, 중간에 추적 불가인 19명, 배제기준에 속한 13명을 제외한 황반부종이 남아 있는 61명의 대상자, 63안이 대상안으로 연구에 포함되었다. 63안은 주사 결정 시기에 사용된 약제에 따라 두 군으로 나누어 분석하였고 (덱사메타손군 32안 vs. 베바시주맙군 31안), 각 군마다 다시 진단 후 6개월 종점에서의 황반부종 소실 여부를 기준으로 각 군 내 충분 반응군과 부분 반응군으로 나누어 분석도 시행하였다(덱사메타손 충분 반응군 18안, 덱사메타손 부분 반응군 14안, 베바시주맙 충분 반응군 15안, 베바시주 맙 부분 반응군 16안).
진단 당시와 주사 결정 시기의 덱사메타손과 베바시주맙군의 임상양상과 검사 결과는 Table 1에 제시하였다. 진단 당시 대상자의 평균 나이는 68.8 ± 4.3세였고 남자 대 여자의 비가 29:34로 여자가 조금 더 많았다. 허혈성 망막분지 정맥폐쇄, 황반부 허혈은 전체 대상안 중에서 각각 29안(46.0%), 47안(74.6%)이었으며 두 군 간에 차이는 없었다(p>0.05). 또한 진단 당시의 덱사메타손군과 베바시주맙군 간에 최대교정시력, 황반하 맥락막두께, 중심망막두께, 고반사점의 개수도 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05).
진단 당시 덱사메타손군과 베바시주맙군의 하위군(충분 반응 vs. 부분 반응) 간에 비교도 시행하였다(Table 2). 베바시주맙군 안에서 부분 반응군이 충분 반응군에 비해 진단 당시의 고반사점의 개수가 유의하게 많은 것으로 나왔으며(p=0.002), 다른 변수에서는 유의한 차이를 보이지를 않았다.
하지만 주사 결정 시기에 각 군 내 충분 반응군과 부분 반응군 간을 비교했을 때 몇몇 인자에서 유의한 차이를 보였다(Table 3). 덱사메타손군에서 충분 반응군과 부분 반응군 간에 중심망막두께와 중심망막두께 변화(Δ=진단 당시 망막두께에서 주사 결정 시기의 망막두께를 뺀 값)가 두 군 간에 유의한 차이를 보였다(각각 p<0.001, p=0.003). 베바시주맙군에서는 충분 반응군과 부분 반응군 간에 중심망막두께, 중심망막두께 변화, 고반사점 개수에서 유의한 차이를 보였다(각각 p=0.002, p=0.001, p=0.032). 추가로 덱사메타손군의 충분 반응군과 베바시주맙군의 충분 반응군의 차이도 분석해 보았으며(Table 4), 황반하 맥락막두께, 중심망막두께, 중심망막두께의 변화가 유의한 차이를 보였다(각각 p=0.02, p<0.001, p=0.01).
주사 결정 시기에 베바시주맙군과 덱사메타손군의 하위군(충분 반응 vs. 부분 반응) 간에 유의한 차이를 보였던 인자들을 대상으로 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다 (Table 5). 이때 두 가지의 모형이 적합한 것으로 나왔다. 첫 번째, 덱사메타손 충분 반응군과 덱사메타손 부분 반응군 간의 비교에서 중심망막두께와 중심망막두께의 변화량이 덱사메타손에 의한 충분 반응을 설명하는 인자로 확인되었다(각각 p=0.010, p=0.022). 즉, 주사 결정 시기에 중심망막두께가 두껍거나 중심망막두께의 변화량이 적을 경우에는 황반부종이 덱사메타손에 충분히 반응하여 황반부종이 감소할 가능성이 높을 수 있다. 두 번째, 베바시주맙군 충분 반응군과 덱사메타손군의 충분 반응군 간의 비교에서도 덱사메타손의 충분 반응을 예측하는 인자로 중심망막두께가 유의한 것으로 나왔다(p=0.014). 즉, 중심망막두께가 더 두꺼운 경우 베바시주맙보다 덱사메타손이 황반부종의 치료에 효과적일 수 있다.
베바시주맙 충분 반응군과 덱사메타손 충분 반응군을 구분하는 절단 값을 구하기 위해 중심망막두께와 중심망막두께 변화량에 대해 ROC 곡선을 그렸을 때, 중심망막두께와 중심망막두께 변화량을 이용한 ROC 곡선 모두 유의한 것으로 나타났다(각각 area under the curve=0.893, p=0.002; area under the curve=0.759, p=0.011) (Fig. 2). Youden index를 이용하여 구한 중심망막두께의 절단값은 409 μm, 중심망막두께 변화량의 절단값은 62.5 μm였다. 하위군에서 망막두께 차이를 보여주는 빛간섭단층촬영 결과를 Fig. 3에 제시하였다.

