프로스타글란딘의 Benzalkonium Chloride 보존제가 각막지각에 미치는 영향
Effect of the Preservative Benzalkonium Chloride in Prostaglandin Analogues on Corneal Sensitivity
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Abstract
목적
프로스타글란딘 제제에서 보존제 benzalkonium chloride (BAK)의 포함 여부가 각막지각에 미치는 영향을 비교해 보고자 하였다.
대상과 방법
프로스타글란딘 단독 제제로 치료를 시작한 정상안압녹내장과 원발개방각녹내장 환자의 단안에서 Cochet-Bonnet 지각계로 중심각막의 지각을 측정하였다. 각막지각의 측정은 치료 시작 전과 치료 후 1개월, 3개월에 실시하였다.
결과
정상안압녹내장 52안, 원발개방각녹내장 32안에서 3개월간 전향적으로 각막지각을 측정하였다. BAK가 포함되지 않은 프로스타글란딘 제제는 45안, 포함된 프로스타글란딘 제제는 39안에서 사용되었다. 각막지각은 BAK가 포함되지 않은 프로스타글란딘 제제를 사용한 경우 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.22 ± 3.56 mm, 57.77 ± 4.59 mm, 56.33 ± 5.47 mm였으며, BAK가 포함된 경우 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.20 ± 4.51 mm, 56.31 ± 6.22 mm, 55.52 ± 6.23 mm였다. 치료 3개월째에 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제를 사용한 경우 유의하게 각막지각이 감소하였으며(p=0.033), 이때 함께 사용한 인공누액 제제는 이러한 각막지각의 저하에 유의한 영향을 미치지 않았다.
결론
보존제로 BAK가 포함된 프로스타글란딘 제제는 각막지각의 저하를 유발하며, 인공누액 제제를 함께 사용하더라도 각막지각의 저하에 영향을 미치지 않았다. 따라서 BAK가 포함된 녹내장 약물을 장기간 사용할 경우 각막지각을 저하시킬 수 있으며 이에 따른 부작용도 고려하여야 할 것이다.
Trans Abstract
Purpose
To investigate the effect of a prostaglandin (PG) analogue with or without preservative benzalkonium chloride (BAK) on corneal sensitivity.
Methods
Central corneal sensitivity was measured prospectively with a Cochet–Bonnet esthesiometer in patients with normal tension glaucoma (NTG) or primary open angle glaucoma (POAG) before and 1 and 3 months after treatment. All patients began treatment with PG monotherapy with or without BAK preservative.
Results
The study enrolled 84 patients: 52 NTG and 32 POAG. The treatment was PG with BAK preservative in 45 eyes and without BAK preservative in 39 eyes. Without BAK, the mean corneal sensitivity was 58.22 ± 3.56, 57.77 ± 4.59, and 56.33 ± 5.47 mm before and after 1 and 3 months, respectively; with BAK the mean corneal sensitivity was 58.20 ± 4.51, 56.31 ± 6.22, and 55.52 ± 6.23 mm. Corneal sensitivity was reduced significantly in patients using PG with the preservative BAK after 3 months (p = 0.033). Co-administration of artificial tears did not affect this reduction in corneal sensitivity.
Conclusions
PG with the preservative BAK reduced corneal sensitivity and artificial tears did not improve this reduction. Reduced corneal sensitivity and accompanying side effects should be considered in the long-term use of PG with the preservative BAK.
녹내장 치료에 사용되는 국소 점안제에는 약물의 효능을 유지하기 위해 다양한 보존제가 포함되어 있다. 그중 벤잘코니움(benzalkonium chloride, BAK)은 가장 흔히 사용되는 보존제이며 점안제의 약 70% 정도에서 사용되고 있다[1-3]. BAK는 계면활성제로서 세포막을 용해하여 세균을 사멸하고 각막투과성을 증가시키는 작용을 한다[4]. BAK는안구 조직에 작용하여 각막 독성과 안구 표면 질환을 비롯한 여러 가지 부작용을 유발할 수 있으며, 특히 여러 점안제를 동시에 또는 장기간 사용할 경우 부작용이 흔하게 나타난다[5,6]. BAK는 눈물층의 안정성을 저하시키며, 각결막상피세포의 독성을 유발하고 면역반응을 유발한다고 알려져 있는데[7], BAK에 의한 부작용을 줄이기 위해 여러 보존제가 개발되어 사용되고 있으며[7,8], 최근에는 BAK를 함유하지 않은 약제들이 많이 사용되고 있다.
