2014년 4월부터 2017년 5월까지 본원에서 유리체절제술과 백내장병합수술을 받고 2년 이상 경과 관찰한 유리체황반견인이 없는 망막앞막 환자 56명 56안 중 2년간 망막앞막이 재발하지 않은 52명 52안을 대상으로 후향적 분석을 하였다. 환자들의 빛간섭단층촬영에서 측정된 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 술 전, 술 후 1년, 2년째 변화를 비교 분석하였다. 본 연구는 본원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB) 승인을 통해 진행되었으며(승인 번호: CEH-2020-2), 헬싱키선언을 준수하였다. 수술 후 시력, 망막두께 및 맥락막두께에 영향을 미칠 수 있는 당뇨망막병증, 연령관련황반변성, 결절맥락망막병증, 망막혈관폐쇄, 중심장액맥락망막병증과 같은 망막 및 맥락막질환을 가진 경우와 유리체황반견인이 동반된 망막앞막, 그리고 녹내장, 고도근시(refractive errors>-6 diopters [D] and axial length>26.0 mm), 안외상의 과거력 및 이전의 안구 수술 과거력이 있는 자는 제외하였다. 따라서 이차성 망막앞막 환자는 포함되지 않고, 특발성 망막앞막 환자 중 유리체황반견인이 없는 환자에 대하여 연구를 진행하였으며, 망막앞막의 재발이 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께에 영향을 미칠 수 있으므로 2년 경과 관찰 중 재발된 환자는 제외하였다. 수술법에 의한 효과를 배제하기 위하여 유리체절제술과 백내장병합수술을 받은 환자군만 대상으로 하였다.

수술은 한 명의 망막 전문의(H.G.K.)에 의해 구후마취하에 시행되었으며, 수정체초음파유화술 및 인공수정체후방삽입술을 먼저 시행한 이후 섬모체평면부의 3개 공막창을 통해 25게이지 유리체절제침으로 유리체절제술을 시행하였다. 안내집게를 사용하여 황반 중심으로부터 2유두직경 이상의 망막앞막을 제거하였으며, 모든 환자에서 인도시아닌 그린(indocyanine green) 염색 후 내경계막제거술을 시행하였다. 환자의 일부에서 공기-액체교환술(fluid air exchange) 및 유리체강내 육불화황가스주입술(intravitreal SF₆ gas injection)을 시행하고 안면하 체위를 유지하도록 하였다. 대조군은 2015년 1월부터 2019년 6월까지 안과 검진 목적으로 안질환이 없으나 빛간섭단층촬영을 시행하여 2년 이상 경과 관찰 결과가 있는 환자 중 고도근시(refractive errors>-6 D), 안외상의 과거력 및 이전의 안구수술 과거력이 있는 자는 제외하고, 환자군과 연령 및 굴절력을 통제하여 34명 34안을 설정하였다.

모든 환자들은 진단 시 최대교정시력검사(logarithm of the minimum angle of resolution, logMAR), 세극등현미경검사(Slit lamp 900 BQ, Hagg-Streit AG, Koeniz, Switzerland), 자동굴절검사기(Canon, Inc., Tokyo, Japan)를 사용한 굴절력검사, 간접(indirect) 안저검사 및 천연색안저사진촬영(Digital retinal camera CR-2, Canon, Inc., Tokyo, JAPAN), 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영(Spectralis^® Heidelberg retinal angiography-optical coherence tomography, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)을 시행하였다. 대상자들은 경과 관찰 기간 동안 매 방문 때마다 빛간섭단층촬영과 시력검사를 시행하였다. 환자들은 문진을 통해 전신적인 질환의 과거력 및 현재 약물 복용력에 대해 의료진에게 정보를 제공하였다. 대상 환자들의 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께는 빛간섭단층촬영으로 촬영한 영상을 이용하여 측정하였다. 중심황반두께는 직경 6 mm 황반 구역의 중심와(fovea centralis, r<0.5 mm) 측정치를 사용하였다. 황반하 맥락막두께는 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영기의 고급 깊이 모드를 이용하여 촬영하였다. 황반하 맥락막은 7개의 구획을 황반 중심부와 시신경유두를 포함하는 5 × 30°의 직사각형 모양으로 촬영하였으며, 황반하 맥락막두께 측정은 중심와를 관통하는 선형 수평 스캔을 이용하여 브루크막의 고반사선 외측에서 맥락막-공막 경계(chorioscleral interface)의 내측 고반사선까지 수직선을 그어 측정하였다. 측정은 내장된 캘리퍼를 이용하여 두 명의 측정자가 독립적으로 측정한 뒤 맥락막두께를 평균하여 측정치를 도출하였다.