고 찰

유리체강 내 항혈관내피성장인자 주사에 완전히 반응을 하지 않는 황반부종을 동반한 망막분지정맥폐쇄 환자에게 적절한 약제를 선정하는 문제는 많은 안과의사들을 고민하게 하는 주제이다. 과거 몇몇 연구를 통해 난치성 황반부종 발생의 예측인자로 폐쇄 발생 후 치료 시작 시기, 시신경으로부터 폐쇄 부위까지의 거리, 중심망막두께, 외경계막 분열의 존재, 특정 시점에서의 폐쇄혈관의 재관류 여부 등이 보고되어 왔다[8]. 하지만 치료에 있어 어떤 약제를 사용하는것이 더 좋을지 특히 항혈관내피성장인자 치료를 지속할지 스테로이드 주사 치료로 변경할지에 대하여 알아본 연구는 부족하여 치료 방향 결정은 임상의들의 경험에 비추어 이루어지고 있다.
초기 시력, 질병 발생 후 치료까지의 기간 등과 같은 주관적 지표를 포함한 치료 환경과 관련된 요소들이 황반부종을 동반한 망막분지정맥폐쇄의 예후와 관계된다는 보고들도 있는 반면 중심망막두께, 맥락막두께, 황반부 허혈, 망막층 분열 여부 등 여러 해부학적인 요소들을 통하여 치료결과를 예측하고자 하는 연구들이 최근 많이 보고되고 있다[8-11]. 우리 연구에서는 황반부종이 동반된 망막분지정맥폐쇄 환자들에게 유리체강 내 베바시주맙 주사를 시행하였음에도 불구하고 황반부종이 남아있는 환자들을 대상으로 베바시주맙을 유지하거나 덱사메타손으로 변경하였을 때 황반부종이 소실되는지에 따라 충분 반응군과 부분 반응군으로 나누었고, 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영기기를 통해 얻을 수 있는 망막두께, 맥락막두께, 고반사점 등 여러 인자들을 다각도로 비교 분석하였고, 이러한 인자들 중 약제 선정에 따른 충분한 반응을 예측할 수 있는 인자가 있는지 알아보았다.
베바시주맙 부분 반응군이 충분 반응군에 비해 진단 당시와 주사 결정 시기의 고반사점의 개수가 유의하게 많았다. 고반사점에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지는 않았으나 사이토카인을 통해 염증 반응을 일으키는 미세아교세포의 활성도를 의미하는 지표라는 의견과 염증 반응에 의해 활성화된 미세아교세포 자체라는 의견이 있다[13,14]. 또한 경성삼출물의 전구물질, 혈액망막장벽의 파괴로 인해 유출된 지질단백질의 축척물, 손상된 망막색소상피세포 또는 시세포라는 의견 등 여러 가지 가설이 제기되어 왔다[15-17]. 약제와 관련하여서는 항혈관내피성장인자 혹은 스테로이드 주사 치료를 시행하였을 때 고반사점이 모두 감소하였다는 보고가 있고, 스테로이드가 더 유의하게 고반사점을 감소시킨다는 이야기도 있다[9,18]. 베바시주맙 부분 반응군이 충분 반응군에 비해 진단 당시와 주사 결정 시기에서 고반사점이 유의하게 많은 것은 덱사메타손이 고반사점을 유의하게 감소시켰으며 염증 반응이 고반사점의 생성기전에 관여할 수 있다는 이전의 보고와 연관지어 본다면[9,18], 이를 뒷받침하는 결과로서 적어도 고반사점이 있는 경우에 덱사메타손보다 베바시주맙의 치료 효과가 더 적을 수 있음을 유추해 볼 수 있겠다. 하지만 고반사점의 병리 기전에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않아 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