BAK는 동물실험에서 안구 표면과 각막의 손상뿐만 아니라 각막신경에도 독성을 나타내는데[9,10], 각막지각이 저하 되면 각막 상피세포의 손상을 쉽게 받게 되고 안구 표면 질환을 더 잘 유발하게 된다[11]. 녹내장 치료에 사용되는 점안제 가운데 프로스타글란딘 제제는 주로 포도막공막 유출을 증가시켜 강력한 안압하강 효과를 나타내는 약제이다. BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제는 짧은 시간 내에 각막지각의 저하를 유발시키는 것으로 보고되어 있고, 이러한 각막지각의 저하는 프로스타글란딘 제제의 종류와는 상관이 없으며, BAK에 의해 각막지각이 감소할 것이라고 하였다[12].
BAK가 함유된 약물의 사용 개수가 많을수록 그리고 장기간 사용할수록 각막지각이 감소한다는 보고가 있었으나[13], 단일 재제를 사용한 경우에서 BAK의 함유 여부가 각막지각에 미치는 영향은 아직 자세히 연구되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 BAK가 포함된 프로스타글란딘 단독 제제와 포함되지 않은 프로스타글란딘 단독 제제를 투여한 경우를 추적 관찰하여, BAK가 각막의 지각에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 대구가톨릭대학교병원 의학윤리심의위원회 (Institutional Review Board)의 승인을 받아 진행하였고(승인 번호: CR-20-048), 헬싱키 선언을 준수하였으며, 연구에 동의한 대상자들에 대하여 안과적 검사를 시행하였다. 과거력상 안질환이나 약물치료 또는 안수술력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 녹내장 환자군은 개방각이며 빛간섭단층촬영을 포함한 시신경유두검사에서 전형적인 국소 함몰이나 유두테 소실 같은 시신경 변화와 망막신경섬유층결손이 있고, 두 번의 연속적인 험프리 시야검사(Zeiss Humphrey Systems, Dublin, CA, USA)에서 pattern deviation plot에서 활모양 영역에 있는 3개 이상의 점의 역치가 정상의 5% 미만에서 나타나고 그중 1개의 점이 1% 미만일 때이거나, glaucoma hemifield test상 outside normal limit이 나타날 때, 또는 pattern standard deviation이 5% 미만일 때를 녹내장성 손상이 있는 경우에 포함시켰으며, 이차녹내장의 경우는 제외하였다. 치료 전의 검사에서 안압이 21 mmHg보다 높은 경우를 원발개방각녹내장, 낮은 경우를 정상안압녹내장으로 분류하였다.
각막지각도는 Cochet-Bonnet esthesiometer (Luneau ophthalmology, Chartres Cedex, France)를 이용하여 중심부의 각막지각을 검사하였다[14,15]. 피검자가 정면을 주시하도록 시선을 고정시키고 길이 60 mm, 직경 0.12 mm의 나일론사를 각막에 수직으로 닿게 한 후 5° 이상 기울어지지 않도록 하여 압박 시 닿는 느낌이 있을 때까지 5 mm 간격으로 나일론사의 길이를 줄여, 닿는 느낌이 있는 최초의 길이를 기록하였다. 이때 4번 자극하여 2번 이상 지각할 때의 길이를 기록하였다. 점안마취제의 영향을 배제하기 위하여 각막 지각 검사 후에 골드만압평안압계로 안압을 측정하였으며 중심각막두께(ultrasonic pachymetry, SP-100; Tomey, Nagoya, Japan)도 함께 측정하였다.
