Address reprint requests to Hong Kyu Kim, MD Department of Ophthalmology, Dankook University Hospital, #201 Manghyang-ro, Dongnam-gu, Cheonan 31116, Korea 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 선진국 뿐 아니라 전 세계적으로 유병률이 높아지면서 시력저하 및 실명의 주된 원인으로 여겨지고 있다[1]. AMD는 맥락막신생혈관의 유무에 따라 건성과 습성으로 분류되는데[2,3], 건성 AMD는 망막색소상피층(retinal pigment epithelium, RPE)과 브루크막(Bruch membrane)의 변화가 있으면서 지방 갈색소, 광수용체 잔해 및 염증 성분이 두 층 사이에 국소적으로 축적되는 드루젠이 있는 경우로 정의하고 있다[3]. 드루젠은 맥락막모세혈관에서 RPE 및 광수용체에 제공되는 산소와 영양분 공급을 저해한다. 그렇기에 드루젠은 불충분한 맥락막관류가 있는 곳에 호발하여 맥락막 모세혈관 기능장애의 지표 역할을 한다[4,5]. Spaide [6]는 드루젠을 연성드루젠(soft drusen), 파키드루젠(pachydrusen), 망상가성드루젠(reticular pseudodrusen)의 3가지 세부 표현형으로 나누었는데, 이는 안저사진촬영기 및 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영기(spectral domain optical coherence tomography)로 관찰 및 구분이 가능하다. 일반적으로 드루젠은 직접적으로 시력을 저하시키는 원인이 되지 않지만, 망상가성드루젠은 주로 황반부 주변 부분에서 저명하게 나타나며, 나이가 들면서 맥락막두께가 점진적으로 계속 얇아지는 경향을 나타낸다[7-9]. 그 결과 망상가성드루젠이 관찰되는 망막 부위에서 맥락막모세혈관과 함께 큰 맥락막혈관이 소실되면서, 초기 AMD에서 시력저하를 유발하고, 후기 AMD로 진행하게 된다[10,11]. 최근 Lee et al [12]은 파키드루젠이 맥락막혈관 과투과성(choroidal vascular hyperpermeability) 및 황반외 맥락막신생혈관(extrafoveal choroidal neovascularization)과 유의한 관련이 있고, 망상가성드루젠이 2형 맥락막신생혈관(type 2 choroidal neovascularization)과 유의한 상관관계가 있음을 밝혔다.
초기와 후기 AMD의 연관성에 대한 관심이 높아지면서 AMD의 유병률과 위험인자에 대한 연구들이 최근에 많이 이루어졌다. 한국은 동양에서 선진국에 속하는 국가로서, 고령 인구가 증가하면서 연령관련 질환에 대한 관심이 점점 증가하고 있다. 또한 삶의 질이 높아지면서 건강에 대한 관심도 증가하여 정기적인 건강검진을 장려하는 정책과 함께 그 대상 인구도 증가하고 있어 건강검진 자료는 질환 평가와 분석에 중요한 자료가 될 수 있다.
안저촬영검사는 건강검진의 필수검사항목은 아니지만 무산동 안저촬영검사는 검사 시간이 짧고, 환자의 부담이 적으며, 검사 중 산동으로 인한 환자의 불편을 감소시킬 수 있으며, 촬영에 숙련된 기술이 필요하지 않고 간단히 시행 할 수 있어 황반 및 후극부 망막의 질환을 일차적으로 검진하기에 적합하다. 이에 본 연구에서는 건강검진을 시행한 환자 중 안저촬영검사도 함께 시행한 환자들의 검사 자료를 분석했고, 지역사회에서 안저촬영검사상 황반부의 드루젠이나 이상색소병변, 지도 모양 위축(geographic atrophy) 등의 소견을 가진 AMD 환자들의 특성을 알아내어 AMD 환자의 조기 발견 및 추적 관찰에 도움을 주고자 하였다.