통계적 분석은 표준 소프트웨어(SPSS, version 18.0 for Windows, IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하였고 통계적인 유의성 검정의 기준은 유의수준 0.05로 하였다. 중심황반두께, 황반하 맥락막두께의 술 전과 술 후의 변화 비교는 반복측정분산분석(Repeated measures analysis of variance)를 사용하였다. 술 전, 술 후 1년, 술 후 2년간의 중심황반두께와 황반하 맥락막두께 변화의 유의성 확인은 본페로니 검정(Bonferroni correction)을 사용하였다. 환자군과 대조군의 특성 비교는 만-휘트니 검정(Mann-Whitney U-test)과 카이제곱검정(chi-square test)을 사용하였다. 대조군에서 당뇨 이환에 따른 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 차이가 있는지는 독립표본 t-검정(independent t-test)을 사용하였다. 대조군의 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 변화는 대응표본 t-검정(paired t-test)을 사용하였다. 환자군의 술 전과 술 후 2년의 중심망막두께와 황반하 맥락막두께 변화치를 대조군의 변화치와 비교하였고 만-휘트니 검정을 사용하였다. 술 전과 술 후 최대교정시력의 시간에 따른 변화에 대한 검정은 프리드만 검정(Friedman test)를 사용하였으며 수술 전, 술 후 1년, 2년의 중심황반두께와 각 시기 최대교정시력 사이의 상관관계 분석 및 황반하 맥락막두께와 각 시기 최대교정시력 사이의 상관관계 분석은 스피어만 순위상관분석(Spearman correlation analysis)을 사용하였다. 술 전 최대교정시력, 술 전의 중심황반두께를 술 후 2년의 최대교정시력과 상관관계 분석을 시행하였고 스피어만 순위상관분석(Spearman correlation analysis)을 사용하였다.

연구에 포함된 전체 52명(52안) 중 남자는 16안(31%), 여자는 36안(69%)이었으며 평균 나이는 66.79 ± 6.80세였다. 술 전의 평균 최대교정시력은 0.49 ± 0.28 logMAR였다. 전체 52명 중 과거력상 고혈압이 있는 환자는 18명(35%), 당뇨가 있는 환자는 6명(12%), 고지혈증이 있는 환자는 6명(12%)이었다. 수술 중 공기-액체교환술을 시행한 경우는 19안(37%)이며 이 중 2안(4%)에서 술 중 유리체기저(vitreous base) 제거 시 주변부 망막열공이 발생하여 망막열공 주위에 레이저광응고술 후 유리체강내 육불화황가스주입술을 시행하였다. 환자군과 대조군은 연령, 성비, 굴절률, 혈압 및 고지혈증 유병률의 유의한 차이는 없었으나, 최대교정시력은 환자군이 0.49 ± 0.28 logMAR, 대조군이 0.18 ± 0.23 logMAR로 대조군이 더 좋았으며, 당뇨 유병률은 환자군이 6명(12%), 대조군이 11명(32%)으로 대조군에서 더 높았다(p<0.001, p=0.018) (Table 1). 대조군에서 당뇨 과거력이 없는 23안의 최초 검사 시 평균 중심황반두께와 황반하 맥락막두께는 264.57 ± 21.61 μm, 246.48 ± 109.32 μm였다. 당뇨에 이환된 11안은 각각 263.09 ± 27.13 μm, 252.55 ± 87.11 μm였으며 당뇨 이환에 따른 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 유의한 차이는 없었다(p=0.865, p=0.873). 2년 후의 평균 중심황반두께와 황반하 맥락막두께 또한 당뇨 과거력 없는 군에서 264.96 ± 22.11 μm, 239.48 ± 105.39 μm였으며, 당뇨 이환된 환자에서 268.91 ± 22.00 μm, 232.91 ± 75.89 μm였고 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.629, p=0.855).

