Address reprint requests to Jae Hui Kim, MD Kim's Eye Hospital, #136 Yeongsin‐ro, Yeongdeungpo‐gu, Seoul 07301, Korea 망막색소변성은 점진적인 망막색소상피와 시세포층의 변성을 특징으로 하는 유전성 망막질환이다[1]. 국내 발생률은 100,000명당 약 1.63‐1.64명 정도로 알려져 있으며, 20‐24세 및 65‐69세에 발생률이 상대적으로 높게 나타났다[2]. Na et al. [3]의 연구에 따르면 2011‐2014년의 연구 기간 동안 국내 유병률은 100,000명당 11.09명으로 나타났는데, 40세 이상에서는 100,000명당 16.16명으로 유병률이 상대적으로 높은 경향을 보였다. 과거 해외 보고에서는 3,000‐5,000명당 1명 정도의 유병률을 보이는 것으로 조사되었다[4]. 망막색소 변성이 진행되는 경우 야맹증, 시야장애 및 시력저하를 유발하여 심한 경우 실명에 이를 수 있으며[5]. 현재까지 그 진행을 늦추거나 질환을 완치시킬 수 있는 확립된 방법이 없는 상태이다.
최근 유전자 분석 방식의 발달에 따라 망막색소변성과 관련된 보다 많은 유전 이상들이 밝혀지고 있으며[5], 다양한 방식의 유전자 치료에 대한 실험적 시도들이 이루어지고 있다[1]. 더 나아가 유전성 질환에 대한 상업적인 유전자 분석이 보다 널리 시행되는 추세[6]에 따라 망막색소변성이 의심되는 환자에 대한 보다 적극적인 유전자검사와 유전 상담(genetic counseling)이 활성화될 것으로 기대되고 있다.
어떤 질환으로 진단된 환자와 상담을 시행하는 데에 있어서 상기 질환을 가진 여러 환자들의 일반적인 특성에 대한 정보는 유용하게 이용될 수 있다. 본 연구에서는 246명이라는 비교적 많은 국내 환자들을 대상으로 그 임상적 특성과 빛간섭단층촬영 상 특성을 분석하고 이를 보고하고자 한다.
대상과 방법
본 후향적 연구는 단일 기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(IRB No. 2020-05-001). 2014년 1월부터 2019년 12월까지 전문 병원인 김안과병원을 방문하여 망막색소변성으로 최초로 진단받은 환자를 대상으로 의무기록을 분석하였다. 이전에 타 병원에서 망막색소변성을 진단받은 후 경과 관찰하다 상태 평가를 위해 본원에 내원한 경우는 연구에서 제외하였다.
안저검사 및 안저촬영 결과, 망막전위도검사(electroretinogram)를 이용하여 질환을 진단하였으며, 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography) 결과를 추가적으로 참고하였다. 안저검사에서 주변부 망막색소상피의 탈색소나 위축, 뼈조각 모양 색소침착(bony‐spicule pigmentation)이 관찰되며, 망막전위도검사(electroretinogram)에서 막대세포 반응 또는 막대세포와 원뿔세포 반응의 감소가 나타나면서 과거 염증, 외상 또는 약물 등의 원인에 의한 이차적인 망막의 변화를 배제할 수 있는 경우 망막색소변성으로 진단하였다(Fig. 1). 추가적으로 빛간섭단층촬영에서 이환된 부위의 타원체구역 손상이 관찰되는 경우 진단에 참고하였다.
모든 환자는 진단 당시 현성굴절검사, 최대교정시력 측정, 세극등현미경검사, 안저검사, 안저촬영, 빛간섭단층촬영 및 망막전위도검사를 시행받았다. 추가적으로 의사가 망막색소상피 기능에 대하여 확인하고자 한 경우 눈전위도검사(electrooculogram)를 시행받았으며, 환자의 시야 이상을 확인하고자 한 경우 시야검사를 시행받았다. 안저자가형광(fundus autofluorescence)의 경우 소수의 환자에서만 시행되었으며, 결과 분석에 포함하지 않았다. 가족력의 경우 의사의 판단에 따라 선택적으로 확인하였는데, 환자의 진술에 의거하여 유전 양식을 평가하였다.