대상과 방법
본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하여 시행되었으며 본원에서 인증 받은 연구윤리심의위원회(International Review Board, IRB)에 의해 승인 받아 이루어졌으며 후향적으로 환자의 검진정보를 분석하였다(승인번호: 2019-06-009).
2017년 1월부터 12월까지 1년 동안 단일기관의 건강검진센터에서 건강검진을 시행한 40세 이상의 성인은 9,019명이었다. 무산동 안저촬영검사는 암실에서 산동검사 전 화각이 45°인 안저사진 촬영기(TRC-NW200 Non-Mydriatic Retinal Camera; Topcon, Tokyo, Japan)를 이용하여 양안의 황반부를 중심으로 단일구역 안저촬영을 시행했다. AMD는 Age-Related Eye Disease Study (AREDS)에서 제시한 임상적 분류로[13] 황반부 중심으로 3,000 μm 이내의 병변에 한하여 초기, 중기, 후기로 나누어 진단했다. 초기 AMD는 63 μm 미만의 작은 드루젠이 15개 초과로 광범위하게 존재할 때, 또는 63 μm 이상 125 μm 미만의 중간 크기 연성 드루젠(soft drusen)이 20개 미만으로 존재할 때, 또는 과색소침착(hyperpigmentation)이나 탈색소(depigmentation) 병변이 존재할 때로 정의하였고, 중기 AMD는 125 μm 이상의 큰 드루젠이 하나 이상 있을 때, 또는 63 μm 이상 125 μm 미만의 중간 크기 연성 드루젠이 20개 이상 존재할 때, 또는 63 μm 미만의 작은 드루젠이 65개 이상 존재할 때, 또는 지도 모양 위축(geographic atrophy)이 존재하나 황반부를 침범하지 않았을 때로 정의했으며, 후기 AMD는 황반부를 침범하는 지도 모양 위축이 있거나 신생혈관 AMD가 있을 때로 정의하였다. 양안의 안저촬영검사를 판독하여 AMD가 더 심한 쪽의 안구를 연구에 포함했고 망막의 전막, 출혈, 삼출물 등의 병변이 있더라도 AMD가 없는 경우 대조군으로 포함했다. 배제 진단은 안저촬영영상의 질이 좋지 않아 판독이 부정확한 경우로 하였고 단안의 안저촬영영상 질이 좋지 않은 경우도 연구에서 제외하였다. 안저검사상 안저촬영검사의 판독은 2명의 안과의사가 각각 따로 판독하였으며, 판독에 논란이 있는 경우 제3의 안과의사가 재판독하여 결정하였다.
키와 몸무게는 신발을 벗은 상태로 가벼운 옷차림으로 측정했고 혈압은 앉은 자세로 5분간 휴식을 시행한 후 자동혈압계(FT-500; Jawon Medical, Guri, Korea)로 측정하였다. 체질량지수(Body mass index, BMI)는 몸무게(kg)를 키(m)의 제곱으로 나눈 값으로 정의했다. 모든 대상자는 10시간 공복을 시행 후 혈액을 채취하였으며 전혈구검사(complete blood cell count, CBC), 혈당(fasting glucose), 총 콜레스테롤(total cholesterol), 중성지방(triglyceride, TG), 고밀도지 단백질(high density lipoprotein, HDL), 저밀도지단백질(low density lipoprotein, LDL), 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR), 아스파라긴산 분해효소(aspartate transaminase, AST), 알라닌 아미노전달효소(alanine aminotransferase, ALT), 알카라인 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP), 감마 글루타밀전이효소(gamma glutamyl transferase, GGT), 암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA), C반응단백(C-reactive protein, CRP), 간염 항원-항체를 측정하였다.
생활습관에 관하여 설문지를 이용해 술의 종류와 횟수에 상관 없이 일주일에 4잔 이상의 음주를 하는지, 흡연 횟수와 양에 상관 없이 현재 흡연을 하는지, 운동 종목이나 횟수, 시간에 상관 없이 불규칙적이라도 운동을 하는지 총 3가지 항목을 각각 예, 아니오 형식으로 분류하였다.