주사 결정 시기의 덱사메타손 충분 반응군과 부분 반응군 간의 비교에서 덱사메타손 충분 반응군이 부분 반응군에 비해 유의하게 높은 중심망막두께와 적은 중심망막두께 변화를 보였으며, 베바시주맙의 충분 반응군과 부분 반응군 간의 비교에서 충분 반응군이 유의하게 낮은 중심망막두께와 높은 중심망막두께 변화를 보였다. 망막분지폐쇄에서 황반부종은 망막허혈로 인한 혈관내피성장인자 증가, 혈액망막장벽의 파괴로 인한 혈액의 유출 및 사이토카인들이 관여하는 염증 반응 등이 복합적으로 관여하여 발생한다고 알려져 있다[19,20]. 따라서 주사 결정 시기의 덱사메타손군에서 충분 반응군이 부분 반응군에 비해 중심망막두께가 두껍고, 중심망막두께의 변화량이 작은 것은 이전 3회의 베바시주맙 주사를 통해 혈관내피세포인자를 억제하는 것 외에도 다른 요소들이 작용하여 황반부종이 더 발생하였기에 중심망막두께의 변화가 적은 것으로 보인다. 반대로 베바시주맙 충분 반응군에서 부분 반응군에 비해 중심망막두께가 더 작고, 변화량이 컸던 것은 항혈관내피성장인자에 이미 어느 정도 잘 반응을 하고 있었기 때문으로 보인다. 덱사메타손은 항혈관내피성장인자 효과 외에 염증 반응을 억제하는 데에도 효과가 있어 직접적으로 중심망막두께와 염증 조절에 따른 부종 감소를 연관지어 생각해볼 수도 있겠으나 황반부종에 영향을 주는 요소는 많으므로 명확한 인과관계에 대해서는 추후 연구가 필요할 것으로 보인다. 이와 유사하게 주사 결정 시기에서 덱사메타손의 충분 반응군과 베바시주맙의 충분 반응군 간의 비교에서 덱사메타손 충분 반응군이 베바시주맙 충분 반응군보다 유의하게 중심망막두께가 더 크고 중심망막두께의 변화량이 작았다. 비록 다른 약제를 사용하여 부종 소실이란 결과를 얻었지만 반대로 충분한 반응을 보였던 두 하위군 간에 유의한 차이를 보이는 의미 있는 인자들을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들은 베바시주맙 치료에 반응이 적은 황반부종 환자에서 덱사메타손이 더 효과적인 약제로 사용될 수 있다는 것을 말한다.
이 외에도 주사 결정 시기의 덱사메타손 충분 반응군과 베바시주맙 충분 반응군의 비교에서 황반하 맥락막두께의 변화량이 베바시주맙 충분 반응군에서 유의미하게 크다는 결과를 보였다. 망막분지정맥폐쇄에서 망막허혈로 인한 혈관내피성장인자가 망막 및 맥락막두께를 증가시킬 수 있음이 보고된 바 있으며[11,21], 맥락막두께가 얇은 황반부종의 경우 염증성 사이토카인 작용을 억제하는 스테로이드 치료가 더 효과적일 수 있음이 보고된 바 있다[11]. 이러한 점들로 유추해 볼 때 베바시주맙 치료 후 주사 결정 시기에 베바시주맙 충분 반응군에서 맥락막두께의 변화량이 유의하게 컸던것은 그만큼 혈관내피성장인자가 망막뿐 아니라 맥락막두께 증가에도 관여하였기에 항혈관내피성장인자가 효과적으로 맥락막의 두께를 줄여 변화량이 컸던 것으로 보인다.