빛간섭단층촬영에는 서로 다른 세 기기(Spectralis HRAOCT ®, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany; RS 3000®, Nidek Co., Ltd., Tokyo, Japan; Spectral OCT®, Ophthalmic Technologies Inc., Toronto, Canada)가 이용되었으며, 시야검사의 경우 험프리(Humphrey) 방식과 골드만(Goldmann) 방식이 혼용되었다. 험프리 방식으로 검사한 결과에서 mean deviation (MD), macular sensitivity (MS)를 측정하였으며 MS는 중심 4점의 sensitivity의 평균값으로 구하였다(Fig. 2). 시력은 decimal 시력표를 이용하여 측정한 후 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하였다. 안전수지와 안전수동시력의 경우 Holladay7의 제안에 따라 각각 logMAR 값 2와 3으로 변환하였다. 광각유(light perception) 시력의 경우 수치화하기 어려운 시력으로 생각되고 있으나[7], 본 연구에서는 평균 시력 분석을 위해 임의로 광각유 시력을 안전수동과 같은 logMAR 값 3으로 변환하였다.
의무 기록 및 검사 기록을 분석하여 다음과 같은 항목에 대한 정보를 수집하였다: 나이, 성별, 당뇨, 고혈압, 기타 전 신질환, 난청 여부, 단측성 여부, 굴절 이상, 최대교정시력, 후낭하백내장(posterior subcapsular cataract) 여부, 빛간섭 단층촬영상 이상 소견, 낭포황반부종(cystoid macular edema) 및 기타 황반부의 이상 여부, 망막전위도검사 중 암순응(dark‐adapted) 3 검사에서 측정된 a‐wave와 b‐wave의 amplitude, 눈전위도검사상 아덴비(Arden ratio), 시야검사상 이상 소견 여부. 빛간섭단층촬영 이미지상의 이상 소견의 경우 Lupo et al [8]의 연구에서와 같이 4개 group으로 구분하였다: group 1=황반의 특이 이상 소견이 없는 경우, group 2=낭포황반부종이 있는 경우, group3=유리체황반견인/망막앞막이 있는 경우, group 4=황반의 얇아짐(thinning)이 있는 경우(Fig. 3). 추가적으로 빛간섭단층촬영 이미지를 분석하여 중심와 타원체구역의 상태를 온전한 상태(intact), 손상된 상태(disrupted), 심한 손상으로 관찰되지 않는 상태(absent)로 구분하였다(Fig. 4).
전체 환자를 나이에 따라 30세 미만군, 30-50세군, 50세 이상군의 세 군으로 구분하였다. 세 군 사이에 시력, 시야 검사상 MD 및 MS, 눈전위도검사상 아덴비를 서로 비교하 였으며, 추가적으로 타원체구역의 손상 정도(온전한 상태 vs. 손상된 상태 vs. 심한 손상으로 관찰되지 않는 상태)를 비교하였다.
통계 분석에는 SPSS 프로그램(SPSS ver. 25.0 for Windows;IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 시력은 logMAR 값을 이용하여 분석하였다. 서로 다른 세 군 사이의 비교에는 one‐way analysis of variances with Tukey test 혹은 chi‐square test를 이용하였으며, 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.
결 과
연구 기간 동안 전체 246명(492안)의 환자가 망막색소변성으로 진단되었다(Table 1). 남성 97명, 여성 149명이었으며, 당뇨, 고혈압은 각각 21명, 38명에서 진단되었다. 평균 나이는 48.0 ± 16.0세였으며, 환자의 주 증상은 시력저하가 53명(21.6%), 야맹증이 64명(26.0%), 광시증이 1명(0.4%), 시야 이상이 10명(4.1%), 시력저하와 야맹증을 같이 호소한 경우가 65명(26.4%), 시력저하와 광시증을 같이 호소한 경우가 5명(2.0%), 시력저하와 시야 이상을 같이 호소한 경우가 5명(2.0%), 야맹증과 광시증을 같이 호소한 경우가 6명(2.4%), 야맹증과 시야 이상을 같이 호소한 경우가 17명(6.9%), 광시증과 시야 이상을 같이 호소한 경우가 1명(0.4%)이었다. 특별히 증상 없이 안과 검진 중 우연히 발견된 경우는 19명 (7.7%)이었다. 전체 환자 중 난청을 호소한 환자는 1명(0.4%)이었다.