약물의 종류에 따른 영향을 최소화하기 위하여 동일한 성분의 프로스타글란딘(latanoprost) 단일 제제로 치료를 시작한 환자만을 조사 대상에 포함시켰으며, BAK가 함유된 프로스타글란딘 단독 제제(Xalatan®; Pfizer, Puurs, Berlgium)와 포함되지 않은 프로스타글란딘 단독 제제(Xalost-S®; Taejoon, Korea) 사용군으로 나누어 단안에서 치료 전과 치료 후 1개월, 3개월에 각막지각을 조사하였으며, BAK가 함유되지 않은 일회용 인공누액의 사용 유무도 함께 기록하였다.
치료 전후 각 기간별 각막지각의 비교와, 1개월과 3개월의 각 군 간의 각막지각의 비교는 윈도우용 Primer of Biostatistics (Version 7; McGraw-Hill, Blacklick, OH, USA)를 이용하여 t-test로 시행하였으며 유의 수준은 0.05%로 정하였다.
결 과
정상안압녹내장 52명, 원발개방각녹내장 32명이 조사 대상에 포함되었다. 각 군의 평균 연령은 정상안압녹내장 64.02세, 원발개방각녹내장 64.09세였다(Table 1). 녹내장 환자군에서 프로스타글란딘 단독 제제의 사용 기간은 정상안압녹내장 2.8 ± 2.05개월, 원발개방각녹내장 2.68 ± 1.97개월이었다. 각 군에서 평균 안압은 전체 14.17 ± 3.62 mmHg, 정상안압 녹내장 12.26 ± 2.09 mmHg, 원발개방각녹내장 15.24 ± 4.51 mmHg였고, 중심각막두께는 전체 538.50 ± 34.21 µm, 정상안압녹내장 529.45 ± 26.58 µm, 원발개방각녹내장 543.80 ± 37.49 µm였으며, 원발개방각녹내장에 비해 정상안압녹내장군에서 낮게 나타났다(p=0.043).
Demographics of patients
BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제는 전체 84명 중 39명에서 사용되었으며, 정상안압녹내장 23명, 원발개방각녹내장 16명에서 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제가 사용 되었다. BAK가 포함되지 않은 프로스타글란딘 단독 제제 사용군에서 각막지각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.22 ± 3.56 mm, 57.77 ± 4.59 mm, 56.77 ± 6.75 mm였으며 치료 전에 비하여 1개월과 3개월째에 유의한 각막지각의 변화를 나타내지 않았다(p=0.609, 0.208). 이에 비하여 BAK를 포함한 프로스타글란딘 단독 제제 사용군에서의 각막지 각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.20 ± 4.51 mm, 56.31 ± 6.22 mm, 55.52 ± 6.23 mm였으며 치료 전에 비하여 1개월째에는 유의한 차이를 나타내지 않았으나(p=0.066), 3개월째에는 유의하게 각막지각이 감소하였다(p=0.033) (Table 2). 두 군 간의 시간에 따른 각막지각을 비교해 보면 치료 전에 비하여 프로스타글란딘 단독 제제 사용군에서의 각막지각이 1개월째에 감소하는 경향을 나타내었으며, 3개월째에는 유의하게 감소하였다(Fig 1). 각 군에서 BAK의 함유 유무에 따른 각막지각을 1개월째와 3개월째에 각각 비교하였을 때 유의한 차이를 나타내지 않았다(p=0.217, 0.387).
Comparison of corneal sensitivity (mm) according to preservative BAK
Comparison of the changes of corneal sensitivity in patients using prostaglandins without preservative benzalkonium chloride (BAK) (BAK [-]) and in patients using prostaglandins with (BAK [+]). In patients using prostaglandins with BAK (BAK [+]), corneal sensitivity reduced significantly after 3 months compared to before treatment (*p = 0.033).