다변량 로지스틱 회귀분석 결과를 볼 때 베바시주맙으로 아직 충분하게 황반부종이 소실되지 않은 경우 중심망막두께 변화량과 중심망막두께가 유리체강 내 덱사메타손 주사 효과의 예측인자로서 활용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 특히 중심망막두께는 덱사메타손의 두 하위군, 덱사메타손 충분 반응군과 베바시주맙 충분 반응군 사이 모두에서 유의하게 측정되어 치료 방향 결정에 도움이 될 수 있는 인자로 보인다.
앞서 주사 결정 시기에 중심망막두께가 두껍거나 중심망 막두께의 변화량이 작은 환자들이 덱사메타손에 좋은 반응을 보이는 이유에 대해서는 황반부종이 항혈관내피성장인자에 덜 반응하여 아직 망막두께가 두꺼운 상태이기 때문에 항염증작용도 있는 덱사메타손을 통해 황반부종이 감소할 수 있다 언급한 바 있다[22,23]. 한편 황반부종의 이환 기간이 길어질수록 덱사메타손이 황반부종에 효과가 크다는 보고들이 있고, 초기에는 망막허혈의 영향으로 혈관내피성장인자가 황반부종에 크게 관여하지만 후기에는 혈관내피성장인자보다 여러 사이토카인에 의한 염증이 더 크게 관여한다는 연구 결과들도 보고되고 있어 유리체강 내 덱사메타손 주사 치료의 효과 및 활용 필요성을 유추해 볼 수 있으며 이를 위한 예측이 치료에 도움이 될 수 있을 것이다[9,24].
베바시주맙과 덱사메타손의 충분 반응군 간에서 기준이 되는 값을 확인하기 위해 시행한 ROC 곡선 및 Youden index를 통해 베바시주맙으로 초기 치료를 받았으나 황반부종이 남아 있는 망막분지정맥폐쇄 환자의 경우, 주사 결정시기에 중심망막두께가 두껍거나(409 μm 이상) 중심망막 두께의 변화량이 적을 경우(62.5 μm 이하) 베바시주맙보다 덱사메타손이 황반부종 소실에 효과적일 수 있다.
우리 논문은 몇몇 제한점을 가진다. 먼저 대상자의 수가 작고 관찰 기간이 상대적으로 짧아 통계 분석에 제한적인 면이 있다. 또한 치료 약제 간의 작용 기간이 달라서 정확한 효과 분석의 시기가 애매모호할 수 있다. 그리고 황반부종 발생에 관여하는 기전이 명확하게 밝혀지지 않았기에 베바시주맙과 덱사메타손의 치료 효과를 황반부종의 소실 여부로만 확인하는 것이 일부 비약적인 결과 해석으로 보일 수 있다. 추후 위의 제한점들을 보완한 추가 연구가 진행된다면 더 유의미한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 강점으로는 유리체강 내 베바시주맙 주사에 반응이 충분하지않아 황반부종이 소실되지 않은 망막분지정맥폐쇄 환자들에게서 어떤 기준으로 덱사메타손으로 변경해야 더 좋은 반응을 보일지에 대해 알아보고 그 기준을 수치로 제시한 첫 번째 논문이라는 점이다.
결론적으로 한 달 간격으로 3회의 유리체강 내 베바시주맙 주사를 맞고도 아직 반응이 불충분하여 황반부종이 남아있는 망막분지정맥폐쇄 환자에서 중심망막두께가 두껍거나(409 μm 이상) 중심망막두께의 변화량이 적을 경우(62.5 μm 이하)에는 베바시주맙을 유지하는 것보다 유리체강 내 덱사메타손 주입술로 변경하는 것이 치료 반응이 더 좋을 것으로 기대해볼 수 있겠다. 그러나 앞서 언급했듯이 앞으로 더 많은 대상자들에 대한 연구와 황반부종의 병리기전, 약제의 치료 반응에 대한 기전을 확인하는 등 추가적인 연구 보고들을 통하여 치료 방향 및 기준에 대한 근거가 보충되어야 할 것으로 보인다.