492안의 평균 logMAR 시력은 0.31 ± 0.50이었으며, decimal 시력 0.1 미만이 31안(6.3%), 0.1 이상 0.5 미만이 93안(18.9%), 0.5 이상이 368안(74.8%)이었다. 평균 굴절이상은 ‐1.6 ± 2.5 diopters였다. 유수정체안은 443안이었는데, 이들중 48안(10.8%)에서 후낭하백내장이 관찰되었다. 암순응(dark‐adapted) 3 망막전위도검사에서 측정된 a‐wave의 평균 amplitude는 34.9 ± 42.5 μV, b‐wave의 평균 amplitude는 56.9 ± 69.1 μV였다. A‐wave의 경우 100 μV 이상이 43안(8.7%), 20 μV 이상, 100 μV 미만이 179안(36.4%), 20 μV 미만이 270안(54.9%)이었다. b‐wave의 경우 100 μV 이상이 102안(20.7%), 20 μV 이상, 100 μV 미만이 182안(36.9%), 20 μV 미만이 208안(42.3%)이었다.
빛간섭단층촬영 결과를 바탕으로 Lupo et al [8]의 방식에 따라 분류하였을 때, group 1은 197안(40.0%), group 2는 48안(9.8%), group 3는 135안(27.4%), group 4는 112안(22.8%)이었다(Table 2). 중심와 타원체구역 상태의 경우 온전한 상태가 222안(45.1%), 손상된 상태가 220안(44.7%), 심한 손상으로 관찰되지 않는 상태가 50안(10.2%)이었다. 시야검사의 경우 462안에서 시행되었는데, 376안에서 24‐2방식의 험프리 시야검사, 86안에서 골드만 시야검사가 시행되었으며, 중심 30° 이내에 이상이 나타났지만 10° 이내에 이상이 없었던 경우는 134안(29.0%), 10° 이내에 시야이상이 나타난 경우는 328안(71.0%)이었다. 눈전위도검사는 242안에서 시행되었으며, 평균 아덴비는 1.28 ± 0.28이었다. 63명에서 가족력을 확인하였는데, autosomal dominant 유전 양식으로 추정되는 경우가 18명, autosomal recessive 양식으로 추정되는 경우가 14명이었으며, 나머지 31명의 경우 본인 이외에는 가족 중 이환된 경우가 없는 것으로 나타났다.
나이에 따라 세 군으로 구분하였을 때, 30세 미만군은 78명, 30‐50세군은 146명, 50세 이상군은 268명이었다(Table 3). 시력의 경우 세 군 사이에 유의한 차이가 있었는데(p=0.001), 30세 미만군(0.13 ± 0.24)에서 30‐50세군(0.29 ± 0.55) (p=0.049) 및 50세 이상군(0.38 ± 0.53) (p<0.001)에 비해 유의하게 더 나은 시력을 보였다. 30‐50세군과 50세 이상군 사이에는 유의한 차이가 없었다(p=0.237). 타원체구역 손상 정도의 경우 세 그룹 간 통계적으로 유의한 차이를 보였는데(p=0.001), 나이가 증가할수록 손상된 상태, 심한 손상으로 관찰되지 않는 상태의 비율이 증가하는 경향이 있었다. 시야검사상 MD 값의 경우 세 군 사이에 유의한 차이가 있었는데(pp<0.001), 30세 미만군(‐18.73 ± 8.04)에서 30‐50세군(‐24.26 ± 7.09) (p<0.001) 및 50세 이상군(‐23.96 ± 7.59) (p<0.001)에 비해 유의하게 덜 저하된 값을 보였다. 30‐50세군과 50세 이상군 사이에는 유의한 차이가 없었다(p=0.938). 시야검사상 MS값의 경우 세 군 사이에 유의한 차이가 있었는데(p<0.001), 30세 미만군(25.13 ± 8.02)에서 30‐50세군(19.70 ± 9.27)(p=0.001) 및 50세 이상군(17.64 ± 10.28) (p<0.001)에 비해 유의하게 덜 저하된 값을 보였다. 30‐50세군과 50세 이상군 사이에는 유의한 차이가 없었다(p=0.159). 아덴비의 경우 세 군 사이에 유의한 차이가 없었다(p=0.332).