통계적 분석 방법으로, 연속변수값들은 평균 ± 표준편차 형태로 나타냈고, 두 군 간의 차이를 비교하기 위해서 스튜던트 t-분포(student t-test)를 시행했으며, 네 군 간의 차이를 비교하기 위해서 일원배치 분산분석(one way analysis of variance test)를 시행하였다. 범주형 변수에 대해서는 값(%)으로 표현하였고, 카이제곱검정(chi-square test)을 이용하여 분석하였다. 선택편향(selection bias)을 없애기 위해 AMD 환자군과 대조군의 나이와 성별의 차이를 보정하는 1:3 성향 점수 매칭(propensity score matching)을 시행하였다. AMD의 위험인자를 찾기 위해 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 시행하였다. 0.05 미만의 p-value 값을 통계적으로 유의한 기준으로 하였다. 통계프로그램은 Stata/MP 15.1 for Windows (StataCorp LLC, College Station, TX, USA)를 사용하였다.
결 과
총 9,019명의 40세 이상인 성인 중 안저사진촬영을 시행하지 않았거나 검사영상의 질이 좋지 않아 판독이 부정확한 2,001명을 제외한 성인 7,018명이 연구에 포함되었다. 총 7,018명 중 AMD가 없는 정상군이 6,835명, AMD로 진단된 환자는 183명이었고 이 중 초기 AMD이 104명, 중기 AMD이 75명, 후기 AMD이 4명이었다. 일원배치 분산분석으로 대조군과 초기, 중기, 후기 AMD 환자군의 검진 및 설문 결과를 비교했고 대조군의 평균 나이는 49.5 ± 7.71세, 초기 AMD 환자군의 평균 나이는 55.2 ± 8.38세, 중기 AMD 환자군의 평균 나이는 60.4 ± 9.41세로 정상군과 초기, 중기 AMD 환자군, 세 군 간에는 유의한 나이 차이를 보였다(p<0.001). 후기 AMD 환자군의 평균 나이는 61.5 ± 11.09세였고 나머지 세 군과 유의한 나이 차이를 보이지 않았으며 나이 외에 다른 항목에서 각 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
1:3 성향점수 매칭으로 나이와 성별을 보정한 후, 대조군과 전체 AMD 환자군 사이에 나이, 성별의 차이를 보이지 않았으며(p=0.998, p=0.963) (Fig. 1) 스튜던트 t-분포로 두군을 비교했을 때, 혈압과 BMI, 몸무게에 차이를 보이지 않았다. 혈액검사상 CBC, Fasting glucose, total cholesterol, triglyceride, LDL에서 유의한 차이를 발견할 수 없었지만 platelet, ALP, HDL, ESR, GGT, CEA, CRP가 AMD 환자군에서 유의하게 높게 측정되었다(p=0.043, p=0.007, p=0.045, p=0.009, p=0.002, p<0.001, p=0.001). 과거력상 대조군과 전체 AMD 환자군 사이에 고혈압, 당뇨에 차이를 보이지 않았고 간염과 연관된 항원-항체를 확인한 결과 B형간염 표면항원(hepatitis B surface antigen, HBsAg)이 AMD 환자군에서 유의하게 많았다(p=0.009). 생활습관과 관련하여 AMD 환자군에서 운동을 하지 않고, 현재 흡연 및 음주를 하는 환자가 많았고 통계적으로 유의성을 보였다(p<0.001, p<0.001, p=0.009) (Table 2). 관련성을 보인 인자를 이용하여 다중로지스틱회귀분석을 시행한 결과 혈중 B형간염 표면항원이 양성이고, HDL, CRP, CEA 수치가 상승했을 때 위험성이 높았고(p=0.009, p=0.005, p=0.001, p=0.027), 운동량을 하지 않고 현재 흡연을 하는 사람에게 AMD의 위험성이 높았다(p=0.031, p<0.001) (Table 3).