Acknowledgments

This study was supported by the 2021 Daegu Catholic University Academic Research Fund.

NOTES

Conflict of Interest

The authors have no conflicts to disclose.

Figure 1.
Measurement process of choroid thickness and number of hyperreflective foci in optical cohrence tomography. (A) Measurement of choroid thickness using high definition enhance scan image with a length of 12 mm across the center of the fovea in optical coherence tomography (OCT) (a = vertical distance from Bruch's membrane just below the center of the fovea to the chorioscleral junction). (B‐D) Black on white inverting was performed on the OCT image, and the number of clear dots with a size of about 20‐40 μm were measured within 3 mm (square) of the fovea. Those positions are indicated in red.
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Figure 2.
Receiver operator characteristic (ROC) curves for central retinal thickness (CRT) and CRT change between dexamethasone good response group and bevacizumab good response group. ROC curve of CRT (area under the curve = 0.893, p = 0.002). ROC curve of CRT changes (area under the curve = 0.759, p = 0.011). The cut‐off values (asterisks) are 409 μm (CRT), 62.5 μm (CRT changes) respectively. These values are obtained using the Youden index. That is, this result means that if the value of CMT is about 409 μm or more, or CMT changes are about 62 μm or less, treatment using dexamethasone may be more effective.
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Figure 3.
Representative images of optical coherence tomography at baseline, decision point, and 6 months after baseline. (A) The good response subgroup of the dexamethasone group. (B) The partial response subgroup of the dexamethasone group. (C) The good response subgroup of the bevacizumab group. In (A), there was no significant difference in the change in central macular thickness after three bevacizumab injections, but macular edema completely disappeared after dexamethasone treatment. In (B), contrary to (A), edema improved significantly after three bevacizumab injections, but edema remained even after dexamethasone treatment. In (C), macular edema disappeared a lot after three bevacizumab injections, and edema completely disappeared after two more bevacizumab injections.
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Table 1.
Demographics and clinical characteristics at baseline and decision point
Parameter Total (n = 63) Dexamethasone group (n = 32) Bevacizumab group (n = 31) p‐value
Baseline
Age (years) 68.8 ± 4.3 69.47 ± 4.0 68.16 ± 4.6 0.196*
Sex, male:female 29:34 14:15 15:16 0.802
DM 13 (20.6) 7 (21.9) 6 (19.4) 0.805
HTN 50 (79.4) 27 (84.4) 23 (74.2) 0.365
Hyperlipidemia 26 (41.3) 14 (43.8) 12 (38.7) 0.537
Symptom duration (weeks) 2.1 ± 1.2 2.2 ± 1.5 1.9 ± 0.8 0.222*
Ischemic BRVO 29 (46.0) 14 (43.8) 15 (48.4) 0.802
Macular ischemia 47 (74.6) 23 (71.9) 24 (77.4) 0.764
BCVA (logMAR) 0.52 ± 0.23 0.50 ± 0.22 0.54 ± 0.24 0.507*
SFCT (μm) 196.7 ± 53.5 196.18 ± 59.39 197.32 ± 47.65 0.543*
CRT (μm) 507.9 ± 71.8 516.75 ± 74.02 497.80 ± 68.16 0.295*
HRF 12.62 ± 3.23 12.84 ± 3.15 12.51 ± 3.22 0.846*
Decision point
BCVA (logMAR) 0.33 ± 0.14 0.31 ± 0.14 0.34 ± 0.14 0.338*
SFCT (μm) 184.68 ± 55.58 185.75 ± 60.41 183.61 ± 50.74 0.880*
SFCT changes (Δ, delta [μm]) 12.07 ± 8.13 10.43 ± 5.11 13.71 ± 11.15 0.144*
HRF 11.75 ± 1.84 11.81 ± 0.94 11.68 ± 2.74 0.851*
HRF changes (Δ, delta) 0.59 ± 0.91 0.81 ± 0.88 0.36 ± 0.94 0.062*
CRT (μm) 403.61 ± 62.43 405.53 ± 58.09 401.68 ± 66.77 0.808*
CRT changes (Δ, delta [μm]) 103.67 ± 64.73 111.22 ± 59.94 96.12 ± 69.52 0.359*

Values are presented as mean ± standard deviation or number (%). Delta means the value of the baseline minus the value of the decision point.

DM = diabetes mellitus; HTN = hypertension; BRVO = branch retinal vein occlusion; BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; SFCT = subfoveal choroidal thickness; CRT = central retinal thickness; HRF = hyperreflective foci.

* Independent t‐test;

chi-square test;

Fisher's exact test.

Table 2.
Comparisons of each subgroups at baseline
Parameter Good response Partial response p‐value*
Dexamethasone group 18 14
 BCVA (logMAR) 0.48 ± 0.21 0.53 ± 0.24 0.694
 SFCT (μm) 186.61 ± 56.27 208.50 ± 63.09 0.319
 HRF 12.28 ± 9.39 13.36 ± 3.18 0.220
 CRT (μm) 520.94 ± 81.72 511.36 ± 65.40 0.694
Bevacizumab group 15 16
 BCVA (logMAR) 0.55 ± 0.24 0.53 ± 0.24 0.599
 SFCT (μm) 191.73 ± 45.32 202.56 ± 50.63 0.682
 HRF 10.13 ± 2.33 14.75 ± 2.18 0.002
 CRT (μm) 503.33 ± 71.37 492.62 ± 66.92 0.740

Values are presented as mean ± standard deviation or number.

BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; SFCT = subfoveal choroidal thickness; HRF= hyperreflective foci; CRT = central retinal thickness.

* Mann Whitney U test.