평균 중심황반두께는 술 전 425.67 ± 84.67 μm였으며, 술 후 1년 372.17 ± 45.26 μm, 술 후 2년 363.15 ± 47.35 μm로 유의하게 감소하였다(p<0.001). 술 전과 술 후 1년 비교 시 중심황반두께는 유의하게 감소하였고, 술 후 1년과 술 후 2년 비교 시에도 중심황반두께는 유의하게 감소하였다(p<0.001, p<0.001). 평균 황반하 맥락막두께는 술 전 257.56 ± 90.13 μm에서 술 후 1년 238.85 ± 84.85 μm, 술 후 2년 230.31 ± 87.95 μm로 유의하게 감소하였다(p<0.001). 술 전과 술 후 1년 비교 시 황반하 맥락막두께는 유의하게 감소하였고, 술 후 1년과 술 후 2년 비교 시에도 황반하 맥락막두께는 유의하게 감소하였다(p<0.001, p=0.025). 대조군에서 2년간의 중심황반두께는 2.15 ± 11.17 μm 증가하였으나 통계적으로 유의하지 않았고(p=0.270), 황반하 맥락막두께는 11.09 ± 22.36 μm 감소하였다(p=0.007). 이에 비해 환자군은 2년간 중심황반두께와 황반하 맥락막두께가 각각 62.52 ± 71.45 μm, 27.25 ± 41.97 μm 감소하여, 환자군에서 중심환반두께와 황반하 맥락막두께는 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.001, p=0.043) (Table 2, Fig. 1).

유리체절제술과 백내장병합수술 후 최대교정시력은 술 전 평균 0.49 ± 0.28 logMAR에서 술 후 1년, 술 후 2년에 각각 0.27 ± 0.24 logMAR, 0.25 ± 0.21 logMAR로 모두 유의하게 증가하였다(p<0.001). 술 전, 술 후 1년의 중심황반두께는 각 시기의 최대교정시력과 모두 유의한 양의 상관관계가 있었고(각각, Spearman correlation coefficient ρ=0.355, ρ=0.327; p=0.010, p=0.018). 술 전, 술 후 1년 황반하 맥락막두께는 각 시기의 최대교정시력과 음의 상관관계가 있었다(각각, Spearman correlation coefficient ρ=-0.376, ρ=-0.311; p=0.006, p=0.025) (Fig. 2). 그러나 술 후 2년의 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께는 술 후 2년의 최대교정시력과 유의한 상관관계를 보이지 않았다(각각, Spearman correlation coefficient ρ=0.186, ρ=-0.185; p=0.068, p=0.069). 술 후 2년의 최대교정시력은 술 전의 최대교정시력과 술 전 중심황반두께와 통계학적으로 유의한 양의 상관관계가 있었다(각각, Spearman correlation coefficient ρ=0.480, ρ=0.488; p<0.001, p<0.001) (Fig. 3).