고 찰
일반적으로 전체 AMD의 유병률은 백인에 비해 동양인에서 더 낮게 나타난다고 알려져 있었으나, 2008년 Jager et al [14]의 연구에서 전체 AMD의 유병률은 40세 이상 미국인에서 9%로 나타났으며, 중국인에서의 유병률은 흑인보다 더 높게 나타났다. 하지만 이후 2010년과 2011년에 시행된 연구[15,16]에서 동양인과 백인 간에 AMD의 유병률에 대해서 상반된 결과가 나오면서 아직 논쟁의 여지가 남아있다. 한국에서는 Park et al [17]이 2008년부터 2011년까지 국민건강 영양조사 자료를 이용하여 14,352명 한국인의 AMD 유병률과 위험인자를 분석하고 인종별 특성으로 이를 설명하였는데, 6.62%의 AMD 유병률을 보였고 초기와 후기 AMD 모두 당뇨, 고혈압, 심혈관 질환과 유의한 관련이 없었으며 초기 AMD의 경우 HBsAg 양성 소견, 높은 혈중 HDL, 낮은 BMI와 유의한 상관관계를 보였다. 본 연구는 지역사회의 단일기관에서 1년 동안 건강검진을 시행한 총 7,018명을 분석했고 이 중 AMD는 총 183명에서 진단되어 전체 인원의 2.61%를 차지했다.
AMD의 초기 단계에서 보이는 병리 소견인 드루젠은 안저사진상 AMD 환자들 모두에게서 보이는 소견은 아니며 동양인은 더 적게 발견되는 것으로 알려져 있다. 2002년 일본에서 17명의 단안 AMD 환자들의 반대안에 대해 안저촬영검사와 주사레이저검안경(scanning laser ophthalmoscopy)의 dark-field mode 영상을 촬영하여, 발견되는 드루젠 수를 비교함으로써 주사레이저검안경으로 안저촬영검사보다 더 많은 드루젠을 발견할 수 있고 안저촬영검사로는 드루젠을 발견할 수 없었던 경우에도 주사레이저검안경으로는 드루젠이 발견되었음을 증명한 바 있으며[18], 2011년 한국에서는 건성 및 삼출성 AMD 환자 30명을 대상으로 retromode를 이용해 기존의 안저촬영검사보다 더 많은 드루젠을 발견할 수 있음을 보고한 적이 있다[19]. 본 연구에서 AMD가 전체 인원의 2.61%인 결과를 보인 것은 기존의 안저촬영검사 장비를 사용했고 단안이라도 안저촬영영상의 질이 좋지 않을 경우 연구에서 배제하였던 것과 건강검진 참가자가 건강행위에 적극적이며 사회경제적 수준이 높을 수 있다는 인구적 특성 등의 영향이 있었을 것으로 생각된다.
일반적으로 연령이 증가할수록 AMD의 위험성은 증가하고 75세 이후 가파른 유병률의 증가를 보이는 것으로 알려져 있고[20] 본 연구에서도 대조군과 초기, 중기 AMD 환자군 세 군 간의 유의한 나이 차이를 보였다. 후기 AMD의 경우 표본의 수가 4명으로 충분하지 못하여 통계적으로 유의한 비교가 되지 못한 것으로 보인다.
흡연은 AREDS를 비롯한 기존의 연구에서 건성과 습성 AMD의 위험인자로 보고한 바 있다[21,22]. AMD와 흡연은 용량 반응 관계에 있고, 금연 후에도 위험도가 증가된 상태로 남아있는데 흡연은 complement factor H를 감소시켜, 흡연자가 비흡연자에 비해 AMD가 진행하는 데 위험도를 증가시킨다[23]. 본 연구에서는 현재의 흡연 여부만을 설문조사하였고 현재의 흡연이 전체 AMD와 유의한 상관관계를 보였는데 기존 연구의 결과를 입증한다.
본 연구에서 혈압은 AMD와 유의한 상관관계를 보이지 않았는데 이는 이전의 여러 연구와 상반되는 결과이나[24,25] 2013년 프랑스에서 73세 이상의 노인을 대상으로 시행된 연구에서 평균 혈압이 후기 AMD와 유의한 상관관계가 있으나 초기 AMD와는 유의한 상관관계가 없었다는 보고가 있어[26] 초기와 중기 AMD가 환자군의 대부분이었던 본 연구의 결과와 유사성을 보이고 추후 추가적 연구의 필요성이 있다.