고 찰
망막색소변성 환자들은 질병의 진행 정도에 따라 정상에 가까운 시력부터 안전수동과 같이 매우 나쁜 시력까지 다양한 정도의 시력을 보이는 것으로 알려져 있다[9-11]. 현재까지 국내 학술지에도 망막색소변성 연구 결과가 다수 보고되었는데[12-16], 이들 중 가장 많은 환자를 대상으로 한 연구는 환자 365명을 대상으로 유전 양식과 임상 특성을 분석한 Lee et al. [16]의 연구이다. Lee et al. [16]의 연구에서 환자의 평균 나이는 38.0세였으며, 평균 logMAR 시력은 0.90이었다. Lee et al. [16]의 연구와 비교하였을 때, 본 연구에서는 환자들의 평균 나이가 더 높았으며, 진단 당시 시력이 더 나은 경향이 있었다. Lee et al. [16]의 연구에서 후낭하백내장은 전체 환자의 25.8%에서 발견되어 본 연구에서보다 더 높은 빈도를 보였다. 국내 환자 108명에서의 시력과 삶의 질을 분석한 Seo et al. [14]의 연구에서 환자들의 평균 logMAR 시력은 우안 0.81, 좌안 0.78로 나타났는데, 본 연구에 포함된 환자들의 경우 Seo et al.[14]의 연구와 비교하였을 때, 조금 더 나은 시력을 보였다.
과거부터 여러 조직학적 연구들을 통해 시세포층과 망막색소상피층에 걸친 광범위한 변성 소견이 나타난다는 것이 밝혀졌으나[17] 이는 환자의 안구를 적출한 후 염색과 고정 등의 과정을 거친 조직을 분석한 것이었다. 보다 최근 망막의 각 층을 자세하게 확인할 수 있는 스펙트럼 도메인 빛간섭단층촬영기기의 도입[18]과 함께 이러한 변성 소견에 대한 in‐vivo 연구가 가능하게 되었으며, 유리체‐망막 경계면에 대한 보다 자세한 분석 역시 시행되었다. Witkin et al. [19]의 연구에 따르면 망막색소변성안과 정상안 사이에 망막두께에는 유의한 차이가 없었으나 망막색소상피/시세포외절 복합체(retinal pigment epithelium/outer segment complex)의 두께는 망막색소변성안에서 유의하게 더 얇았다. 전체 118안을 대상으로 한 Lupo et al. [8]의 연구에서 황반의 특이 이상 소견이 없는 경우(group 1)가 36안(30.5%), 낭포황반부종이 있는 경우(group 2)가 28안(23.7%), 유리체황반견인이 있는 경우(group 3)가 26안(22.0%), 황반의 얇아짐이 있는 경우(group 4)가 28안(23.7%)이었다.
과거 많은 환자를 대상으로 한 국내 연구들[14,16]은 스펙트럼 도메인 빛간섭단층촬영 기기가 국내에 널리 보급되기전에 주로 시행되었기에 스펙트럼 도메인 빛간섭단층촬영 소견을 따로 분석하지 못하였다는 제한점이 있었다. 본 연구에서는 모든 환자에서 스펙트럼 도메인 빛간섭단층촬영을 시행하였는데, Lupo et al [8]의 방식에 따라 분류하였을 때, 본 연구에서는 황반에 특이 이상 소견이 없는 group 1이 조금 더 높은 비율을 보였으며, 낭포황반부종을 동반한 group 2가 보다 낮은 비율을 보였다. Group 3와 4의 경우 Lupo et al. [8]의 연구와 비슷한 비율이었다.