망막앞막 환자에서 막의 수축으로 인한 황반의 구조적인 변형이 유발될 수 있고 이는 변형시 및 시력저하를 유발할 수 있다[28]. 시력저하의 증상이 있는 망막앞막의 치료는 평면부 유리체절제술과 막 제거술이 표준치료이며[5], 유리체절제술에 의해 시력개선을 보인 환자의 비율은 70-90%이다[29-31]. 본 연구에서 망막앞막 환자를 유리체절제술과 백내장병합수술 후 장기적으로 관찰하였을 때, 술 전과 비교하여 중심황반두께는 술 후 2년에 유의하게 감소하였다. 각 시기별로 비교하면 술 전에 비하여, 술 후 1년 그리고 술 후 1년에 비하여 술 후 2년 모두 통계적으로 유의한 감소를 보였으며 감소량은 술 전, 술 후 1년 사이에 53.5 μm, 술 후 1년, 술 후 2년 사이가 9.02 μm로 술 후 1년에 더 많이 감소하였다. 본 연구의 술 후 1년까지 중심황반두께의 변화는 Kim et al [32]에 의해 보고된 특발성 망막앞막 환자들에서 유리체절제술 이후 중심황반두께의 변화와 일치한다. 두 연구 모두에서 술 후 1년에 중심황반두께는 감소하였고 최대교정시력은 호전을 보였다. 여러 연구에서 특발성 망막앞막 환자의 유리체절제술 이후 초기 중심황반두께 변화에 대해 보고하였는데 술 후 1개월에서 3개월 사이에 중심황반두께가 가장 많이 감소하였다[32-34]. 본 연구를 통해 특발성 망막앞막 환자에서 유리체절제술 이후 1년 이내에 두드러진 감소뿐 아니라 술 후 2년까지의 장기 감소를 확인할 수 있다. 초기의 중심황반두께 감소는 수술 후 망막부종의 해소에 의한 효과로 보인다. 특발성 망막앞막 환자의 수술에서 유리체절제와 함께 망막앞막의 제거, 술자의 판단에 따라 내경계막의 제거가 이루어지게 되며 이러한 막 제거로 인해 망막의 견인을 유발할 수 있는 유리체피질, 망막앞막, 내경계막이 모두 제거된다. 본 연구에서 연구에 포함된 모든 환자는 술 중 내경계막제거술을 시행하였는데, Gandorfer et al [35]은 뮬러세포의 기저막인 내경계막을 제거함으로써 망막 구조가 느슨해지며 이로 인해 황반부종의 해소가 촉진된다고 하였다. 망막앞막 환자에서 유리체절제술 1년 이후에도 장기적으로 중심황반두께가 감소되는 것은 이미 보고되었는데, Sultan et al [36]은 유증상 망막앞막 환자의 수술 후 장기간 경과 관찰한 연구에서 중심황반두께의 감소가 술 후 5년까지 지속됨을 보고하였으며 이는 낭성황반부종(cystoid macular edema)이 감소하면서 회복이 장기간 지속되는 것을 반영한다고 하였다. 본 연구에서도 1년 이후 2년까지 지속적으로 중심황반두께가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 유리체절제술 및 막제거술 이후 장기적으로 중심황반두께가 감소하는 이유는 막 제거로 인해 망막의 견인력이 제거된 후 망막부종이 술 후 초기에 많이 감소하지만 망막의 견인력에 의한 망막부종은 수술 후 초기에 모두 감소하는 것이 아니라 장기간에 걸쳐서 서서히 감소하기 때문인 것으로 생각된다.

본 연구에서 최대교정시력은 술 전과 비교하여 술 후 1년, 2년에 모두 유의하게 호전되었으며, 술 전, 술 후 1년의 중심황반두께는 모두 최대교정시력과 통계적으로 유의한 양의 상관관계가 있었다. Kim et al [37]에 따르면 특발성 망막앞막 환자에서 유리체절제술 후 시력 변화는 대부분 술 후 6개월 동안 이루어졌으며, 최대교정시력이 술 전 0.4 logMAR에서 술 후 12개월에 0.2 logMAR로 유의하게 호전되었다. 또한 술 전, 술 후 1개월, 3개월에 중심황반두께와 최대교정시력이 유의한 양의 상관관계가 있는 것으로 보고하였다. 앞서 언급한 바와 같이 술 후 중심황반두께의 감소는 초기의 급격한 감소 이후에도 장기간에 걸쳐 일어나며, 이로 인해 시력호전 역시 장기간 일어난 것으로 생각할 수 있다. 또한 망막앞막 환자에서 유리체절제술 후 최종 최대교정시력이 술 전의 최대교정시력 및 술 전의 중심황반두께 그리고 술 후 초기의 중심황반두께와 유의하게 관련되어 있음이 보고되었다[32]. 본 연구에서도 술 후 2년의 최대교정시력이 술 전의 최대교정시력과 술 전 중심황반두께와도 유의하게 관련되어 있었다. 이를 통해 술 후 환자의 시력은 술 전의 시력이 좋을수록, 술 전 및 술 후 초기 중심황반두께가 얇을수록 좋은 예후를 가질 것으로 예측할 수 있다.