그동안 비만이 AMD의 위험인자로 인식되어 왔으나[21,27], Chen et al [28]은 아시아인을 대상으로 한 비교적 작은 실험군을 대상으로 하여 높은 BMI와 AMD의 유의한 연관성을 밝혀내지는 못했고 Rho et al [29]도 2006년의 한국 국민건강 영양조사를 분석한 연구에서 BMI와 AMD의 유의한 상관관계를 밝히지 못했는데 Park et al [17]은 낮은 BMI와 초기 AMD의 유의한 상관관계를 보고했다. 본 연구에서는 BMI 및 몸무게와 AMD의 유의한 상관관계는 없었다.
Beaver Dam Eye Study는 1988년부터 1993년까지 5년간의 피험자들의 음주양상과 AMD의 상관관계를 조사하여,술의 종류 및 음주량과 AMD의 발병 및 진행과는 연관이 없다는 보고를 하였다[30]. 본 연구에서도 술의 종류와 관계 없이 일주일에 4잔 이상의 음주를 하는 경우, AMD가 유의하게 많았지만 다중회귀분석상에서는 유의성이 사라지는 결과를 보였다. 이전의 연구들에서 운동을 하고, 강도가 높을수록 AMD의 위험성이 낮다는 보고[31,32] 및 신체활동이 AMD와 관련이 없다는 상반된 보고 또한 있었는데[33] 본 연구에서는 불규칙적이라도 운동을 하는 경우 AMD의 위험성을 유의하게 낮춘다는 결과를 보였다.
또한 이전 한국인을 대상으로 한 연구들에서[17,29] 혈액검사상의 B형간염 표면항원 양성 소견이 AMD와 관련 있음을 발표하였고, 2019년 대만에서도 만성 B형간염이 건성 및 습성 AMD의 발병과 건성 AMD에서 습성 AMD로의 진행을 가속시킨다는 보고를 했는데[34], 본 연구에서도 혈액검사상 B형간염 표면항원이 양성인 환자가 AMD의 유의한 위험인자라는 결과를 보였다. 이는 B형간염 바이러스에 감염될 시 바이러스는 망막하액, 방수 등에서 발견이 되고[35-37], 이는 포도망막의 병리학적 특징과 관련되어, 망막 S-항원(retinal s-antigen)과 상호작용하여 염증 과정을 유발시키기에[29,38,39] 아시아인에서 많이 발견되는 B형간염 바이러스 항원이 AMD의 발생에 관련된 만성 염증 상태를 설명할 수 있다[29]. 또 Chou et al [40]은 2018년 대만인을 대상으로 한 연구에서 B형간염 바이러스의 조절인자인 X단백질(X protein)에 의해 자외선(ultraviolet rays)과 청색광(blue light) 조사 시에 망막색소상피 세포가 염증 반응을 일으키면서 AMD가 유발된다는 결과를 발표하기도 했다. 또한 ALP는 간, 뼈, 장, 태반 등 체내에 고루 분포된 효소지만 특히 간과 담관에 많이 분포하고 있고 ALP 수치의 상승시 간질환, 담관폐쇄, 골종양, 골절의 회복 등의 상태를 의심할 수 있으며 2017년의 연구에서 혈중 B형간염 바이러스 항원이 양성일 경우 ALP가 유의하게 상승한다는 결과를 보인 적이 있다[41]. ALP는 B형간염항원과 밀접한 연관이 있기에, 본 연구에서 시행한 다중회귀분석상에서는 유의성이 사라지는 결과를 보였다. 본 연구에서 보인 GGT의 유의한 상승은 ALP의 상승이 간질환에 인한 것임을 뜻하며, 본 연구에서 GGT 역시 ALP 및 B형간염항원과 밀접한 연관이 있기에, 본 연구에서 시행한 다중회귀분석상에서는 유의성이 사라지는 결과를 보였다.