후낭하백내장은 망막색소변성에서 흔하게 발견되는 동반 이상 소견으로 전체 환자의 약 44‐53%에서 나타나는 것으로 알려져 있으며[20,21], 망막색소변성 환자의 시력저하 원인 중 하나이다. 후낭하백내장의 발생에는 proinflammatory cytokine이 중요한 역할을 하는 것으로 추측되고 있다[22]. Yoshida et al. [23]의 연구에서는 망막색소변성 환자에서 proinflammatory cytokine이 상승한 것이 확인되었으며, Fujiwara et al. [21]의 연구에서는 방수흐림(aqueous flare)이 후낭하백내장의 발생과 밀접한 연관이 있는 것으로 나타났다. 이와 같은 결과는 망막색소변성에서 후낭하백내장이 높은 빈도로 발생하는 이유가 염증 반응과 관련이 있다는 점을 보여준다. 본 연구에서는 전체 안의 10.8%에서 후낭하백내장이 관찰되어 기존에 보고된 결과보다 낮은 빈도를 보였는데, 엄격한 기준에 따라 백내장 여부를 기술하지 않았기에 실제 경도의 후낭하백내장이 존재하였음에도 기록되지 않았을 가능성이 있을 것으로 판단된다. 또한 본 연구에서는 방수흐림에 대해서는 따로 측정하지 못하였다.
낭포황반부종은 망막색소변성 환자의 약 32.0‐50.9%에서 관찰되는 소견이다[24,25]. 정확한 원인은 아직까지 알려져있지 않으나 혈액망막장벽(blood retinal barrier)의 손상, 망막색소상피의 기능저하, 뮬러세포의 부종과 기능저하 등 다양한 원인이 관여할 것으로 추측되고 있다[26]. 낭포황반부종의 치료를 위해 현재까지 항혈관내피성장인자, 덱사메타손삽입물, 국소 레이저 치료, 유리체절제술[12,26,27] 등 다양한 방법이 이용되어 왔으나 이들 방법의 효과는 제한적인 상태로 아직까지 완전히 확립된 치료 방법은 정립되지 않은 상태이다. 본 연구에서는 전체 환자의 9.8%에서 낭포황반부종이 관찰되어 해외 연구에서 발표된 수치보다 낮은 결과를 보였다.
망막색소변성에 양측성 감각신경성 난청이 동반되는 경우 어셔증후군(Usher syndrome)을 진단할 수 있다[28]. 국내 환자 8명을 대상으로 한 Han et al[29]의 연구에 따르면 첫 진단 당시 환자의 평균 연령은 16.1세로 비교적 젊은 나이였으며, 0.2‐0.9 사이의 다양한 정도의 교정시력을 보였다. 난청의 정도는 7명에서 인공와우 이식의 적응증이 될 정도로 심했고, 1명은 보청기로 생활할 정도의 수준이었다. 본 연구에서는 전체 환자들 중 난청을 호소한 환자는 1명으로 그 빈도가 매우 낮았으나 모든 환자에게 난청에 대한 정형화된 문진을 시행하지 않아 다른 환자들에서 난청이 있었는지를 정확하게 알기는 어려웠다. 또한 따로 이비인후과검사를 시행하지 않았기에 실제 난청의 정도가 어느 정도였는지는 평가하기 어려웠다.
X염색체관련 망막색소변성에서 보인자의 4‐46%는 망막전위도검사에서 특별한 이상이 발견되지 않을 수 있으며 이 경우 눈전위도검사를 같이 시행하는 것이 진단에 도움이 된다고 알려져 있다[30]. 또한 망막색소변성이 진행할수록 망막색소상피의 기능이 저하되며 눈전위도검사에서 아덴비가 감소하므로 진행된 망막색소변성에서 눈전위도검사가 간접적으로 도움될 수 있다고 보고된 바 있다[31]. 정상인의 평균 아덴비는 2.5 정도이며 10년마다 0.13 정도 감소하는 것으로 알려져 있는데, 일반적으로 아덴비가 1.5‐2.0보다 낮은 경우 망막색소상피의 기능저하를 의심할 수 있다[32]. 본 연구에서 아덴비는 이보다 낮게 측정되었는데, 이는 망막색소변성의 진행에 따른 망막색소상피의 기능저하에서 비롯된 결과로 생각된다.
최근 망막색소변성의 진단과 치료 분야는 지속적인 발전을 하고 있다. 차세대 염기서열분석 방법(next generation sequencing) 방식 유전자분석 기법이 도입되었으며[33], 유전자치료 방식을 개발하기 위한 시도가 활발히 이루어지고 있다[1]. 특히 국내의 경우 일부 유전자검사의 보험 급여화가 이루어지며 국내 환자들을 대상으로 한 보다 활발한 유전자 분석을 시행할 수 있는 발판이 되고 있다. 이러한 변화의 결과, 보다 많은 국내 임상의사들이 유전성 망막질환에 관심을 가지고 적극적인 환자 관리를 시행할 것으로 기대되고 있다.