Table 3.
Comparisons of each subgroups at decision point
Parameter Good response Partial response p‐value*
Dexamethasone group 18 14
 BCVA (logMAR) 0.32 ± 0.14 0.30 ± 0.15 0.639
 SFCT (μm) 177.06 ± 56.51 196.93 ± 65.48 0.536
 SFCT changes (Δ, delta [μm]) 9.56 ± 3.90 11.57 ± 6.32 0.068
 HRF 11.61 ± 2.87 12.07 ± 3.10 0.536
 HRF changes (Δ, delta) 0.67 ± 0.77 1.11 ± 0.91 0.057
 CRT (μm) 438.28 ± 44.70 363.43 ± 45.19 <0.001
 CRT changes (Δ, delta [μm]) 82.67 ± 55.18 147.92 ± 44.79 0.003
Bevacizumab group 15 16
 BCVA (logMAR) 0.29 ± 0.10 0.39 ± 0.14 0.052
 SFCT (μm) 174.00 ± 44.73 192.63 ± 55.70 0.247
 SFCT changes (Δ, delta [μm]) 16.73 ± 11.25 10.93 ± 9.94 0.054
 HRF 9.60 ± 1.80 13.62 ± 1.89 0.032
 HRF changes (Δ, delta) 0.53 ± 1.06 0.18 ± 0.72 0.066
 CRT (μm) 357.47 ± 48.09 443.13 ± 54.50 0.002
 CRT changes (Δ, delta [μm]) 145.87 ± 67.56 49.50 ± 24.78 0.001

Values are presented as mean ± standard deviation or number. Delta means the value of the baseline minus the value of the decision point.

BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; SFCT = subfoveal choroidal thickness; HRF = hyperreflective foci; CRT = central retinal thickness.

* Mann Whitney U test.

Table 4.
Comparison of full response subgroups between two groups at decision point
Parameter Good response subgroup in dexamethasone group (n = 18) Good response subgroup in bevacizumab group (n = 15) p‐value*
BCVA (logMAR) 0.32 ± 0.14 0.29 ± 0.10 0.190
SFCT (μm) 177.06 ± 56.51 174.00 ± 44.73 0.957
SFCT changes (Δ, delta [μm]) 9.56 ± 3.90 16.73 ± 11.25 0.020
HRF 11.61 ± 2.87 9.60 ± 1.80 0.064
HRF changes (Δ, delta) 0.67 ± 0.77 0.53 ± 1.06 0.682
CRT (μm) 438.28 ± 44.70 357.47 ± 48.09 <0.001
CRT changes (Δ, delta [μm]) 82.67 ± 55.18 145.87 ± 67.56 0.010

Values are presented as mean ± standard deviation. Delta means the value of the baseline minus the value of the decision point.

BCVA = best corrected visual acuity; logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; SFCT = subfoveal choroidal thickness; HRF = hyperreflective foci; CRT = central retinal thickness.

* Mann Whitney U test.

Table 5.
Multivariate logistic regression analysis* at decision point
Parameter at decision point Adjusted OR 95% CI p‐value
Parameters predicting good response in dexamethasone group
 CRT (μm) 1.043 1.010-1.076 0.010
 CRT changes (Δ, delta) 0.970 0.944-0.996 0.022
Parameters predicting good dexamethasone response between dexamethasone good response subgroup and bevacizumab good response subgroup
 SFCT changes (Δ, delta) 0.101
 CRT (μm) 1.035 1.007-1.064 0.014
 CRT changes (Δ, delta) 0.076

Delta means the value of the baseline minus the value of the decision point.

OR = odds ratio; CI = confidence interval; CRT = central retinal thickness; SFCT = subfoveal choroidal thickness.

* Multivariate logistic regression analysis with backward elimination;

R2 = 0.55 and p = 0.479 by the Hosmer-Lemeshow test for goodness of fit;

R2 = 0.74 and p = 0.144 by the Hosmer-Lemeshow test for goodness of fit.