AMD는 RPE 및 광수용체에 제공되는 산소와 영양분 공급의 저해에서 유발된 산화스트레스(oxidative stress)와 만성적인 염증으로 인해 망막조직의 손상되는 것으로 알려져 있고 이전 여러 연구들에서 염증 수치와 AMD의 유의한 상관관계를 보였는데[42-44] 본 연구에서도 CRP의 상승이 AMD와 유의한 상관관계를 보였다. 또한 이러한 만성적인 염증 상태는 혈소판계(thrombocytic series)의 활성화를 유발하여 혈소판 수치의 상승을 일으킬 수 있다[45]. 마지막으로 혈중 CEA 수치의 상승이 AMD와 유의한 상관관계를 보였는데 CEA는 악성 질환에서 가장 잘 알려진 대장암을 포함하여 폐암, 췌장암, 위암에서 흔히 증가한다고 알려져 있으나 흡연, 급성과 만성 간염, 양성 소화기계 질환(궤양, 췌장염, 장염) 등에서 또한 상승 소견을 보이며 일반적으로 암과의 연관성이 있는 경우 20 ng/mL 이상 상승하는 경향을 보인다[46]. 논문에 표시하지는 않았으나 분석 과정에서 CEA의 정상 수치 기준인 7 ng/mL 미만과 그 이상인 군으로 나누어 분석하였을때, CEA 수치가 7 ng/mL 이상인 군에서 AMD의 위험성이 5배 이상 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 하지만 특정 질환의 증상이 없는 일반인을 대상으로 한 선별검사로 사용하기에는 예민도와 특이도가 떨어지고 20 ng/mL 이하의 수치에서의 상승은 위양성이 많다는 보고가 있으며[47] 본 연구에서도 AMD 환자군에서 평균 2.58 ng/mL로 낮은 평균값을 보여 위양성의 가능성이 있다고 생각되어 추후의 논의가 더 필요할 것으로 보인다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 안저촬영검사에서 연성드루젠과 경성드루젠을 제외한 드루젠의 세부 표현형을 구분하여 비교해 보지 못한 점이 있다. 둘째, 백내장과 같은 매체 혼탁이 동반된 경우와 동공 크기가 작아 안저사진 판독이 부정확한 경우를 검사에서 배제하였기에 선택 편향(selection bias)이 있을 수 있고, 셋째로 후기 AMD의 환자 수가 4명으로 적어 정상군이나 초기, 중기의 AMD 환자군과 통계적인 비교의 유의성이 떨어졌다는 점, 네 번째로 기존의 안저사진 촬영기를 이용하여 주사레이저검안경으로 시행한 연구보다 드루젠이 실제보다 적게 측정될 수 있다는 점이 있으며 마지막으로 한 지역사회의 단일기관에서 시행된 건강검진 자료를 후향적으로 분석하였기에 전체 인구를 대표하기에 한계를 지니고 있다.
결론적으로 본 연구에서 혈액검사상 B형간염 표면항원의 양성 소견과 CRP로 대변되는 염증 수치의 상승이 있으며, 운동량을 하지 않고 현재 흡연을 하는 경우에 AMD의 위험성이 커진다는 결과를 보였다. 한국에서 시행된 과거의 연구와 비교했을 때 BMI와의 유의한 상관관계를 찾을 수 없었다는 차이가 있고, 이는 더 많은 표본 및 지역적 대표성을 가진 자료를 이용한 추가적 연구의 필요성을 시사한다. AMD의 초기 변화를 발견하고 변화를 정확히 감지하는 것은 환자들의 경과 관찰 시기에 대한 계획을 세우는 데 중요한 검사일 것이다. 본 연구는 BMI, 몸무게, 혈압, 생활습관 조사, 과거력 문진, 혈액검사 및 안저사진을 포함한 건강검진 자료를 분석하여 AMD의 위험인자를 조사했고, 이는 향후 AMD 환자의 빠른 진단과 추적 관찰에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
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