정상안압녹내장과 원발개방각녹내장에서 각막지각의 차이를 보면, 정상안압녹내장에서 각막지각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.08 ± 3.65 mm, 57.17 ± 4.55 mm, 55.97 ± 4.97 mm였으며 치료 전에 비하여 3개월째에 유의한 각막지각의 변화를 나타내었다(p=0.015) (Table 2). 원발개방각녹내장에서 각막지각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.08 ± 3.65 mm, 56.09 ± 5.49 mm, 55.78 ± 5.40 mm 였으며 치료 전에 비하여 3개월째에 유의한 각막지각의 변화를 나타내었다(p=0.010) (Table 3). 또한 정상안압녹내장과 원발개방각녹내장에서 각 군 간의 각막지각의 차이를 1개월째와 3개월째에 각각 비교하였을 때, 유의한 차이를 나타내지 않았다(p=0.343, 0.867).
Comparison of corneal sensitivity (mm) according to diagnosis
BAK가 포함된 프로스타글란딘 제제를 사용한 군에서 각막지각이 감소하였으므로 BAK가 포함된 프로스타글란딘 제제를 사용한 군을 대상으로 BAK가 함유되지 않은 일회용 인공누액의 사용 유무에 따라 나누어 각막지각의 변화를 비교해 보면 인공누액을 사용하지 않은 23안에서 각막지각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.04 ± 3.91 mm, 56.36 ± 5.16 mm, 54.13 ± 6.52 mm였으며 치료 전에 비하여 3개월째에 유의한 각막지각의 변화를 나타내었다(p=0.017) (Table 4). 인공누액을 함께 사용한 16안에서 각막지각은 치료 전과 1개월, 3개월째에 각각 58.43 ± 3.96 mm, 57.50 ± 4.08 mm, 55.63 ± 4.03 mm였으며 치료 전에 비하여 3개월째에 유의한 각막지각의 변화를 나타내었다(p=0.023). 따라서 BAK가 포함된 프로스타글란딘 제제를 사용한 경우, 일회용 인공누액의 사용 유무가 BAK를 포함한 프로스타글란딘 제제에 의한 각막지각의 저하에는 영향을 미치지 않았다.
Comparison of corneal sensitivity (mm) according to use of artificial tear in patients using prostaglandin with benzalkonium chloride
고 찰
본 연구에서는 BAK가 포함된 녹내장 점안제를 장기간 사용할 경우 각막의 지각이 감소될 수 있음을 보여주고 있다.
안과 영역에서 사용되는 점안제에 보존제로 흔히 사용되는 BAK는 다양한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다[16]. BAK는 신경독성을 유발할 수 있으며 그 기전은 계면 활성 작용에 의한 직접 손상과 염증세포의 침윤에 의한 간접 손상에 의한 것이 있다[17-20].
각막에서 BAK는 농도에 비례하여 각막상피세포에 독성을 나타내며, 눈물층의 불안정성을 유발하고 각막상피장벽의 기능장애를 유발할 뿐만 아니라 각막에서 신경독성을 나타낸다는 보고들이 있다. 쥐를 이용한 실험에서는 BAK를 국소 점안할 경우 BAK의 농도에 비례하여 각막 신경섬유의 밀도를 감소시키며 염증세포의 침윤을 조장하는 신경 독성을 유발한다고 하였다[10]. 토끼를 이용한 실험에서도 국소 점안한 BAK가 각막의 지각을 감소시키고 각막신경의 손상에 의해 눈물의 분비저하를 유발한다고 하였으며, 이러한 BAK의 각막 신경손상의 기전은 저농도에서는 계면 활성작용에 의해 직접적으로 작용하고, 고농도에서는 염증 반응에 의해 간접적으로 작용한다고 하였다[11]. 사람을 대상으로 녹내장 점안제가 각막에 미치는 영향을 시행한 후향적 연구에서는 보존제가 포함된 녹내장 점안제를 장기간 사용하였을 때 각막의 지각이 저하되며 이를 생체 공초점 현미경검사로 관찰하면 신경세포의 손상이 관찰된다고 하였다[21]. 최근 BAK의 부작용을 줄이기 위해 보존제가 포함되지 않은 약제가 많이 사용되고 있으나, 사람을 대상으로 하여 보존제인 BAK의 포함 유무에 따른 프로스타글란딘 단독 제제의 사용이 각막지각에 미치는 영향에 대한 비교 연구는 아직 보고되지 않았다.