유리체황반견인이 없는 특발성 망막앞막 환자에서 유리체절제술과 백내장병합수술 이후 황반하 맥락막두께는 술 후 2년간 유의한 감소를 보였다. 이는 유리체황반견인이 있는 망막앞막에서는 수술 후 황반하 맥락막두께가 감소하지만 유리체황반견인이 없는 망막앞막에서는 황반하 맥락막두께의 변화가 없다고 보고한 연구와는 대치된다[26]. 하지만 특발성 망막앞막에서 유리체절제술 후 3개월에 맥락막두께의 유의한 감소, 술 후 6개월에 유의한 황반하 맥락막두께의 감소, 그리고 술 후 12개월에 유리체황반견인이 없는 망막앞막에서 유의한 황반하 맥락막두께의 감소와 같이 본 연구와 동일한 결과를 보고한 연구들도 있다[23,25,27]. 망막앞막 환자에서 유리체절제술 후 맥락막두께 변화에 대한 결과가 연구마다 상이한 이유는 이전 연구에서 재발에 대한 언급이 없어 재발 환자의 포함 여부에 따라 맥락막두께 변화 결과가 다르게 나왔기 때문일 것으로 생각된다. 망막앞막에서 술 전 황반하 맥락막두께의 증가와 유리체절제술 및 막제거술 후 황반하 맥락막두께의 감소 원인에 대한 몇 가지 가설이 제시되었다. 첫 번째, 망막앞막에서 망막의 허혈이 유발될 수 있으며, Fang and Chen [38]은 이러한 허혈의 원인을 망막앞막에서 발생하는 구축으로 설명하였다. 망막앞막에 구축이 있는 경우와 구축과 망막부종이 모두 있는 경우, 두 군에서 술 전 맥락막두께가 반대안에 비해 유의하게 증가하였다. 구축과 망막부종이 있는 망막앞막에서 맥락막두께의 증가의 이유는 망막앞막으로 인해 망막 표면에 대한 접선 방향과 수직 방향의 힘이 있는 경우 황반부 산소, 영양공급에 저해를 주며, 허혈이 발생한 황반부의 산소 요구도 증가로 인한 맥락막혈관의 이완이라고 제시하였다. 이러한 허혈의 증거로 Kadonosono et al [39]은 망막앞막 환자에서 술 전 중심와 주변 미세혈류 속도를 플루오레신 혈관조영술을 이용해 측정해본 결과 상당한 감소를 보고하였다. 망막허혈의 형태학적 증거인 망막동맥의 구부러짐이나 이완과 같은 변화 또한 망막앞막 환자에서 보고된 바 있다[23]. 즉, 유리체절제술 및 막제거술 후 구축이 해소되고 망막의 허혈이 개선되어 맥락막두께가 감소되는 것으로 사료된다. 두 번째, 유리체절제술 이후 산소를 소모하는 조직인 유리체의 제거로 인해 장기적인 안내 산소 분압이 상승되며 이로 인해 맥락막혈관의 수축이 초래되어 맥락막두께가 감소한다고 설명한 가설이 있다[25,40]. 유리체의 부재는 영구적인 안내 산소요구도의 감소를 가져올 수 있다. 특발성 망막앞막 환자에서 빛간섭단층촬영혈관조영술과 내장된 산소분압계 소프트웨어를 사용하여 측정해본 결과 술 전에 비해 유리체절제술 후 3개월에 유의한 산소분압의 증가가 보고되었다[41]. 여러 연구들을 종합해 보면 망막앞막에서 발생하는 망막허혈이 맥락막두께의 증가를 가져오고 유리체절제술과 막제거술로 인해 허혈이 개선되어 증가된 맥락막두께가 감소하는 것으로 보이며, 유리체절제술 후 유리체 제거로 인해 안내 산소분압은 유리제절제술을 하지 않은 정상안보다 높은 상태가 지속적으로 유지되어 맥락막혈관을 통한 황반부 산소공급 요구량이 감소하는 것으로 생각된다.