REFERENCES

1) Rogers SL, McIntosh RL, Lim L, et al. Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence‐based systematic review. Ophthalmology 2010;117:1094-101.e5.
crossref pmid
2) Finkelstein D. Ischemic macular edema. Recognition and favorable natural history in branch vein occlusion. Arch Ophthalmol 1992;110:1427-34.
crossref pmid
3) Figueroa MS, Contreras I, Noval S, Arruabarrena C. Results of bevacizumab as the primary treatment for retinal vein occlusions. Br J Ophthalmol 2010;94:1052-6.
crossref pmid
4) Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve‐month study results. Ophthalmology 2011;118:2453-60.
crossref pmid
5) Capone A Jr, Singer MA, Dodwell DG, et al. Efficacy and safety of two or more dexamethasone intravitreal implant injections for treatment of macular edema related to retinal vein occlusion (Shasta study). Retina 2014;34:342-51.
crossref pmid
6) Park DG, Ryu G, Sagong M. Comparison of dexamethasone implant followed by bevacizumab versus bevacizumab monotherapy for diabetic macular edema. J Retin 2019;4:84-92.
crossref
7) Lee KH, Kang EC, Koh HJ. Dexamethasone intravitreal implant rescue treatment for bevacizumab refractory macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Korean J Ophthalmol 2017;31:108-14.
crossref pmid pmc
8) Moon BG, Cho AR, Kim YN, Kim JG. Predictors of refractory macular edema after branch retinal vein occlusion following intravitreal bevacizumab. Retina 2018;38:1166-74.
crossref pmid
9) Do JR, Park SJ, Shin JP, Park DH. Assessment of hyperreflective foci after bevacizumab or dexamethasone treatment according to duration of macular edema in patients with branch retinal vein occlusion. Retina 2021;41:355-65.
crossref pmid
10) Okamoto M, Yamashita M, Sakamoto T, Ogata N. Choroidal blood flow and thickness as predictors for response to anti‐vascular endothelial growth factor therapy in macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Retina 2018;38:550-8.
crossref pmid
11) Mitamura Y, Enkhmaa T, Sano H, et al. Changes in choroidal structure following intravitreal aflibercept therapy for retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol 2021;105:704-10.
crossref pmid
12) Park SP, Ahn JK. Changes of aqueous vascular endothelial growth factor and interleukin‐6 after intravitreal triamcinolone for branch retinal vein occlusion. Clin Exp Ophthalmol 2008;36:831-5.
crossref pmid
13) Chung YR, Lee SY, Kim YH, et al. Hyperreflective foci in diabetic macular edema with serous retinal detachment: association with dyslipidemia. Acta Diabetol 2020;57:861-6.
crossref pmid
14) Coscas G, De Benedetto U, Coscas F, et al. Hyperreflective dots: a new spectral‐domain optical coherence tomography entity for follow‐ up and prognosis in exudative age‐related macular degeneration. Ophthalmologica 2013;229:32-7.
crossref pmid
15) Bolz M, Schmidt‐Erfurth U, Deak G, et al. Optical coherence tomographic hyperreflective foci: a morphologic sign of lipid extravasation in diabetic macular edema. Ophthalmology 2009;116:914-20.
pmid
16) De Benedetto U, Sacconi R, Pierro L, et al. Optical coherence tomographic hyperreflective foci in early stages of diabetic retinopathy. Retina 2015;35:449-53.
crossref pmid
17) Uji A, Murakami T, Nishijima K, et al. Association between hyperreflective foci in the outer retina, status of photoreceptor layer, and visual acuity in diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2012;153:710-7.e1.
crossref pmid
18) Chatziralli IP, Sergentanis TN, Sivaprasad S. Hyperreflective foci as an independent visual outcome predictor in macular edema due to retinal vascular diseases treated with intravitreal dexamethasone or ranibizumab. Retina 2016;36:2319-28.
crossref pmid
19) Ascaso FJ, Huerva V, Grzybowski A. The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases. Mediators Inflamm 2014;2014:432685.
crossref pmid pmc
20) Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994;331:1480-7.
crossref pmid
21) Bandello F, Cicinelli MV. 19th EURETINA congress keynote lecture: diabetic retinopathy today. Ophthalmologica 2020;243:163-71.
crossref pmid
22) Floman N, Zor U. Mechanism of steroid action in ocular inflammation: inhibition of prostaglandin production. Invest Ophthalmol Vis Sci 1977;16:69-73.
pmid
23) Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effects of topically active glucocorticoids on IL‐4, IL‐5, and interferon‐gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol 1997;100:511-9.
pmid
24) Noma H, Yasuda K, Shimura M. Cytokines and the pathogenesis of macular edema in branch retinal vein occlusion. J Ophthalmol 2019;2019:5185128.
crossref pmid pmc

Biography

이종빈 / Jong Bin Lee
대구가톨릭대학교 의과대학 안과학교실
Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University School of Medicine
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