이에 따라 본 연구에서는 정상인을 대조군으로 하여 BAK 가 함유되지 않은 프로스타글란딘 단독 제제와 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제를 사용하여 치료한 정상안압녹내장과 원발개방각녹내장 환자의 각막지각의 변화를 전향적으로 추적 관찰하였다. 그 결과 BAK가 함유되지 않은 프로스타글란딘 제제를 사용한 군에서는 3개월까지 유의한 각막지각의 변화가 나타나지 않았으나 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제를 사용한 군에서는 치료 전과 비교하여 3개월째에 유의한 각막지각의 저하가 나타났다. 이러한 각막지각의 저하는 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제로 치료한 정상안압녹내장과 원발개방각녹내장 환자 모두에서 나타났다.
프로스타글란딘 제제를 점안하고 5분 후에 각막지각의 저하가 나타난다는 보고에서는, 점안 후 단시간에 나타나는 각막지각의 저하는 점안한 프로스타글란딘 제제의 종류에 관계없이 모두 나타났으므로, 점안 후 단시간에 나타나는 각막지각의 저하는 프로스타글란딘 제제의 직접적인 작용 때문이 아니라 함유된 보존제인 BAK에 의한 것이라고 한다[12].
인공누액의 사용 여부가 각막지각의 변화에 영향을 미칠 가능성이 있으므로, 본 연구에서는 각막지각의 저하가 나타난 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제재 사용군을 대상 으로 인공누액을 함께 사용한 군과 사용하지 않은 군을 나누어 각막지각의 변화를 치료 전과 비교하였을 때 두 군 모두 3개월째에서 유의한 각막지각의 저하를 나타내었다. 따라서 인공누액의 사용이 BAK가 함유된 프로스타글란딘 제제에 의한 각막지각의 저하에는 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다. 이는 이전의 동물실험에서 인공누액이 눈물의 생성에는 영향을 미치지 않는다는 보고와 관련이 있겠으나[11], 임상적으로는 인공누액의 사용이 각막 표면을 보호하는 작용을 나타내므로 이에 관해서는 향후 보다 상세하고 장기적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
본 연구의 제한점은 단기간 추적 관찰한 결과이므로 프로스타글란딘 제제를 장기간 사용한 결과를 알 수 없다는 것이다. 본 연구에서 사용한 Cochet-Bonnet Esthesiometer 로 측정한 장기간의 측정 신뢰도도 제한적이기는 하지만 3개월까지는 비교적 재현성이 우수한 것으로 알려져 있으므로[22,23], 본 연구에서 시행한 3개월까지의 연구는 치료 전과의 비교가 가능할 것으로 생각된다. 그리고 녹내장에서 사용하는 약제에는 BAK뿐만 아니라 다양한 보존제가 함유되어 있으므로 이들 성분에 의한 영향 역시 완전히 배제할 수는 없을 것이다. 또한 프로스타글란딘 제제 자체가 각막 지각에 미치는 영향과 프로스타글란딘 이외에 다양한 종류의 약제가 각막지각의 변화에 미치는 영향에 대해서도 향후 보다 자세한 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 프로스타글란딘 단일 제제를 사용하여 치료한 녹내장 환자에서 보존제인 BAK가 함유된 약제를 장기간 사용한 경우 각막지각의 저하가 나타날 수 있음을 알 수 있었다. 이러한 각막지각의 저하는 정상안압녹내장과 원발 개방각녹내장에서 모두 나타났으며, 인공누액의 사용이 이러한 각막지각의 저하에는 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 BAK가 함유된 녹내장 약제를 장기간 사용할 경우 각막 독성에 의한 각막지각의 변화가 날 수 있음을 고려해야 할 것이다.
Notes
Conflict of Interest
The authors have no conflicts to disclose.
References
Biography
김정엽 / Jeong Yeub Kim
대구가톨릭대학교 의과대학 안과학교실
Department of Ophthalmology, Daegu Catholic University College of Medicine