본 연구에서 유리체절제술 이후 황반하 맥락막두께는 감소하였으나 최대교정시력은 증가하였다. 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영의 고급 깊이 모드를 사용하여 측정한 맥락막두께와 최대교정시력의 관련성을 살펴보았을 때, 황반하 맥락막두께가 두꺼울수록 좋은 최대교정시력을 보인다는 보고가 있는데, 황반하 맥락막두께가 200 μm 이하에서 황반하 맥락막두께가 증가함에 따라 최대교정시력이 좋아졌으나 그 이상의 두께에서는 시력개선이 정체되었다[42]. 추가적인 연구가 필요하겠지만 두꺼운 황반하 맥락막두께 자체가 좋은 시기능과 연관되어 있다기보다는 적절한 두께의 황반하 맥락막두께의 유지가 더 중요한 것으로 보인다. 본 연구에서 술 전, 술 후의 황반하 맥락막두께의 평균값은 200 μm에서 260 μm 사이로, 200 μm 이상의 두께임에 따라 술 후 맥락막두께가 감소가 술 후 시력에는 큰 영향을 미치지 않은 것으로 보인다.

본 연구의 한계점은 후향적 연구로서 선택 편향(selection bias)이 발생할 가능성이 존재하며 상대적으로 연구집단의 크기가 작다는 점을 들 수 있다. 본 연구는 장기간 변화에 대한 연구로 연령 관련 변화 및 재발안에 대한 고려가 필요하다. 연령 관련 변화를 분석하기 위해서는 연령을 포함한 개별적 요소가 통제되는 정상 반대안을 분석하는 것이 가장 좋으나 본 연구에서 환자군 반대안의 빛간섭단층촬영 경과 관찰 결과가 없는 경우가 대부분이었다. 그래서 연령 및 굴절률의 유의한 차이가 없는 대조군을 설정하여 비교해보았다. 그리고 정상안의 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 연간 변화에 대해 발표된 연구를 참고하면 Duan et al [11]은 정상군에서 연령에 따라 중심황반두께가 증가하며 회귀분석을 통하여 밝힌 연령에 따른 증가율은 0.247 μm라고 하였고, Wakatsuki et al [43]은 정상군에서 황반하 맥락막두께가 연령에 따라 2.98 μm씩 감소한다고 하였다. 본 연구에서는 환자군의 2년간 중심황반두께는 62.52 ± 71.45 μm 감소하였고, 황반하 맥락막두께는 27.25 ± 41.97 μm 감소하여 정상안의 연령 변화에 비해 크게 감소하였다. 본 연구에서는 재발안을 제외한 52안에 대하여 연구를 진행하였다. 다른 연구에서 12개월의 경과 관찰 동안 보고한 망막앞막의 재발률은 9.8%였으며 전체의 9%에서 모두 술 후 6개월 이후에 재발이 발생하였다[27]. Fleissig et al [44]에 따르면 망막앞막수술 후 1년째의 재발률은 8.1%로 보고하였고, 술 후 5년째 재발률은 58%로 망막앞막의 재발률이 술 후 경과 기간에 따라 증가한다고 보고하였다. 재발이 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께의 변화에 영향을 줄 수 있어 재발안과 재발하지 않은 안의 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께의 변화를 비교해보면, 재발이 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께에 미치는 영향을 알 수 있으나 재발안이 4안으로 환자수가 적어 본 연구에서는 분석하지 못하였다. 향후 재발 여부에 따른 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께의 변화에 대한 연구가 필요할 것으로 보인다. 맥락막두께의 일중변동에 관해서는 모든 검사가 외래 시간 동안 이루어졌기 때문에 야간에 증가하는 맥락막두께의 변동에 의한 영향은 적을 것으로 보인다.

본 연구는 특발성 망막앞막 환자에서 유리체절제술과 백내장병합수술 이후에 2년간 장기적인 중심황반두께와 황반하 맥락막두께의 변화를 제시하였다는 점에서 의의가 있다. 추후 유리체절제술 및 백내장병합수술의 중심황반두께 및 황반하 맥락막두께에 대한 영향을 더 정확히 예측하기 위해서 더 큰 환자군을 대상으로 한 전향적, 무작위대조군 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.