현재까지 국내 환자를 대상으로 유전자분석을 시행한 다수의 연구 결과들이 보고되었으며, 한국인에서 나타나는 주된 유전자 변이들이 확인되었다. 336명의 망막색소변성 환자를 대상으로 한 Kim et al. [34]의 연구에서는 RPGR(n=11), RHO (n=10), PDE6B (n=8), RP1 (n=7) 유전자의 변이가 비교적 높은 빈도로 발견되었다. 망막색소변성 환자는 44명을 대상으로 유전자분석을 시행한 Kim et al. [35]의 연구에서는 18명(40.9%)에서 병적인 유전자 변이를 확인하였는데, 가장 흔한 변이 유전자는 EYS (11%)와 PDE6B (17%)로 나타났으며, 이밖에 PDR6A (5%), RHO (5%), USH2A (5%) 등 다양한 유전자의 변이가 발견되었다. 최근 발표된 Kim et al. [36]의 연구에서는 279명의 환자를 대상으로 유전자분석을 시행하였는데, 어릴 때부터 증상이 발생한 경우와 가족력이 있는 경우 유전자 변이가 더 높은 빈도로 발견되는 경향이 있었다. EYS (8.2%), USH2A (6.8%), PDE6B (4.7%) 유전자에서 병적인 변이가 가장 높은 빈도로 발견되었다.
최근에는 유전자 변이에 대한 확인뿐 아니라 특정 유전자의 변이와 관련된 임상경과를 확인하고자 하는 시도가 보다 활발히 이루어지고 있다. Kim et al. [37]은 PDE6B 유전자의 변이가 확인된 망막색소변성 환자 15명의 임상적 특징과 질병의 진행양상을 분석하였는데, 대부분의 환자에서 20대에 중등도 이상의 시야 손상이 나타났으며, 연령이 증가함에 따라 시력이 기하급수적으로(exponentially) 악화되는 결과를 보였다.
질병을 새로 진단받는 환자와 상담을 시행할 때, 환자가 본인 상태가 다른 환자들과 비교하여 어느 정도인지 궁금해하는 경우 여기에 대한 충분한 상담을 시행하기 위해서는 많은 국내 환자들의 임상양상에 대한 정보가 필요하다. 본 연구에서는 다수의 국내 망막색소상피 환자를 대상으로 그 임상양상을 분석하고 보고하여, 환자 상담에 유용한 정보를 제공해 줄 수 있을 것으로 생각된다. 또한 향후 관련 분야 연구에 있어서도 유용한 기초 참고 자료로 이용될 수 있을 것으로 생각된다.
본 연구에는 아래와 같은 제한점들이 있다. 본 연구는 후향적 연구이다. 임상적으로 진단된 망막색소변성을 대상으로 하였으며, 유전자 이상에 대한 검사는 시행되지 않았다. 모든 환자를 대상으로 균일한 검사를 시행하지 못하였으며, 일부 환자에서는 시야검사와 눈전위도검사가 시행되지 않았다. 또한 두 종류의 서로 다른 시야검사 방법과 세 종류의 서로 다른 빛간섭단층촬영기기가 이용되어 이들 검사결과에 대한 정량적인 분석을 시행하기 어려웠다. 마지막으로 가족력을 일부에서만 확인하였으며, 망막색소상피 이상 정도를 평가할 수 있는 유용한 방법 중 하나인 안저자가형광촬영의 경우 따로 분석하지 못하였다.
요약하면 본 연구에서는 국내 망막색소변성 환자에서 나타나는 임상적 특징을 분석하였는데, 평균적으로 40대 후반에 진단되었으며 시력은 대부분 0.5 이상이었다. 주호소는 시력저하와 야맹증이 가장 많았으며, 대부분의 환자에서 중심 10° 이내에 시야손상이 관찰되었다. 빛간섭단층촬영에서 낭포황반부종, 유리체황반견인이나 황반의 얇아짐과 같은 이상 소견이 절반 이상에서 관찰되었으며, 중심와타원체구역의 손상이 높은 빈도로 나타났다.
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